Elucidarea patogenezei schizofreniei

Predispoziţia genetică a schizofreniei a fost demonstrată de studiile efectuate pe familie, fraţi gemeni sau copii adoptivi.1-3 În timp ce factorii genetici contribuie la declanşarea mecanismelor fundamentale sau a predispoziţiei la schizofrenie, influenţele suplimentare care includ factorii de mediu sunt, în mod cert, implicate în manifestarea completă a simptomatologiei bolii.4

De aceea, schizofrenia este considerată o afecţiune multifactorială, asemănătoare, din acest punct de vedere, cancerului. În editorialul de faţă prezentăm principalele mecanisme care stau la baza bolii.

Următoarele dovezi susţin că anomaliile de neurodezvoltare cresc susceptibilitatea la schizofrenie.1, 5-7 În primul rând, studiile clinice au demonstrat că pacienţii cu schizofrenie prezintă tulburări minore de comportament încă din copilărie, deci anterior debutului bolii.

În al doilea rând, noile tehnici imagistice avansate, precum rezonanţa magnetică nucleară, furnizează dovezi certe asupra anomaliilor de dezvoltare a sistemului nervos central. Astfel de anomalii includ creşterea persistentă a dimensiunilor ventriculare la debutul schizofreniei, cu modificări semnificative în anumite zone care cuprind cortexul cerebral prefrontal şi hipocampul.

În al treilea rând, studiile de neurofiziologie nu au demonstrat o reducere a numărului de neuroni, ci o scădere a dimensiunilor acestora. Anomaliile de citoarhitectură includ modificarea orientării celulelor şi diminuarea structurilor sinaptice. Spre deosebire de afecţiunile neurodegenerative, în care proliferarea glială este crescută, în timp ce neuronii degenerează, la pacienţii cu schizofrenie nu se înregistrează proliferare glială, ceea ce conduce la ipoteza că schizofrenia nu este o boală neurodegenerativă, ci o tulburare de dezvoltare a sistemului nervos. Anomaliile proteinelor cheie în dezvoltarea şi structurarea cerebrală sunt frecvent întâlnite la autopsia pacienţilor adulţi cu schizofrenie. De exemplu, au fost semnalate modificări ale proteinei 2 asociate microtubulilor (MAP2), proteinei 43 asociate creşterii (GAP-43), proteinei 95 asociate densităţilor postsinaptice (PSD 95) şi reelinei. Aceasta din urmă este o proteină matriceală, intens secretată, implicată în migrarea neuronală, facilitând formarea normală a citoarhitecturii în timpul dezvoltării. La pacienţii cu schizofrenie s-a observat reducerea cu 30-50% a reelinei, mai ales în cortexul cerebral prefrontal şi hipocamp. Mutaţiile genei reelinei sunt, de asemenea, asociate cu un anumit tip de lisencefalie cu hipoplazie cerebeloasă. O astfel de asociere moleculară, cu tulburări de dezvoltare corticală, arată că, în cazul schizofreniei, se înregistrează modificări în dezvoltarea sistemului nervos.

Toate cele menţionate mai sus sugerează posibilitatea ca la baza apariţiei schizofreniei să stea factorii genetici implicaţi în dezvoltarea corticală. Într-un atare context, atenţia ne-a fost îndreptată, recent, către o anumită genă, denumită DISC-1 ("disrupted in schizophrenia-1", gena lezată în schizofrenie). Într-o familie de scoţieni, o translocaţie de pe cromozomul (1;11)(q42.1; q14.3), având gena DISC-1 în interiorul segmentului transcris, se corelează cu afecţiuni psihice majore, cu un scor LOD ("logarithm of odds) de 7,1.8 Translocaţia întrerupe codonul genei DISC-1, determinând pierderea a 257 de aminoacizi din segmentul carboxi terminal al proteinei DISC-1. Studiile care au utilizat linkage-ul şi asocierea au arătat, de asemenea, că locusul DISC-1 este un factor de risc pentru dezvoltarea schizofreniei la familiile finlandeze şi caucaziene.9

Expresia genei DISC-1 suferă importante variaţii pe parcursul dezvoltării, atingând concentraţia maximă în perioada embrionară tardivă ce corespunde cu dezvoltarea cortexului cerebral. DISC-1 interacţionează cu o mare varietate de proteine citoscheletice implicate în neurodezvoltare.10 Una dintre proteinele citoscheletice NUDEL (NudE-like), care interacţionează cu DISC-1, este asociată cu dezvoltarea corticală şi cu LIS-1 (gene răspunzătoare de o anumită formă de lisencefalie), aşa cum a fost descris mai sus. Forma mutantă a DISC-1, întâlnită la familiile scoţiene, nu reuşeşte să interacţioneze cu NUDEL. Expresia genei mutante a DISC-1, în celulele neuronale PC12, şi nu a tipului sălbatic, reduce creşterea neuronală. Întrucât se consideră că schizofrenia reflectă defectele de dezvoltare corticală determinate de modificările proteinelor citoscheletice, anomaliile celulare ale genei mutante DISC-1 pot fi elocvente pentru mecanismele psihopatologice. DISC-1 poate fi, aşadar, unul dintre factorii susceptibili ai patogenezei bolii.

Cu toate acestea, există studii anterioare care atrag atenţia asupra factorilor etiologici ai unor forme rare ale afecţiunii.11 Studiile efectuate în ultimii ani asupra bolilor Alzheimer şi Parkinson au demonstrat că cercetarea genelor implicate în anumite forme rare ale respectivelor boli poate furniza informaţii despre mai multe forme generale, izolate, ale afecţiunilor neuropsihice. Analizarea proteinei precursoare a amiloidului şi presenilinei a identificat mecanismele cheie pentru formele obişnuite ale bolii Alzheimer. Prin analogie cu această abordare de succes, concentrarea atenţiei asupra formelor rare de schizofrenie şi a genelor implicate poate da rezultate bune în elucidarea formelor comune ale bolii. De aceea, DISC-1 este privită ca o nouă posibilitate de înţelegere a patogenezei schizofreniei.

Analiza linkage-ului clasic, combinată cu analizarea schizofreniei asociată cu polimorfism nucleotidic simplu, în cadrul ariilor de linkage, a elucidat alte posibile gene, cum sunt neuroregulina-1 şi disbindina.12 Este interesant faptul că neuroregulina-1 şi disbindina sunt proteine cunoscute a avea roluri importante în neurodezvoltare şi în conexiunile sinaptice, precum DISC-1.

În plus faţă de deficitele de neurodezvoltare au fost studiate şi alte câteva aspecte patogenice ale schizofreniei, incluzând anomaliile de neurotrasmitere glutamatergică şi dopaminergică. Posibilii factori de mediu supraadăugaţi vulnerabilităţii genetice sunt reprezentaţi de infecţiile virale, complicaţiile din timpul sarcinii şi de la naştere. Studierea cobailor modificaţi genetic, având factori de susceptibilitate, precum DISC-1, asociaţi la factorii de stres din mediu vor putea furniza un model mai complet, integrat, pentru studierea patogenezei schizofreniei în viitor.

Conflict de interese: Nici unul declarat.

Elucidating the pathogenesis of schizophrenia
DISC-1 gene may predispose to neurodevelopmental changes underlying schizophrenia

BMJ 2003;327:632-3

Cellular Neurobiology Laboratory, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, 600 N Wolfe Street, Meyer 2-181, Baltimore, MD 21287, USA
Akira Sawa director (asawa1@jhmi.edu)
Atsushi Kamiya postdoctoral fellow

Bibliografie

1 Sawa A, Snyder SH. Schizophrenia: diverse approaches to a complex disease. Science 2002;296:692-5.

2 Berrettini WH. Are schizophrenic and bipolar disorders related? A review of family and molecular studies. Biol Psychiatry 2000;48:531-8.

3 Karayiorgou M, Gogos JA. A turning point in schizophrenia genetics. Neuron 1997:967-79.

4 Karlsson H, Bachmann S, Schroder J, McArthur J, Torrey EF, Yolken RH. Retroviral RNA identified in the cerebrospinal fluids and brains of individuals with schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:4634-9.

5 Harrison PJ. The neuropathology of schizophrenia. A critical review of the data and their interpretation. Brain 1999;122:593-624.

6 Weinberger DR. Implications of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1987;44:660-9.

7 Weinberger DR, Torrey EF, Neophytides AN, Wyatt RJ. Lateral cerebral ventricular enlargement in chronic schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1979;36:735-9.

8 Millar JK, Wilson-Annan JC, Anderson S, Christie S, Taylor MS, Semple CA, et al. Disruption of two novel genes by a translocation co-segregating with schizophrenia. Hum Mol Genet 2000;9:1415-23.

9 Ekelund J, Hovatta I, Parker A, Paunio T, Varilo T, Martin R, et al. Chromosome 1 loci in Finnish schizophrenia families. Hum Mol Genet 2001;10:1611-7.

10 Ozeki Y, Tomoda T, Kleiderlein J, Kamiya A, Bord L, Fujii K et al. Disrupted-in-Schizophrenia-1 (DISC-1): mutant truncation prevents binding to NudE-like (NUDEL) and inhibits neurite outgrowth. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:289-94.

11 Dawson TM, Dawson VL. Rare genetic mutations shed light on the pathogenesis of Parkinson's disease. J Clin Invest 2003;111:145-51.

12 Harrison PJ, Owen MJ. Gene for schizophrenia? Recent findings and their pathophysiological implications. Lancet 2003;361:417-9.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Olguţa Iliescu
Autor: