„Terapiile biologice” pentru tratamentul artritei reumatoide

Termenul ”medicamente biologice”desemnează tratamentele create și produse în sistemele celulare. Astfel de medicamentesunt cunoscute și sub denumirea de terapii biologice sau modulatori aicitokinelor.1 Prin țintirea moleculelor implicate în răspunsul inflamator,precum factorul α de necroză tumorală (TNF-α), anumite terapii biologice ajutăla reducerea sau suprimarea inflamației, având potențialul de a reduce alterărilearticulare ce se produc în cazurile de artrită reumatoidă (AR). Respectiveleterapii sunt utilizate pentru tot mai numeroase afecțiuni, iar în unele țărisunt aprobate pentru tratamentul AR, al spondilitei anchilozante, psoriazisului,artritei psoriazice, bolii Crohn și colitei ulcerative. Cele mai multe dintre maladiilecitate sunt autoimune, fiind caracterizate prin hiperreglarea unor citokine, cumsunt, de pildă, interleukinele. TNF-α și limfocitele B contribuie la inflamație,care constituie aspectul fiziopatologic cheie al bolilor autoimune. În MareaBritanie și/sau în SUA sunt aprobate următoarele terapii biologice:

• Cinci inhibitori ai TNF: adalimumab(Humira), certolizumab pegol (Cimzia), etanercept (Enbrel), golimumab(Simponi), infliximab (Remicade)

• Anti-interleukina 1: anakinra (Kineret)

• Co-stimulator modulator al limfocitelor T: abatacept(Orencia)

• Terapia anti CD20: rituximab (Rituxan sauMabThera)

• Terapia anti receptor interleukina 6: (sub denumirea deRoActemra în Europa și Mexic și sub denumirea de Actemra în alte țări).

În caseta 1 esteexplicat modul cum acționează modulatorii citokinelor mai-sus menționatecomparativ cu medicamentele antireumatice modificatoare de boală (MAMB).

 

Comparareaagenților terapeutici biologici cu alte medicamente

Ghidurile elaborate recent de NationalInstitute for Health and Clinical Excellence (NICE – Institutul Național de Sănătateși Excelență Clinică), pe baza unor sinteze sistematice și a unor studiii decost-eficiență, recomandă introducerea terapiilor biologice în următoarelecondiții: dacă, după două cicluri de corticoterapie în doză mică, urmate de douăcicluri de șase luni de monoterapie sau de tratament combinat (din care cel puținunul dintre medicamente este metotrexatul) cu MAMB, fie nu pot fi controlatesimptomele, fie nu se obține stagnarea bolii, se introduc terapiile biologice.1Aceleași prevederi se regăsesc și în indicațiile formulate de comun acord de AmericanCol­lege of Rheumatology (Colegiul American de Reumatologie)2 și de EuropeanLeague Against Rheumatism (Liga Europeană împotriva Reumatismului),3 pebaza sintezelor sistematice. În cazul pacienților cu activitate serologică, clinicăși radiologică scăzută, aceste foruri recomandă utilizarea terapiilor biologicenumai în cazul bolnavilor la care tratamentul tradițional cu MAMB (monoterapie oritratament combinat, cu metotrexat, leflunomidă, hidroxicloroquină șisulfasalazină) eșuează. La bolnavii cu markeri de prognostic agravanți (nivelcrescut al activității bolii, dizabilitate progresivă și/sau modificăriradiologice, noduli) se recomandă terapiile biologice numai celor care nu răspundla monoterapia tradițională cu MAMB. Dacă se dorește introducerea unor astfelde terapii este bine să fie avute în vedere și aspectele economice.

Încă nu s-a decis dacăeste permisă inițierea medicației biologice înainte de eșecul tratamentuluitradițional. O metaanaliză a arătat că o combinație agresivă de doi ori trei MAMB(cel mai adesea, două sau trei dintre următoarele: metotrexat, sulfasalazină,hidroxicloroquină ori leflunomidă) plus corticoterapie, prin comparație cuterapia tradițională cu un singur MAMB, reduce distrucția articulară evaluatăradiologic.4 Două alte sinteze sistematice nu au demonstrat existențaacestui beneficiu.5, 6 Un trial randomizat, controlat, în curs dedesfășurare, testează aceste ipoteze pe un lot de 600 de pacienți cu AR, princompararea efectelor combinației metotrexat, hidroxiclorochină și sulfasalazinăcu cea dintre metotrexat și etanercept.7

 

 

 

 

Câtde eficiente sunt terapiile biologice?

Am publicat recent o metaanaliză a 27 destudii din baza de date Cochrane, ce totalizau 7 643 de subiecți tratați cu șasemedicamente biologice: abatacept, adalimumab, anakinra, etanercept, infliximab șirituximab.8 Am efectuat o comparare indirectă ajustată pentru diferițifactori, printr-o abordare de tip model mixt generalizat. Pentru lucrarea de fațăam actualizat datele ca să includem toate cele nouă terapii biologice existente(40 de studii cu un total de 12 161 de pacienți).

Așa cum se observă înfig. 1 și în tabel, la bolnavii care au răspuns neadecvat la metotrexat,comparativ cu placebo, utilizarea terapiilor biologice a fost asociată cu unnumăr de pacienți necesar a fi tratați (NNT) egal cu trei pentru a obține o ameliorare”ACR 50” (definită ca o îmbunătățire cu 50% evaluată de pacient și de mediculcurant, conform criteriilor stabilite de American College of Rheumatology (ACR)– pentru definiția completă, a se citi nota de subsol a tabelului).8Probabilitatea obținerii unei ACR 50 a fost semnificativ mai mare în cazulfolosirii oricăruia dintre produsele biologice, comparativ cu placebo (fig. 1).Datele extrase din registrele pe cinci ani au arătat că, de-a lungul acestuiinterval de timp, 30% dintre bolnavi au încetat cura cu inhibitori aifactorilor de necroză tumorală, dar cei care au continuat tratamentul cu medicamentebiologice au menținut pe toată perioada urmărită gradul ACR 50.9

Remisia (eliminareatuturor semnelor și simptomelor) se întâlnește rar. Prevenția distrugeriiireversibile a articulațiilor se consideră a fi principalul beneficiu major pecare l-ar putea oferi terapiile biologice aplicate în tratamentul AR și, deșitrialurile controlate prezintă rezultate radiologice după numai un an de la începereatratamentului, acestea relevă o diminuare relativă cu 66% (2,44/3,7 × 100) înprogresia bolii evaluată radiologic. ~n valoare absolută, efectul este slab(<1%), întrucât scala este de la 1 la 440 și se aplică la 26 de suprafețearticulare. Dacă se are în vedere, însă, faptul că distrugerea apărută numai lanivelul câtorva articulații atrage după sine dizabilitate, o reducere cu douătreimi este de mare importanță. Există un model ce încearcă să transpună întermeni clinici reducerea relativă prin transformarea scorurilor radiologice înestimări ale dizabilității fizice ireversibile. Dizabilitatea fizică esteexprimată în unități și evaluată prin chestionarul de evaluare a sănătății HAQ.Modelul încearcă să extrapoleze rezultatele obținute de-a lungul unei perioadede zece ani, în care terapiile biologice ar urma să prevină o creștere adizabilității cu 0,34 din 3,0 (11,3%) unități HAQ ireversibile, adică un efect superiorbeneficiului clinic evaluat prin ACR 50, care ia în considerare componentelereversibile.11 Este depășit, astfel, nivelul acceptat al unei minimemodificări importante din punct de vedere clinic, de 0,22 unități HAQ, deșimodelul pornește de la o serie de premise ce simplifică natura complexă a evaluării.

 

Cât desigure sunt terapiile biologice?

Grupul nostru a efectuat și o trecere înrevistă a studiilor înscrise în baza de date Cochrane, precum și o metaanalizăa 163 de trialuri randomizate, controlate, ce totalizau 50 010 participanți și aunui număr de alte 46, corelate cu cele din urmă, cu 11 954 de subiecți.10Au fost incluse date referitoare la terapiile biologice din 63 de trialuri(39%) și 18 studii corelate (39%) efectuate pe pacienți cu AR, dar și din 100de trialuri și 28 de studii corelate ce vizau bolnavi cu alte afecțiuni(spondilită anchilozantă, cancer, boli intestinale inflamatorii, psoriazis șialte maladii similare). Nu s-au constatat diferențe substanțiale între rezultatecând erau realizate comparații între pacienții cu AR și cei cu alte afecțiuni,însă pentru cei cu artrită reumatoidă, parametrii evaluați au fost mai preciși.

În ansamblu, față deplacebo, medicamentele biologice au fost asociate cu mai multe efecte adverse, cuîntreruperea tratamentului datorită respectivelor inconveniente și cureactivarea tuberculozei. După ajustarea dozelor, terapiile biologice (tratateîn grup) au fost asociate cu o rată absolută de 3% a renunțării la tratamentdin cauza efectelor adverse și cu o creștere absolută de 0,2% a anilor-risc dereactivare a tuberculozei (681; 143–14 706); estimarea variază între țările încare tuberculoza este endemică și cele în care nu are acest caracter, precum și,probabil, între grupurile etnice și cele sociale.

Având la dispoziție uncuantum limitat de date, am examinat posibilele efecte adverse, semnalateanterior – limfom12 sau insuficiență cardiacă congestivă;13nu s-au constatat diferențe semnificative între pacienții care au primit medicațiebiologică și cei din lotul de control. Dar terapiile biologice sunt relativ noiși a trecut insuficient timp pentru depistarea efectelor adverse rare, darsevere, asociate acestora. De exemplu, la bolnavii tratați cu rituximab au fostsemnalate câteva cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă(determinată de virusul John Cunningham, ce afectează peste 80% din populație).14

 

 

Ceprecauții trebuie luate?

Când se are în vedere începerea unuitratament cu produse biologice se impune adoptarea unei conduite prudente încazul pacienților cu anumite afecțiuni (precum infecțiile severe sau riscul deinfecții severe) și după administrarea de vaccinuri vii. În caseta 2 sunt prezentateși detaliate aceste precauții.

 

Cumeste monitorizat pacientul căruia i se administrează medicamente biologice?

Până în prezent,toate terapiile biologice sunt instituite parenteral. Calea de administrarepoate să difere (fie intravenoasă, în perfuzie, timp de două–trei ore, fiesubcutanată); la fel și frecvența dozelor – de la cele zilnice și până la o datăla câteva luni. Inițial, pacienții trebuie să fie monitorizați des, până cândse obține ținta minimă de remisie ori până se atinge un nivel de activitate scăzutăa bolii, apoi doar o dată la trei–patru luni, când este necesar să se evaluezeconcentrația proteinei C reactive, măsurarea activității bolii și a răspunsuluila tratament (de exemplu, scorul de activitate al bolii15 sau ACR16),precum și efectele adverse.

În caseta 3 suntprezentate în detaliu modalitățile de monitorizare a medicației biologice.

 

Careeste cost-eficiența terapiilor biologice?

Medicația biologică este mult mai scumpădecât agenții tradiționali modificatori de boală. Două sinteze sistematice recenteale studiilor de evaluare economică în cazurile de AR au constatat că datele cereflectă creșterea raportului cost-eficiență variază de la o cercetare la alta.Sinteza sistematică efectuată pentru evaluarea ghidurilor elaborate de EuropeanLeague Against Rheumatism au identificat 25 de studii de cost-eficiențăpublicate până la acea dată, costurile variind între 14 000 $ (9 000 £; 10 000 €)și peste un milion de dolari per ande viață ajustat în funcție de calitate (QALY) câștigat.17 S-a conchiscă, dacă se ia în considerare alterarea funcțională și pierderea funcționalității,cele mai multe estimări ale costurilor utilizării terapiilor biologice(administrate combinat, după eșecul agenților tradiționali modifcatori de boalăori după cel al unui inhibitor al factorilor de necroză tumorală) conduc lacote situate sub pragul de 50 000 $ QALY câștigați, utilizat ca reper de multeagenții ce aprobă un astfel de tratament.

O sinteză sistematicăsimilară, efectuată în aceeași perioadă, dar folosind alte criterii, aidentificat 18 analize de cost-eficiență.18 Concluziile ei, maiprudente, au fost că, la o valoare limită de 50 000 $ per QALY câștigat, medicamentele biologice nu sunt cost-eficientenici în cazul bolnavilor la care tratamentul cu metotrexat în terapie combinatăa eșuat, nici la cei la care agenții modificatori de boală au fost administrațisecvențial. Dovezile de cost-eficiență, la pacienții la care tratamentul doar cumetotrexat nu a fost eficient, ar putea fi limitate de alegerea termenului decomparație, acesta fiind bolnavii care, deși rezistenți la metotrexat, l-auprimit în continuare.

Ambele sinteze au fostde acord că abordarea cea mai eficientă din punct de vedere al costului, înmanagementul artritei reumatoide, pare a fi cura cu MAMB încă din fazaincipientă a bolii, trecerea la o altă schemă de tratament cu un alt MAMB, iar dacăpacientul nu răspunde la medicație, să se inițieze o terapie biologică. Pentrua se ajunge la aceste concluzii s-au făcut multe presupuneri, deoarece: nuexistă date prospective pe termen lung în domeniu; s-a pornit de la premisa cădiferite modalități de cuantificare a calității vieții atrag după ele costuridiferite; nu există nici consensuri cu privire la modul de cuantificare a calitățiivieții și nici nu s-a agreat o abordare privind determinarea posibilelormodalități de reducere a costurilor asociate. Cost-eficiența ar putea fi îmbunătățitădacă prețurile medicamentelor biologice ar scădea odată cu apariția unor noiproduse similare și cu creșterea competiției.

 

Ce ne rezervă viitorul în privințaterapiilor biologice?

E posibil ca diverse combinații de terapiibiologice să oprească definitiv inflamația și distrugerea articulară, însătrebuie ținut cont de faptul că, la pacienții tratați cu abatacept plusetanercept19 sau cu anakinra plus etanercept,20 s-aobservat o frecvență mai mare a infecțiilor. Se vehiculează ipoteza cepresupune că inflamația sistemică ar accentua riscul cardiovascular la bolnaviisuferinzi de AR, așa încât, pentru a afla dacă medicația biologică oferăcardioprotecție,21 este nevoie de noi studii. Sunt necesare date petermen lung cu privire la beneficiile și siguranța unor astfel de terapii.Având în vedere faptul că trialurile controlate în curs de desfășurare pot ficontinuate, din punct de vedere etic, pentru o perioadă mai lungă de un an,epidemiologii și farmacoepidemiologii trebuie să creeze registre naționale șiinternaționale care să ofere date pe termen lung.22, 23

Rate this article: 
Average: 3.6 (10 votes)
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Adina Turcanu
Autor: 
Peter Tugwell,1 Jasvinder A Singh,2 George A Wells3