Vindeca antiviralele cu actiune directa hepatita C cronica?

La nivel global, aproximativ 71 de milioane de oameni au infectie cronica cu virusul hepatitic C, care corespunde unei prevalente de 1,6%.1, 2 Aproape 400 000 de persoane cu hepatita C cronica mor în fiecare an, mai ales de la ciroza si carcinomul hepatocelular.1 În SUA, hepatita C este cea mai comuna cauza a bolii de ficat cronice si cea mai frecventa indicatie pentru necesitatea unui transplant hepatic.3

Antiviralele cu actiune directa (AAD) sunt medicamente relativ noi care au fost apobate cu entuziasm ca tratament pentru hepatita C.1-4 Ele vizeaza proteinele specifice virusului hepatitei C, perturbându-i astfel replicarea.2 Sunt administrate pe cale orala si durata curei variaza între opt si 24 de saptamâni. Regimul AAD ales se bazeaza pe mai multi factori, precum: genotipul infectant si mutatiile virale preexistente, istoricul natural al bolii si stadiul ei, disponibilitatea medicamentelor, tratamentul anterior si posibilele efecte adverse.5

Ghidurile elaborate de American Association for the Study of Liver Diseases (Asociatia Americana pentru Studiul Bolilor Hepatice), Association for the Study of the Liver (Asociatia Europeana pentru Studiul Ficatului) si World Health Organization (Organizatia Mondiala a Sanatatii) recomanda tratamentul timpuriu cu AAD pentru toti pacientii cu hepatita C cronica.6-8 Recomandarile definesc succesul terapeutic ca raspuns virusologic sustinut (RVS) – respectiv incapacitatea de a demonstra prezenta ARN-ului virusului hepatitei C în sânge la 12-24 saptamâni dupa incheierea tratamentului si ulterior.6-8

Este neclar, insa, ce implicatii clinice are obtinerea unui RVS.2 Dovezile ce sustin utilizarea raspunsului virusologic sustinut ca marker surogat al îmbunatatirii mortalitatii, cancerului hepatic si complicatiilor generate de afectarea ficatului sunt furnizate doar de studii observationale, adesea necontrolate si expuse factorilor de confuzie.9-12 Folosirea cuvântului ”tratament” nu este adecvata, pentru ca unii pacienti care reusesc sa aiba un raspuns virusologic sustinut pot recidiva dupa câtiva ani, cu virusuri identice genetic, sugerând ca virusul a existat latent în organism în acel timp, iar cei care obtin RVS pot atinge stadiul terminal al bolii de ficat.13

Nu este sigur daca, la astfel de bolnavi, AAD ofera un beneficiu clinic semnificativ în ceea ce priveste reducerea complicatiilor asociate hepatitei si a mortalitatii. Sinteza sistematica Cochrane (138 de studii clinice randomizate, 25 232 de participanti) a evaluat 51 AAD diferite comparativ fie cu placebo, fie fara nicio interventie. Optzeci si patru de studii au implicat AAD comercializate sau aflate in curs de dezvoltare (13 466 de participanti).2 Au fost retrase de atunci 57 de studii referitoare la AAD.2 Majoritatea studiilor au evaluat, în principal, efectele asupra raspunsului virusologic sustinut si au fost obtinute relativ putine date despre variabilele clinice importante si niciun indiciu cu privire la impactul medicatiei pe termen lung.2

Nu au existat dovezi in masura sa evalueze efectele AAD asupra rezultatelor cu semnificatie clinica: ascitele, sângerarile variceale, sindromul hepatorenal, encefalopatia hepatica si carcinomul hepatocelular. Meta-analiza efectelor tuturor AAD de pe piata sau în curs de dezvoltare nu a evidentiat nicio diferenta în ceea ce priveste mortalitatea generala la pacientii AAD comparativ cu cei de control (2 996 de participanti, 11 studii, dovezi de calitate foarte slaba).2 In cadrul studiilor s-a observat un numar scazut de pacienti cu morbiditate si mortalitate provocate de hepatita C si nu se stie cum anume afecteaza AAD aceste variabile.2 Tratamentul cu AAD s-a soldat cu RVS la mai multi pacienti decat la subiectii de control (6 886 de participanti, 32 de studii, dovezi de calitate slaba).2 Tabelul 1 enumera principalele rezultatele ale analizei Cochrane.

Se pare ca AAD nu influenteaza riscul de producere al unor evenimente adverse grave (de exemplu, deces, spitalizare, evenimente adverse persistente14) comparativ cu placebo sau cu grupul fara nicio interventie.2 In cazul curelor cu AAD au fost semnalate mai multe efecte adverse grave, precum greata si ametelile, dar fara sa fie evaluate sistematic în carul sintezei.

Perioada de urmarire a variat între o saptamana si 120 de saptamâni, media fiind de 34 de saptamâni.2 Toate studiile si rezultatele au fost intens expuse erorilor sistematice. Nu au fost gasite studii clinice cu privire la calitatea vietii.2

Cercetarile în curs de desfasurare au sanse sa furnizeze dovezi relevante?

Am identificat doua studii clinice randomizate, în curs de desfasurare, care au evaluat efectele DAA comparativ cu nicio interventie la pacientii cu hepatita C cronica. Ambele studii determina variabilele legate de siguranta, precum evenimentele adverse in general si pe cele grave in special. Nu ne asteptam ca acestea sa ofere dovezi cu privire la efectele clinice ale DAA, deoarece ambele studii intentioneaza sa randomizeze aproximativ 150 de participanti cu hepatita C cronica si sa evalueze, ca variabila principala, raspunsul viral sustinut (de la patru la 24 de saptamâni dupa tratament).2

Cum sa procedam cand avem de-a face cu incertitudinea?

Ghidurile internationale recomanda tratamentul precoce cu DAA la toti pacientii cu hepatita C cronica,6-8 cu exceptia celor cu speranta de viata limitata ca urmare a comorbiditatilor non-hepatice.

Sugeram medicilor sa discute cu bolnavii despre beneficiul clinic incert al tratamentului pe termen lung cu AAD, ca si despre riscurile si costurile medicatiei. Explicati-i pacientului ca, probabil, aceste medicamente vor elimina virusul din sânge, dar ca pâna acum nu s-a dovedit ca un astfel de tratament reduce riscurile de producere in timp a unor complicatii hepatice. Nu este exclusa posibilitatea de a face la un moment dat fie ciroza, fie cancer hepatic, ceea ce ar putea determina, in final, necesitatea efectuarii unui transplant de ficat. Explicati-le ce masuri sunt utile pentru a reduce riscul de transmitere (de exemplu, evitarea practicilor de injectare sau a transfuziilor de sânge nesigure) si încurajati restrictionarea comportamentele asociate cu boala hepatica accelerata (de pilda, consumul de alcool, abuzul de droguri si obezitatea).15

Pacientii vor solicita, de obicei, consultul unui specialist, fie în asistenta primara, fie in cea secundara, pentru a discuta optiunile terapeutice adecvate si in vederea initierii si monitorizarii tratamentului.

Partile interesate ar trebui sa asigure un cadru de tarifare mai echitabil. O analiza a preturilor din 30 de tari ale unora dintre cele mai frecvent utilizate AAD, sofosbuvir si ledipasvir/sofosbuvir, care a fost publicata in 2016, a ajuns la concluzia ca AAD sunt inaccesibile la nivel global.16 Date fiind costurile ridicate ale acestor medicamente, este necesar sa se obtina dovezi clinice ferme in sprijinul lor, inainte de a fi recomandate tuturor pacientilor cu hepatita C cronica.2

Conflict de interese: Am citit si am înteles politica BMJ cu privire la conflictele de interese si nu avem nimic de declarat in acest sens. Toti autorii lucrarii de fata au realizat si sinteza Cochrane si au activitate editoriala in cadrul Cochrane Hepato-Biliary Group.

RECOMANDARI PENTRU NOI CERCETARI

• Protocolul de lucru al studiilor: studii clinice randomizate, cu risc scazut de subiectivitate si de erori conceptuale si aleatorii

• Populatia: pacienti cu hepatita C cronica1

• Interventia: antivirale cu actiune directa (AAD)

• Comparatia: cu placebo

• Variabilele: variabile clinice centrate pe pacient, precum mortalitatea generala, evenimentele adverse grave, morbiditatea hepatica (ascite, sângerari variceale, encefalopatie hepatica, carcinom hepatocelular) si calitatea vietii,2 pe langa raspunsul virologic sustinut

1Dat fiind faptul ca progresia pâna la stadiul final al bolii hepatice apare în decurs de zeci de ani, recomandam ca studiile sa aiba ca subiecti pacienti cu fibroza avansata (de exemplu, stadiul 3 sau 4) si/sau care prezinta riscul unei progresii mai rapide (de pilda, infectati  si cu HIV).

2Cat priveste cercetarile ce vizeaza calitatea vietii, recomandam studii in regim dublu orb (inclusiv la nivelul investigatorilor), prin care sa fie retinute de la participanti rezultatele testelor legate de hepatita C (raspunsul virusologic sustinut si alte analize hepatice).

FOTO: Imagine CT color a unui pacient cu hepatita C cronica, aratând prezenta cirozei hepatice.

 

Cum au fost implicati pacientii în realizarea prezentului articol

Articolul nostru a fost revizuit de persoana care avea in ingrijire un pacient cu hepatita C cronica. Ne-a sugerat sa aratam cat de important este sa tinem cont de variabilele centrate pe pacient atat in cadrul cercetarilor cu privire la actiunea AAD cat si in procesul de luare a deciziilor terapeutice, avand in vedere impactul asupra calitatii vietii, efectele favorabile pe termen lung si mortalitatea. Am subliniat necesitatea ca medicii sa discute cu pacientii despre faptul ca beneficiile clinice ale AAD sunt nesigure si am evidentiat variabilele care trebuie neaparat sa fie luate in considerare de viitoarele studii referitoare la AAD.

 

Ce trebuie sa stiti

• Antiviralele cu actiune directa (AAD) sunt medicamente relativ scumpe, care au fost promovate ca tratament pentru hepatita C cronica

• Nu exista suficiente dovezi pentru a evalua daca AAD reduc mortalitatea sau alte complicatii legate de afectarea ficatului din cauza hepatitei C cronice

• Discutati cu pacientul dumneavoastra despre beneficiile clinice incerte ale acestor medicamente, ca si despre riscurile si costurile lor, pentru a lua impreuna o decizie cu privire la tratament

 

Strategia de cautare si selectarea studiilor

Am pornit de la dovezile furnizate de sinteza Cochrane publicata în 2017, în care am cautat toate studiile clinice randomizate, în curs de desfasurare, publicate si nepublicate, ce au evaluat efectele AAD comparativ cu placebo sau cu lipsa interventiei asupra hepatitei C cronice. Am explorat registrul trialurilor controlate al grupului Cochrane pentru afectiunile hepato-biliare, CENTRAL, Medline, Embase, Science Citation Index Expanded, LILACS si BIOS, trei baze de date chinezesti, Google Scholar, baza de date TRIP, ClinicalTrials.gov, EMA, Platforma Registrului Clinic International al OMS, FDA si sursele unor companii farmaceutice.2 Am inclus adultii diagnosticati cu hepatita C cronica, indiferent de sex, etnie, ocupatie, tara de resedinta, durata infectiei si stadiul bolii. Au fost inclusi atat pacientii tratati anterior cat si cei care nu urmasera tratament inainte. Nu am identificat alte studii relevante de când a fost publicata sinteza.

CE AR TREBUI SA STIE PACIENTII

• Antiviralele cu actiune directa (AAD) sunt medicamente relativ noi, dar scumpe pentru tratarea hepatitei C cronice

• S-a aratat ca AAD eradicheaza virusul hepatitic C din sange (raspuns virusologic sustinut), insa nu li se cunosc efectele asupra variabilelor importante din punct de vedere clinic

• Niciun studiu clinic randomizat, pe termen lung, nu a aratat daca AAD reduc mortalitatea, influenteaza riscul de producere al complicatiilor hepatice pe fondul hepatitei C cronice, ori imbunatatesc calitatea vietii

• Nu s-a dovedit daca noile medicatii pentru tratarea hepatitei C cronice vindeca sau nu boala

TRANSPUNEREA Educatiei în practica

• Cum ati oferi sfaturi legate de tratament unui pacient cu hepatita C cronica recent diagnosticata?

• Dupa citirea prezentului articol, veti schimba ceva în practica dumneavoastra curenta?

• Câti dintre pacientii pe care ii vedeti au hepatita C? Le-au fost prescrise AAD? Cum este urmarita evolutia lor?

 

Rezumatul principalelor constatari din sinteza Cochrane privitoare la AAD

DAA pe piata sau în curs de dezvoltare fata de placebo sau fara interventie pentru hepatita cronica C

Comentarii

Nu a fost posibil sa fie efectuat TSA în lipsa evenimentelor

TSA a aratat ca a fost depasita granita pentru inutilitate. Aceasta ne conduce la concluzia ca eventualul efect de interventie, daca exista, este mai mic de 20%

TSA a aratat ca a fost depasita limita pentru beneficiu. Acest lucru indica faptul ca AAD realizeaza un raspuns virologic sustinut la mai multi pacienti, în comparatie cu controlul, daca e posibil sa nu se tina cont de riscul de erori sistematice si de alte amenintari la adresa valabilitatii

GRADE Clasele de dovezi ale grupului de lucru

Calitate înalta: suntem foarte siguri ca efectul real este aproape identic cu cel estimat

Calitate moderata: suntem moderat încrezatori în estimarea efectelor: este probabil ca efectul real sa fie aproape acelasi cu cel estimat, dar exista posibilitatea ca acesta sa fie substantial diferit

Calitate scazuta: încrederea noastra în estimarea efectului este limitata: efectul poate fi substantial diferit de cel estimat

Calitate foarte scazuta: avem foarte putina încredere în estimarea efectului: este probabil ca efectul real sa fie substantial diferit de cel estimat.

 

Note de subsol

1TSA: Analiza secventiala a testelor

2S-au redus doua nivele din cauza riscului foarte mare de erori sistematice în studiile incluse si în doua niveluri datorita unei imprecizii foarte grave (niciuna dintre limitele TSA nu este transversala, astfel încât dimensiunea informatiei este prea mica)

3S-a redus doua niveluri datorita riscului foarte mare de erori sistematice în studiile incluse si la un nivel datorat indirectitudinii grave (componentele acestui rezultat compozit au constat din evenimente cu grade de severitate foarte diferite, ceea ce limiteaza interpretabilitatea rezultatului obtinut)

4S-a redus doua niveluri datorita riscului foarte mare de erori sistematice în studiile incluse

CI: interval de încredere; OR: raportul probabilitatilor; RCT: studii clinice randomizate; RR: riscul relativ.

 

Janus Christian Jakobsen,1, 2, 3 Emil Eik Nielsen,1 Ronald L Koretz,4 Christian Gluud1, 3

1Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Rigshospitalet, Copenhagen University

Hospital, Copenhagen, Denmark

2Department of Cardiology, Holbaek Hospital, Holbaek, Denmark

3Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research,

Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Copenhagen, Denmark

4Granada Hills, CA, USA

Corespondenta la: Janus C

Jakobsen jcj(@)ctu.dk

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 

Do direct acting antivirals cure chronic hepatitis C?

A se cita: BMJ 2018;361:k1382

Gasiti versiunea finala cu bibliografie la http://dx.doi.org/10.1136/bmj.k1382

Traducere: 
Dr. Diana Turcu
Autor: 
Janus Christian Jakobsen,1, 2, 3 Emil Eik Nielsen,1 Ronald L Koretz,4 Christian Gluud1, 3