Antagoniştii receptorilor leucotrienelor ca tratament de primă linie sau adjuvant, în astm

Astmul este una dintre bolile cronice cu ceea mai mare prevalenţă în rândul copiilor şi al adulţilor. În ciuda medicamentelor eficace şi a ghidurilor bazate pe dovezi, majoritatea persoanelor afectate au un control suboptimal, chiar şi în ţările cu acces liber la serviciile de îngrijire a sănătăţii şi la medicaţie.

          Există mai multe explicaţii posibile.Controlul astmului impune parcurgerea cu succes, de către pacienţi şi doctori, aunei succesiuni de evenimente: conştientizarea, de către bolnav, că simptomelesunt suficient de severe pentru a apela la asistenţă medicală; diagnosticareaadecvată şi recunoaşterea controlului deficitar de către doctor; identificarea exactăa cauzelor determinante ale controlului deficitar (factorii declanşatori demediu, aderenţa la sugestiile terapeutice, tehnica de inhalare, comorbiditatea,tratamentul suboptimal sau combinaţii ale acestora); ajustarea corespunzătoarea tratamentului, dacă este indicat, şi respectarea de către pacient, într-o măsurăsatisfăcătoare, atât a recomandărilor medicamentoase cât şi a celor nemedicamentoase.

În consecinţă, pentru a evalua beneficiul unuimedicament, trialurile ce vizează eficacitatea necesită o confirmare obiectivăa diagnosticului, o selecţie atentă a subiecţilor cu privire la control şi la comorbidităţi,o prescriere riguroasă a medicaţiei şi o monitorizare atentă a bolnavilor, toateacestea având drept rezultat un grad de utilizare a medicamentelor mai intens decâtse întâlneşte în mod obişnuit în practica clinică. Metaanalizele unor astfel destudii au confirmat clar superioritatea corticosteroizilor inhalatori în dozemici faţă de antagoniştii receptorilor leucotrienelor (LTRA) administraţi camonoterapie şi a β2-agoniştilor cu acţiune prelungită faţă de LTRA utilizaţi caadjuvanţi ai corticosteroizilor inhalatori.4, 5 Prin urmare, în majoritateaghidurilor naţionale şi internaţionale se recomandă prescrierea LTRA, ca a doualinie terapeutică, fie singuri, fie ca tratament adjuvant.6-9

Până de curând, însă, nu se ştia dacă, în practica dinviaţa reală, eficienţa curei cu LTRA – ca monoterapie ori ca tratament adjuvant– chiar reflectă rezultatele cercetărilor privitoare la eficacitate. Douătrialuri pragmatice recente au analizat această întrebare prin recrutarea adulţilordin cabinetele de asistenţă primară;9 diagnosticul de astm a fost pus de cătreun medic care nu avea la dispoziţie datele de spirometrie pentru a documentaobstrucţia, reversibilitatea ori hiperreactivitatea bronşică. În ambele studii,singurul criteriu de eligibilitate a fost uşoara alterare a calităţii vieţii corelatecu astmul sau a controlului bolii. În trialul cu monoterapie, pacienţii au fostrandomizaţi fie către grupul cu LTRA, fie către cel cu corticosteroiziinhalatori, iar în cel cu tratament adjuvant, către LTRA versus β2-agoniştii cu acţiune prelungită ca adjuvanţi.Medicamentele au fost prescrise într-o modalitate deschisă – doctorii puteau săadauge, să schimbe sau să sisteze terapia în funcţie de indicaţie, iar subiecţiiaveau posibilitatea să le solicite de la farmacie, la nevoie. Numărul persoanelordin loturile cu LTRA cărora li s-a recomandat să treacă pe altă clasă demedicamente sau să oprească tratamentul în cei doi ani de studiu a fost maimare decât al celor cu aceleaşi indicaţii, din celelalte grupuri (31% v 21% în grupul cu monoterapie, şi 25% v 0%, în cel cu tratament adjuvant), ceeace sugera că răspunsul la LTRA a fost suboptimal. Pacienţii erau în mod clarmai aderenţi la LTRA decât la β2-agoniştii cu acţiune prelungită ca tratamentadjuvant. Rata ridicată de retenţie (>90%) a ambelor trialuri a depăşit-o pecea a studiilor de eficacitate tradiţionale. De notat, contrar cercetărilor cevizau eficacitatea, nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă între grupuriîn ceea ce priveşte calitatea vieţii, scorurile simptomelor sau exacerbările ceau necesitat corticosteroizi pe cale orală. 

Aşadar, cum poate exista o asemenea discordanţă întrestudiile de eficacitate şi cele de eficienţă? Trăsăturile specifice trialurilorpragmatice reflectă aspecte importante ale practicii din viaţa reală; în acestcaz, s-ar putea ca la rezultatele obţinute să fi contribuit substanţial atât constatareadiagnosticului cât şi nivelul de control, recomandarea medicului şi aderenţapacientului.

În trialurile de eficienţă, aplicarea nerestrictivă a criteriilorde includere şi a celor de excludere a implicat înrolarea unui spectru larg depacienţi – o atare abordare, deşi se regăseşte în practica uzuală, este supusă,în acelaşi timp, unor erori de diagnostic substanţiale, fapt evidenţiat de unstudiu canadian, în care o treime din adulţii trataţi pentru astm nu aveau boalarespectivă.10 Participanţii aveau obstrucţie uşoară şi un control al astmuluirelativ bun, ceea ce ar fi putut diminua avantajul corticosteroizilorinhalatori şi, respectiv, cel al β2-agoniştilor cu acţiune prelungită faţă deLTRA, din moment ce se impunea doar rezolvarea unei inflamaţii bronşiceminimale. Calitatea indicaţiilor terapeutice ar fi putut influenţa şi earezultatele, deoarece medicii tind să prescrie reţetele reînnoite pentrucorticosteroizi inhalatori într-un număr insuficient comparativ cu cele pentru LTRA.11,12 Important de remarcat este că, aşa cum au arătat şi alte studii,12 diferenţade compensare a medicamentelor a favorizat LTRA atât faţă de corticosteroiziiinhalatori (65% v 41%) cât şi faţă deβ2-agonişti (74% v 46%). În luminadatelor prezentate apare, firesc, o întrebare interesantă: într-un atarecontext, este preferabil să se prescrie un tratament mai potent, ce s-ar puteasă nu fie folosit bine ori suficient de des, sau unul mai puţin eficace,asociat cu o utilizare crescută?

Protocolul de studiu deschis, variabilitatea aderenţeipacienţilor şi heterogenitatea stilului de prescriere al medicilor, ce a permismodificări ale tratamentului, au maximizat validitatea externă, dar în daunavalidităţii interne. ”Parazitarea” suplimentară produsă de problemele de protocola diminuat orice efect real al terapiei până la ipoteza nulă, atunci când s-aefectuat analiza legată de tratament. Aşadar, înainte de-a echivala“non-semnificaţia” cu “echivalenţa”, aceste trialuri trebuie să fie analizate per protocol – adică, restrângândanaliza la medicii şi pacienţii care au utilizat medicamentele aşa cum au fostalocate prin randomizare şi cenzurând datele obţinute după întreruperea sauschimbarea tratamentului, ori după adăugarea unei alte terapii. În acestetrialuri, în niciuna dintre analizele perprotocol nu a fost întrunită echivalenţa statistică. În plus, afectarea uşoarăa pacienţilor înrolaţi a redus posibilitatea identificării unei diferenţeimportante între loturi, rezultând un efect de plafonare. Comparaţiile întregrupuri cu privire la rata exacerbărilor în trialul cu monoterapie nu au avutputere, fapt demonstrat de intervalele de încredere largi. Evident, o analiză per protocol nu poate compensaproblemele ce ţin de structura studiului (de pildă, modelul randomizării deschise,efectul de plafonare sau lipsa de putere), ce ar putea să introducă factori deeroare şi să atenueze diferenţele aparente dintre grupuri.

             Aşadar,ce ar trebui să prescriem? Cert este că trialurile privind eficacitatea şi celepragmatice aduc informaţii diferite şi complementare pentru luarea deciziilor,ce ar trebui să fie avute în vedere de către cei care se ocupă de elaborarea ghidurilorterapeutice. În acest moment există date ştiinţifice, dar nu şi dovezi, ceatestă că diferenţa dintre efectul clinic al opţiunii pentru LTRA fie versus corticosteroizi inhalatori camonoterapie, fie versus β2-agoniştiicu acţiune prelungită ca tratament adjuvant este mai mică în practica generalădecât în trialurile axate pe eficacitate, mai ales când medicaţia poate fimodificată în cazul în care controlul bolii este nesatisfăcător. În prezent nu esteclar ce legătură(i) din secvenţa de evenimente alterează eficacitatea în astfelde trialuri, dar pot fi implicaţi mai mulţi factori, aşa că se impun noi cercetăricare să aducă lămuririle necesare. Şi totuşi, nu trebuie să renunţăm la medicamentelecu eficacitate ridicată, ci să identificăm corecţiile de care e nevoie pentrule a maximiza beneficiile. În plus, nu se poate porni de la premisa că datele observatevor fi valabile şi într-o clinică specializată sau la copii – în asemenea situaţii,informaţii importante pot fi furnizate de un trial pragmatic, proiectat învederea diminuării factorilor de eroare, a documentării riguroase a modelelorde prescriere ale medicilor şi-a aderenţei pacienţilor. Au fost trase, însă, învăţămintelenecesare: este momentul să se investească în studii clinice pragmatice pentru adovedi eficacitatea tratamentelor şi este necesar ca datele obţinute să susţinăelaborarea ghidurilor terapeutice pentru astm. În fond, la bolnavii cusimptomatologie uşoară, din asistenţa primară, LTRA ca monoterapie sau catratament adjuvant poate să nu fie o alegere chiar atât de proastă.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Rodica Chirculescu
Autor: