Apusul pirazolonelor

Prezent, acum câteva saptamâni, la cel de-al 22-lea Congres al Societatii Australiene de Durere, am constatat, in cadrul discutiilor, ca despre derivatii pirazolonici se discuta la timpul trecut ca despre niste substante ale caror riscuri depasesc beneficiul terapeutic.

Intrucât, la noi, acesti derivati se mai gasesc pe piata si chiar se pot obtine fara prescriptie medicala, am incercat sa obtin informatii despre situatia din alte tari. In România se gasesc produse ca noramidopirina metansulfonat (Algocalmin, Metamizol, Dipyrone, Novalgin etc.) si fenilbutazona (Fenilbutazona, Butazolidine, Rheopirin R, Reumopiryrine etc.). Pe piata româneasca se gasesc si combinatii ce contin metamizol (Piafen, Scobutil Compus) sau aminofenazona (Aminofenazona L, Lizadon).

Cu prilejul acestei documentari am remarcat faptul ca metamizolul indeplineste, anul acesta, 80 ani de la lansarea sa pe piata, in Germania anului 1921. In 1922 a fost descrisa o boala fatala care debuta ca o infectie supraacuta si se insotea de disparitia granulocitelor din sânge - agranulocitoza.

Abia dupa câteva decenii de utilizare, folosirea metamizolului a fost asociata cu reactii adverse fatale, in special agranulocitoza. Aceste raportari au alertat lumea stiintifica si au inceput sa se realizeze studii extensive care au condus, in 1986, la confirmarea existentei unor relatii cauzale intre metamizol si agranulocitoza. Studii extensive, efectuate experimental si clinic, tind sa arate existenta unui mecanism imun in producerea acestui dramatic efect advers. Sunt incriminate, astazi, mai multe mecanisme in producerea agranulocitozei, printre care lezarea celulelor stem, perturbarea sintezei unor factori implicati in proliferarea celulara sau lezarea granulocitelor mature. Unii cercetatori considera ca este posibil ca toate aceste mecanisme sa actioneze concomitent sau succesiv. Leziunile se produc ca urmare a adsorbtiei medicamentului pe membrana celulara, cu formarea de complexe imune cu receptorii Fc de pe suprafata celulara si alterarea ulterioara a membranei, insotita de producerea de noi antigene.

Reactia autoritatilor din diverse tari a fost variabila, mergând de la scoaterea de pe piata a produselor continând metamizol si pâna la conditionarea vânzarilor de o ordonanta medicala. Iata mai jos câteva date edificatoare:

· In S.U.A., metamizolul a fost scos complet de pe piata printr-o hotarâre a F.D.A. din 1977. Inca din 1973, Asociatia Medicala Americana atrasese atentia asupra pericolelor potentiale ale utilizarii acestor preparate si a confuziei datorate numeroaselor denumiri comerciale. Asociatia sugera restrictionarea utilizarii sale numai in cazurile de febra ce nu cedau la alte substante mai putin toxice;

· In Suedia, retragerea metamizolului s-a facut din 1973, datorita riscului mare de agranulocitoza. O contraofensiva a producatorilor care au prezentat unele date optimiste a determinat reintroducerea sa pe piata in 1995. Aparitia, insa, relativ rapida, a unor noi cazuri de agranulocitoza legate de produs (utilizat timp de sase-sapte zile, intr-un interval de trei-patru luni, oral sau parenteral) a dus la scoaterea sa de pe piata suedeza in 1999;

· Danemarca a interzis utilizarea sistemica a metamizolului inca din 1979, datorita pericolului de agranulocitoza;

· Israelul a aprobat, din 1995, utilizarea parenterala a metamizolului sodic exclusiv in spitale;

· Belgia a reglementat, din 1987, folosirea metamizolului numai dupa prescriptie medicala si a impus pastrarea sa la sectiunea otravuri, cu obligatia aplicarii pe flacon a etichetei "cap de mort". De asemenea, s-a interzis prescrierea de mai mult de cinci ori a produsului intr-o perioada de sase luni;

· Germania, prin hotarâri emise in 1987, a restrictionat utilizarea preparatelor continând metamizol, retragând de pe piata combinatiile ce contineau aceasta substanta;

· Spania a retras, de asemenea, combinatiile, cu exceptia celor spasmolitice (1989), pastrând metamizolul numai pentru tratarea durerilor post-traumatice, postoperatorii si febrei care nu raspunde la alte analgezice-antipiretice;

· In Olanda, producatorii au luat, in 1990, hotarârea comuna de a retrage de pe piata produsele ce contineau metamizol in diverse combinatii;

Au mai procedat la fel Grecia, Irlanda, Pakistanul, Ghana, Arabia Saudita, Kuweit s.a.

Data fiind raspândirea distributiei produselor ce contineau metamizol pe o arie geografica foarte mare si semnalarea de cazuri de agranulocitoza in aproape toate zonele unde a fost utilizat, s-a simtit nevoia unor cercetari farmacoepidemiologice viguroase, pentru a evidentia clar relatia metamizol- agranulocitoza. Printre cei care au comandat aceste studii s-a aflat si firma Hoechst, cea care l-a introdus pentru prima oara in terapie. Studiul, intitulat "International agranulocitosis and aplastic anemia study (IAAAS)", s-a desfasurat pe o perioada de sase ani, pe teritoriul a sapte tari. Studiul, cunoscut sub denumirea de "Boston Study", a publicat concluzii optimiste care, asa dupa cum am aratat anterior, au dus la repunerea metamizolului pe unele piete. Dar aparitia, la scurt timp, in Suedia, a unor noi cazuri de agranulocitoza cu o frecventa de 1 la 2 000, a determinat din nou eliminarea sa de pe piata.

Consideram ca unul dintre pericolele utilizarii acestei substante este generat de usurinta cu care orice individ poate procura Algocalmin, deoarece se poate elibera fara nici un fel de prescriptie medicala. Automedicatia nu poate fi controlata, existând persoane care utilizeaza comprimate sau fiole (pe care le inghit) de câteva ori pe saptamâna. In acest fel nu exista nici un control asupra consumului de Algocalmin in diverse medii, riscul agranulocitozei neputând fi evitat. Se profileaza, insa, necesitatea renuntarii la utilizarea sa in unitatile spitalicesti unde medicii au datoria sa prescrie produse farmaceutice cu un risc mult mai scazut de efecte adverse.

In conformitate cu parerea mai multor autori si in contradictie cu afirmatiile producatorilor, studiul Boston nu a reusit sa indeparteze temerile cu privire la siguranta in folosirea metamizolului, sugerând, de fapt, ca metamizolul nu mai trebuie sa figureze in farmacoterapia moderna.

In fata unei astfel de stari de lucruri si având in vedere numeroasele studii care fac referire la potentialul toxic al metamizolului credem ca ar fi de preferat ca utilizarea lui sa nu mai fie lasata la voia intâmplarii, ci sa se procedeze de urgenta la luarea unor masuri, cum ar fi:

- intr-o prima faza, prescrierea sa se faca numai pe ordonanta medicala si numai in situatia in care nu exista alternativa terapeutica;

- medicii sa fie avizati ca, in situatia in care se impune utilizarea metamizolului, produsul sa nu fie prescris mai des de cinci ori pe semestru (modelul "belgian");

- sa se initieze studii farmacoepidemiologice serioase, care sa urmareasca incidenta efectelor adverse ale metamizolului si in România;

In final, imi revine in memorie faptul ca o manifestare promotionala privitoare la utilizarea dipyronei (metamizol) ce a avut loc la Congresul Mondial de Durere din Vancouver (Canada 1996) nu a reusit sa-i convinga pe nord-americani sa reintroduca pe piata lor acest preparat, astfel ca, in volumul "Pain Drug Handbook", editat de Sota Omaigui, in 1999, metamizolul nici nu mai este pomenit. Prestigiosul tratat de farmacologie si terapeutica Goodman & Gilman (1996) cuprinde urmatoarea afirmatie, la capitolul pirazolone: "Aceste medicamente au fost utilizate clinic multi ani: desi nu mai este medicament de prima linie, fenilbutazona ramâne cea mai importanta din punct de vedere terapeutic, in timp ce antipirina, dipyrona si aminopirina nu se mai utilizeaza".

A bon entendeur salut!

Ostin C. Mungiu, profesor doctor
UMF "Gr. T. Popa", Iasi, Presedinte al Asociatiei Române pentru Studiul Durerii

Bibliografie

1. ***Metamisole sodium. Pharmaceuticals (monocomponent products), Fifth Issue 1995: 98-100.

2. Bottiger L.E., Westerholm B., Drug-induced Blood Dyscrasias in Sweden. British Medical Journal. 11 August 1973: 339-343.

3. Chetley A. A Drug no One Needs, in Problem Drugs, Amsterdam, Health Action International 1993: 81-86.

4. Dorr J. Victoria, Cook James. Adranulocytosis and Near Fatal Sepsis Due to "Mexican Aspirin" (Dipyrone). Southern Medical Journal. vol. 89;no.6: 612-614.

5. Huguley M.Charles jr. Agranulocytosis Induced by Dipyrone, a Hazardous Antipyretic and Analgesic. JAMA 21 September 1964: 162-165.

6. Jane Moffatt. Dipyrone-Containing Analgesics. Samt Deel. 13 September 1988: 331-333.

7. Kumana K.R. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study, JAMA;15 May 1987;vol. 257;no. 19: 2591.

8. Levy M., Shapiro S, Metamizol: een Honderdjarige Treurnis, Ned Tijdschr Geneeskd 1987;131;nr. 38: 1680-1681.

9. Moffatt Jane, Dipyrone: Containing Analgetics. Samt Deel 70. 13 September 1988: 331-333.

10. Sandu L.: Probleme Legate de Utilizarea Metamizolului in România, Durerea Acuta si Cronica.1999;vol. 7;nr. 2: 1-3.

11. Schonhofer P.S. Dipyrone (Metamizol): Restored to Good Reputate? Internistische Praxis 1999;39: 184-185.

12. Shapiro Samuel. Agranulocytosis and Pyrazolone. The Lancet 25 February 1984: 451-452.

13. Shinar Eliat, Hershko Chaim, Causes of Agranulocytoses in a Hospital Population: Identification of Dipyrone as an Important Causative Agent, Israel Journal of Medical Sciences 1983;vol.19: 225-229.

14. Sota Omoigui's: Pain Drugs Handbook. Second Edition 2000.

15. Hardman G. Joel (ed): Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth edition, ed. Graw Mc Hill, New York. 1996.

16. Vincent C. Paul. Drug Induced Aplasic Anaemia and Agranulocytosis (Incidence and Mechanisms). Drugs 31;1986: 52-63.

Rate this article: 
Average: 2.5 (2 votes)
Bibliografie: 
Traducere: 
Autor: