Terapiile bazate pe acizi nucleici: o noua frontiera pentru medicina de inalta precizie

Principala provocare va fi accesibilitatea. Revolutia genetica, anuntata de finalizarea proiectului genomului uman, furnizeaza cunostinte fara precedent despre substratul genetic al bolilor.

In Marea Britanie, proiectul celor 100 000 de genomuri a inceput sa dezvaluie cauzele genetice ale bolilor rare, punând capat odiseei diagnosticului cu care au fost nevoite sa se confrunte multe familii. Diagnosticul exact este insa doar prima etapa in elaborarea terapiilor de precizie. Pentru a permite crearea unor tratamente destinate persoanelor cu mutatii specifice, in vederea repararii sau depasirii defectului molecular, trebuie sa se inteleaga bine care este substratul molecular al bolilor.

Elucidarea bazei moleculare a fibrozei chistice a condus la realizarea unor molecule mici (de pilda, ivacaftor) ce imbunatatesc functionarea reglatorului transmembranar (CFTR) in cazul oamenilor cu mutatia genei G551D – circa 4% din totalul pacientilor cu fibroza chistica.1

Identificarea mutatiilor permite si schimbarea destinatiei unor medicamente – de exemplu, folosirea riboflavinei in doze mari in boala neuronului motor la copii, o afectiune provocata de mutatii ale transportorilor riboflavinei SLC52A si SLC52A2.

 

Terapia genica in hemofilie

In ultimul an au fost realizate mari progrese in privinta utilizarii terapiilor bazate pe acizii nucleici. ~n prezent, persoanele cu hemofilie A, o tulburare legata de cromozomul X, necesita administrarea frecventa a factorului VIII pentru prevenirea episoadelor hemoragice. Recent, un studiu preliminar si de mici dimensiuni al intervalului dozelor, folosind un adenovirus ca vector de terapie genica, a aratat ca, dupa o singura administrare, la sase din sapte participanti s-a inregistrat normalizarea concentratiilor factorului VIII la 52 de saptamâni, ceea ce s-a soldat cu reducerea frecventei episoadelor hemoragice si a administrarii de factor VIII in urgenta.3 Ar fi realmente o realizare remarcabila, desigur daca ar fi posibila reproducerea rezultatelor in cadrul unor studii mult mai mari.

Imbunatatirea metodelor de impachetare si de livrare a insertiilor genice ar putea fi revolutionara, nu numai pentru pacientii cu hemofilie A,3 ci si pentru cei cu siclemie,4 cu distrofie retiniana ereditara mediata de RPE65 si cu epidermoliza buloasa jonctionala.5, 6

Oligonucleotidele antisens furnizeaza o alta forma de terapie cu acizi nucleici. Aceste oligonucleotide monocatenare se leaga de ARNm complementar, afectând imbinarea si restabilind sinteza proteinelor.7 Un exemplu este nusinersen, un oligonucleotid antisens autorizat recent pentru tratamentul atrofiei musculare spinale, ce actioneaza la nivelul genei SMN2, producând o proteina cu dimensiuni complete.

Un studiu clinic controlat, randomizat, cu 121 de pacienti a aratat ca instituirea cât mai precoce a tratamentului a redus semnificativ mortalitatea si a imbunatatit functia motorie.8 Costul este, insa, enorm – 750 000 $ (530 000 £) in primul an si 375 000 $ pe an in continuare – ceea ce ridica problema accesibilitatii.

Terapia antisens poate fi folosita si pentru a preveni formarea unei proteine mutante.7 Mass-media a salutat cu entuziasm un studiu de faza I care a aratat ca medicamentul Ionis-HTTRx a redus nivelul proteinei mutante Huntington la 46 de pacienti cu boala Huntington la debut, efectul fiind dependent de doza.9 Studiul nu a fost publicat si este prea devreme sa conchidem ca o terapie mai indelungata va ameliora simptomele si supravietuirea, dar impactul va fi revolutionar daca se dovedeste ca functioneaza in clinica.

In fine, foarte promitatoare este si editarea genomului. In prezent, putem folosi editarea ADN fie la eliminarea sau la corectarea unei mutatii, fie pentru a modifica secventa unei gene cu o localizare precisa in genom, prin intermediul nucleazelor fabricate, un exemplu fiind sistemul CRISPR-Cas9.10

Editarea genomului la embrioni este deja posibila, dupa cum s-a aratat intr-un studiu recent, in care a fost reparata o mutatie in gena MYBPC3 (raspunzatoare de cardiomiopatia hipertrofica).11 Modificarile genomului pot trece de la o generatie la alta. Aceasta implica probleme de natura etica, precum si temeri (poate nefondate) ca s-ar putea deschide drumul spre proiectarea genetica a copiilor (”designer babies”). Un alt motiv de ingrijorare este legat de specificitatea sistemului CRISPR-Cas9 si de riscul ca acesta sa produca mutatii neintentionate.10

 

Terapia genica in cancere

Terapia genica somatica pune, probabil, mai putine probleme etice si are deja aplicatii in malignitati. Terapiile cu celule T care folosesc receptori de antigeni himerici (CAR) au fost aplicate cu succes, de exemplu, in leucemia limfoblastica acuta, obtinându-se prima aprobare de catre FDA. Tratamentul cu tisagenlecleucel, un medicament de tip celula T-CAR, având drept tinta antigenul limfocitelor CD19, are un pret de 475 000 $ pentru o administrare unica.12

Progresele obtinute in terapiile bazate pe acizi nucleici sunt remarcabile, furnizând solutii pentru boli care aveau optiuni terapeutice limitate sau nesatisfacatoare. Este insa bine sa nu le supraestimam potentialul. Avem nevoie de o abordare realista, care sa permita evaluarea corecta a eficientei si monitorizarea sigurantei pe termen lung, in special pentru ca numarul de pacienti tratati va fi probabil mic, cel putin la inceput. Accesibilitatea va fi una din principalele provocari, mai ales având in vedere faptul ca multe dintre aceste terapii nu vor fi cost-eficiente prin prisma modelelor conventionale de economie sanitara.

________________________________________

Munir Pirmohamed, professor,

Department of Molecular and Clinical Pharmacology,

Institute of Translational Medicine,

University of Liverpool

munirp @ liverpool.ac.uk

 

Este important sa nu supraestimam promisiunile acestor terapii

 

 

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 

Nucleic acid based therapies: new frontier for precision medicine

A se cita: BMJ 2018;360:k223

Gasiti articolul cu bibliografie la http://dx.doi.org/10.1136/bmj.k223

Traducere: 
Dr. Roxana Tucra
Autor: 
Munir Pirmohamed