DATE PUBLICE Date prea importante pentru a fi comunicate?

Solutiile de hidroxi-etil-amidon pentru resuscitarea volemica au cazut în dizgratie în 2013, dupa ce organizatiile de reglementare europene si americane au emis avertismente serioase privind siguranta lor. Cercetatorii din mediul universitar implicati într-un studiu clinic crucial, care a precipitat o atare decadere, refuza, însa, sa-si publice datele. Este acceptabila o asemenea atitudine?

Punct de vedere prezentat de Peter Doshi

 

Cardiologul Harlan Krumholz, de la Yale, a repurtat succese notabile în campania sa de sustinere a liberalizarii accesului la datele studiilor clinice. Anul trecut s-a angajat într-o colaborare cu una dintre cele mai mari companii farmaceutice din lume – Johnson and Johnson – pentru a-i deschide portile si a începe comunicarea datelor cu cercetatorii independenti.1 Demersul a fost urmarea reanalizarii, intens mediatizate, a unui tratament spinal de la Medtronic, care a ajuns în atentia publica pentru ca nu prezenta siguranta.2, 3

In cea mai recenta încercare de a dezvalui datele neprelucrate ale studiilor insa, Krumholz, întotdeauna bucuros sa-si aplice în situatii noi propriul model de accesare a datelor publice, creat la Yale (YODA), si-a recunoscut înfrângerea.

Este un caz important, având în vedere rasturnarea situatiei obisnuite în care industria refuza sa comunice datele obtinute cercetatorilor din mediul universitar. Este vorba, pe de o parte, de un amplu studiu controlat, randomizat, care compara hidroxi-etil-amidonul si solutia salina (HES) folosite pentru înlocuirea volumului de sânge pierdut la bolnavii în stare critica (studiul CHEST) si pe de alta parte, de un grup de cercetatori care refuza sa comunice datele obtinute unui sponsor al industriei.

În centrul disputei se afla John Myburgh, o figura binecunoscuta în medicina de terapie intensiva, investigator principal al studiului CHEST, efectuat pe 7 000 de pacienti.4 În 2012, Myburgh si colab., de la George Institute for Global Health (Institutul George pentru Sanatatea Globala), din Australia, si-au publicat rezultatele în New England Journal of Medicine,5 punând problema lipsei de siguranta a solutiilor de amidon, ce a pecetluit soarta acestor produse în cea mai mare parte a lumii.

În 2013, US Food and Drug Administration (FDA – Administratia Alimentelor si Medicamentelor din SUA) a adaugat, in ambalajele produselor HES, avertismente scrise ce semnalau un risc crescut de deces si necesitatea terapiei de substitutie renala.6 European Medicines Agency (EMA – Agentia Europeana a Medicamentelor) a recomandat suspendarea solutiilor infuzabile continând HES, iar în Regatul Unit medicamentele au fost retrase de pe piata.7, 8 La sfârsitul anului 2013 insa, EMA si-a schimbat pozitia, conchizând ca, desi erau contraindicate la bolnavii în stare critica sau la cei cu sepsis ori cu arsuri, solutiile HES puteau fi folosite pentru a trata pierderea acuta de sânge atunci când este insuficient tratamentul exclusiv cu cristaloizi.

Fresenius Kabi, unul dintre principalii producatori ai solutiilor HES si cel mai mare finantator al studiului clinic CHEST (2,4 milioane ₤), pune sub semnul întrebarii prezentarea rezultatelor studiului în NEJM si doreste sa verifice datele. Compania a renuntat, insa, la drepturile asupra datelor, o decizie pe care acum fabricantul german o regreta.

”Avem multe probleme specifice legate de publicare, ce s-ar putea rezolva integral daca am reusi sa verificam rezultatele prezentate în raport cu datele neprelucrate ale studiului”, a declarat pentru The BMJ vicepresedintele firmei Fresenius Kabi, Hrishikesh Kulkarni. Compania afirma ca vânzarile produselor HES au scazut mult în 2013, dar si-au revenit în ultimii doi ani.

 

Nu mai vrem analize secrete

”Acest caz exemplifica schimbarea culturala mai ampla din medicina”, spune Ben Goldacre, medic, autor si sustinator al transparentei. ”Se apropie de sfârsit era cercetatorilor si sponsorilor care se cred îndreptatiti sa efectueze analize secrete private, fara nicio verificare mai ampla din partea comunitatii mediului universitar si a celui clinic. Cercetatorii ar trebui sa comunice aceste date, iar daca vor sa li se acorde atentie, este necesar ca sponsorii (Fresenius Kabi) sa stabileasca protocolul pentru a-l analiza înainte de a primi dosarele.”

            Dupa ce Myburgh a refuzat solicitarile de date de la Fresenius Kabi, compania i-a abordat pe cei de la The BMJ, cerând o noua analiza independenta. La sugestia noastra, YODA a fost de acord sa serveasca drept intermediar independent între investigatorii CHEST si echipa care urmeaza a fi stabilita pentru reanalizare. Fresenius Kabi ar finanta eforturile celor de la Yale, dar fara a influenta procesul în vreun alt mod. Krumholz l-a abordat pe Myburgh pentru a discuta despre comunicarea datelor catre Yale.

 

Raspunsul este ”Nu”

Dupa o avalnsa de e-mail-uri, investigatorii CHEST au refuzat oficial cererea celor de la YODA. ”Concluzia este ca nu putem furniza date pentru o analiza finantata sau sustinuta în alt mod de Fresenius, având în vedere conflictul lor de interese si eforturile depuse pentru a discredita studiul CHEST în încercarea de a-si proteja interesele comerciale”, a scris Vlado Perkovic, director executiv la George Institute.

            Dupa refuzul accesului la studiul CHEST, Perkovic a mai scris ca ”vor lua în considerare un proces pilot, implicând un studiu mai putin sensibil din punct de vedere comercial”.

            Krumholz a replicat: ”Finantarea de catre Fresenius ne ofera sustinerea pentru a distribui datele, fara ca ei sa aiba niciun amestec în vreunul dintre aspectele procesului de publicare. Se pare ca, de fapt, nu aveti încredere în independenta noastra.”

 

”Dorim restrictii vizandu-i pe cei care pot face analizele”

Myburgh a spus ca nu a fost pusa la îndoiala independenta lui Krumholz. Mai degraba era vorba de grija ca Fresenius sa nu obtina datele odata ce acestea ajungeau în domeniul public. Dorim restrictii vizându-i pe cei care pot face analizele.”

Prin aplicarea modelului YODA, datele ar fi reanalizate de parti independente înainte de a deveni accesibile.

”Nu avem nimic împotriva conceptului de comunicare a datelor”, a spus Myburgh. ”Avem însa o problema cu persoanele ale caror interese ulterioare contrazic ori nu adera la principiile stiintifice pe care noi le respectam”. El a mai adaugat: ”I-am auzit pe câtiva dintre protagonistii afacerii amidonului. Cei aflati la conducere au vrut sa demonstreze ceva. Noi facem cercetare pentru a raspunde la întrebari. Ei fac analize ca sa arate ca au dreptate.”

 

Disecarea studiului

Myburgh are încredere în concluziile ce pot fi trase din studiul sau. Cu privire la rezultatul primar, respectiv mortalitatea generala la 90 de zile, a afirmat: ”Am aratat ca exista o crestere relativa cu 6% a riscului de deces asociat cu folosirea hidroxi-etil-amidonului în comparatie cu solutia salina, desi rezultatul nu este semnificativ statistic” (interval de încredere 95% de la 4% la 18%, P=0,26).

Myburgh a spus ca studiul CHEST a fost ”special conceput” pentru a analiza doua obiective finale: decesul si folosirea tratamentului de substitutie renala. Investigatorii au semnalat o crestere semnificativa (P=0,04) a gradului de utilizare a terapiei de substitutie renala în grupul HES.

Cu toate acestea, în lucrarea din NEMJ au mai fost prezentate alte 12 rezultate secundare, dintre care doua statistic semnificative în favoarea HES.

Myburgh a argumentat ca medicatia de substitutie renala este un rezultat clinic mai relevant decât alte efecte renale consemnate în lucrare. 

Un alt investigator CHEST, care nu a fost coautor al articolului din NEMJ, a declarat, insa, pentru The BMJ, cu conditia pastrarii anonimatului: ”M-a nelinistit felul în care au fost interpretate complicatiile renale sîn articolul din NEMJt. Am gasit doua efecte opuse: folosirea mai frecventa a terapiei de substitutie renala în grupul HES, dar un risc renal mai mare si mai multe cazuri de leziune renala conform criteriilor RIFLE în lotul cu solutie salina.”

”Nu stim ce anume a determinat o atare discrepanta si de aceea nu ar trebui sa ne grabim sa tragem concluzia cea mai convenabila”, a spus investigatorul.

 

Efectele adverse

Reprezentantii companiei Fresenius au ridicat cateva semne de întrebare si ezita sa aiba încredere în rezultatele studiului, din cauza neregulilor pe care sustin ca le-au descoperit în legatura cu manipularea, de catre investigatorii CHEST, a datelor referitoare la efectele adverse. În rezumatul lucrarii din NEMJ, Myburgh si colegii sai afirma ca produsele HES sunt asociate cu ”un cuantum al efectelor adverse semnificativ mai mare (5,3% fata de 2,8%, P<0,001).” În schimb, Kulkarni a declarat pentru The BMJ: ”Trebuie sa fi fost derivat un numar de pacienti din grupul cu solutie salina în cel cu HES, prin schimbarea numaratorilor.” O analiza corecta a intentiei de a trata populatia nu ar arata o diferenta semnificativa, sugereaza reprezentantii companiei.

            Un document, pe care The BMJ l-a obtinut în numele libertatii de a cere informatii, arata ca, la pacientii atribuiti aleator grupului cu solutie salina, dar numarati în grupul cu HES, au aparut 29 de efecte adverse. La cei atribuiti aleator lotului salin, dar care au primit HES înaintea randomizarii, efectele adverse au fost calculate tot în grupul HES.

            Fresenius si-a exprimat îndoielile cu privire la NEJM, a carui conducere a cerut opinia lui Myburgh. Acesta a raspuns ca articolul a prezentat denominatori incorecti din cauza ”unei  erori de transcriere tipografica.” Myburgh a furnizat o noua valoare P de 0,006, dar a mentionat ca eroarea nu schimba concluziile si nu a explicat de ce investigatorii CHEST au atribuit produselor HES efectele adverse aparute la subiectii care au primit HES înainte sau dupa randomizare, fara a face la fel si cu solutia salina. NEJM i-a raspuns lui Fresenius: ”Nu suntem de parere ca protocolul stiintific a fost încalcat în vreun fel si, prin urmare, consideram subiectul încheiat.”

 

Chiar si forurile de reglementare trebuie sa aiba încredere în mesager

Cazul solutiilor HES scoate în evidenta gradul în care actualele practici de publicare stiintifica si deciziile de reglementare se bazeaza pe încredere oarba, subliniind nevoia de schimbare în sensul comunicarii deschise a datelor.

            Atunci când forurile de reglementare au emis avertismente publice privitoare la produsele HES, au facut-o fara a avea acces la datele studiului CHEST. Un purtator de cuvânt al Australian Therapeutic Goods Administration (TGA – Administratia Produselor Terapeutice din Australia) a declarat pentru The BMJ: ”TGA nu a solicitat datele studiului CHEST.” FDA nu a avut datele neprelucrate de la cel putin doua din cele trei studii clinice randomizate care au stat la baza avertismentelor emise în 2013 cu privire la solutiile HES: 6 CHEST si Studiul 6S (vezi caseta).

 

Nu va fi comunicat nimic, nici macar protocolul studiului

Nu numai datele studiului CHEST au ramas invizibile pentru public. Nu este disponibil nici protocolul original, desi NEJM a postat electronic mereu protocoalele studiilor, începând din 2011.10 Ca urmare, algoritmul de lucru, obiectivele si definitiile rezultatelor nu pot fi comparate cu cele de la începutul studiului.

            Myburgh a refuzat o solicitare, din partea The BMJ, de publicare a acestor documente: ”Nu consideram ca, in acest caz, exista argumente convingatoare, capabile sa demonstreze ca o astfel de comunicare este, deopotriva, în interesul pacientilor, al investigatorilor si al sponsorului.”

            Totodata, investigatorii studiului CHEST au refuzat sa arate o copie a unui formular de consimtamânt al pacientului, ce ar fi inclus clauze de ”excludere în mod special” a publicarii datelor, dupa spusele lui Myburgh. Cu toate acestea, cei din redactia The BMJ au vazut o astfel de copie, în care se promite doar ca ”informatiile ce permit identificarea” vor ramâne confidentiale, o clauza aproape universala a studiilor clinice si, dupa cum se pare, în totala concordanta cu expunerea datelor de pastrare a anonimatului (detalii suplimentare pe thebmj.com)

 

Credem in secrete

Pe lânga deciziile de reglementare luate fara date complete, doua analize sistematice importante ale HES au fost efectuate doar pe baza materialelor aparute in reviste.

            Ian Roberts este coautor al unei analize Cochrane care compara coloizii cu cristaloizii în resuscitarea volemica a bolnavilor în stare critica. Concluzia a fost ca solutiile coloidale (inclusiv HES) nu maresc sansele de supravietuire, iar amidonul în special, ”poate mari riscul de deces.” Dupa parerea sa, eforturile celor de la Fresenius au fost motivate de protejarea intereselor financiare proprii, nu de cunoasterea adevarului stiintific.

În ceea ce priveste problema comunicarii datelor, Roberts a fost cât se poate de clar. ”Nu cred ca ar trebui sa fie decizia lui John Myburgh. Daca un finantator public sponsorizeaza un studiu clinic, are si responsabilitatea de a face accesibile datele.” Celalalt finantator principal al lui CHEST (1,1 milioane de lire) a fost Australian National Health and Medical Research Council (Consiliul Sanatatii Nationale si al Cercetarii Medicale) din Australia. Cred ca investigatorii CHEST îsi taie singuri craca de sub picioare. Ei au motive de îngrijorare legitime, dar ar fi mai bine ca datele sa fie comunicate deschis.”

 

Mostenirea lui Joachim Boldt

Inaccesibilitatea datelor, lipsa de interes fata de datele neprelucrate a autorilor analizelor sistematice si a forurilor de reglementare, precum si încrederea publicatiilor în povestea solutiilor HES sunt în mod special socante, având în vedere faptul ca se întâmpla într-un domeniu de specialitate marcat de unul dintre cele mai rasunatoare scandaluri de frauda din cercetare, respectiv cel în care a fost implicat Joachim Boldt. La ultimul bilant, pe website-ul Retraction Watch au fost numarate 94 de articole, anestezistul german ajungând, astfel, pe locul doi în topul  autorilor cu cele mai multe publicatii retrase din toate timpurile.

            E posibil, însa, ca ultima ironie în povestea studiului CHEST sa-i apartina chiar lui Myburgh. Comentând frauda lui Joachim Boldt, Myburgh afirma, într-un editorial, ca ”revistele au un rol esential în verificarea respectarii principiilor etice în desfasurarea analizelor si au obligatia de-a asigura publicarea exclusiva a studiilor cu cel mai înalt grad de validitate stiintifica interna si externa.”11

            Cu toate acestea, în propriul sau studiu, Myburgh a împiedicat publicatia sa se implice în verificarea despre care vorbea.

 

MAREA DEZBATERE PE TEMA COLOIZI VERSUS CRISTALOIZI

Dezbaterea privitoare la alegerea fluidului cu care sa se trateze hipovolemia a înregistrat, în ultimele decenii, fluctuatii mari,13 mai ales dupa aparitia pe piata, în anii 1960 si 1970, a coloizilor sintetici de genul hidroxi-etil-amidonului. Sustinatorii solutiilor de amidon au argumentat ca, în ciuda pretului mare, efectele lor dureaza mai mult si este necesara o cantitate mai mica de lichid. Analizele dovezilor au condus la concluzii foarte contradictorii, sugerând, pe rând, necesitatea abandonarii solutiilor cristaloide14 sau a celor coloidale,15 numai ca acestea au ramas în uz câta vreme dovezile erau contestate, iar dezbaterea a continuat. În prezent, opiniile cu privire la alegerea fluidului de resuscitare variaza mult in lume.16

            În ciuda ubicuitatii fluidelor de resuscitare în medicina, baza de dovezi pentru alegerea lor a fost complicata de numarul dezarmant de factori incriminati pe rând în afectarea rezultatelor. Primul este produsul însusi. Atât cristaloizii cât si coloizii sunt familii de produse, fiecare solutie noua fiind creata cu convingerea ca efectele ei vor fi superioare fata de cele ale preparatelor disponibile pana atunci. Al doilea factor este diversitatea pacientilor: bolnavii cu arsuri, traume sau sepsis si cei supusi interventiilor chirurgicale elective. Profilul de siguranta si de eficienta al fluidelor poate fi diferit în functie de tipul de pacient.17, 18 Alti factori au inclus lipsa studiilor randomizate, controlate, de buna calitate, ce reproduc asistenta medicala obisnuita, precum si absenta studiilor de dimensiuni mari. Dificultatile s-au agravat în momentul în care cel mai prolific sustinator al coloizilor – Joachim Boldt – a fost demis din functia de profesor, în paralel cu retragerea din literatura stiintifica a catorva zeci de publicatii ale sale.19

 

IMAGINI ÎN OGLINDA – POVESTEA STUDIULUI 6S

Vidul de date în care sunt luate toate deciziile de reglementare si în care sunt efectuate analizele sistematice se extinde dincolo de CHEST, incluzând si studiul 6S.12 La fel ca CHEST, si 6S a fost publicat în NEJM, tot în 2012, iar investigatorii din 6S au conchis ca produsele HES sunt inferioare si au raportat o crestere semnificativa statistic a riscului de deces in cazul folosirii lor. Si tot la fel ca în CHEST, producatorul solutiei HES testate – B. Braun – are dubii cu privire la 6S, dar investigatorii din mediul universitar au refuzat, pâna în prezent, accesul la date.

Ute Brauer, vicepresedintele companiei B. Braun, responsabil cu problemele stiintifice si medicale, a declarat pentru The BMJ ca, în opinia lor, exista ”întrebari deschise” privitoare la modul de organizare a studiului si la interpretarea rezultatelor, ”ce s-ar putea rezolva în momentul în care ar fi disponibil setul complet de date.”

Investigatorul sef al 6S, Anders Perner, este, însa, de alta parere: ”În general, suntem de acord cu comunicarea datelor, dar modelele trebuie astfel create incat sa se asigure protectia anonimatului pacientilor si a drepturilor intelectuale ale investigatorilor. În plus, suntem îngrijorati de posibilitatea analizelor post hoc partinitoare si mai putin valide, ce ‚pescuiesc’ datele.” El a spus ca grupul sau intentioneaza sa publice setul de date finale ”asa cum au fost analizate de statistician, cu potentiale modificari menite sa garanteze anonimatul total.”

Cu toate ca studiul 6S a fost mult mai mic decât CHEST, cei 800 de participanti ai sai erau mai bolnavi decât cei din studiul australian si au avut o rata mult mai mare de evenimente, incluzând decesul. Împreuna, cele doua studii au fost determinante pentru rezultatele analizelor sistematice, contribuind în proportie de 80% la meta-analiza Cochrane.

 

”Se apropie de sfarsit era cercetatorilor si a sponsorilor care se cred îndreptatiti sa efectueze analize secrete private, fara nicio verificare mai amla din partea comunitatii mediului universitar si a celui clinic.”

- Ben Goldacrev

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 

OPEN DATA

Data too important to share?

Peter Doshi, redactor asociat, The BMJ

pdoshi@bmj.com

A se cita: BMJ 2016;352:i1027

Find this at: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i1027

 

Traducere: 
Dr. Roxana Tucra
Autor: 
BMJRo