Studiile clinice cu privire la Tamiflu

Saptamâna aceasta (mijlocul lui aprilie – n. red.) a fost publicata versiunea actualizata a analizei sistematice Cochrane asupra celor doi inhibitori ai neuraminidazei, oseltamivir si zanamivir.1 Sinteza, prezentata si în doua articole aparute în BMJ,2, 3 furnizeaza cea mai completa analiza de pâna acum a ceea ce se cunoaste din studiile clinice randomizate cu privire la eficienta si siguranta celor doua preparate antivirale. Ea constituie, totdata, apogeul unei lupte, purtate de-a lungul a patru ani si jumatate, pentru dobândirea accesului la datele primare ale studiilor clinice finantate de industrie cu privire la oseltamivir, un medicament pentru care lumea a cheltuit miliarde de dolari.4 În urma cercetarii amanuntite a datelor continute de rapoartele studiilor clinice (documentele interminabile, detinute de producatorul Roche si vazute anterior, doar partial, de catre autoritatile in materie de reglementari), autorii sintezei Cochrane au stabilit noi standarde riguroase pentru recenzori si pentru factorii de decizie. În plus, lupta lor pentru obtinerea datelor ne-a demonstrat, mai clar ca niciodata, ca întregul sistem al evaluarii si reglementarii medicamentelor este profund defectuos.
Sinteza Cochrane si articolele din BMJ au implicat un volum de munca urias. Autorii – Tom Jefferson, Carl Heneghan si colab. – sunt printre putinii referenti care au folosit rapoartele studiilor clinice (RSC) pentru a-si formula concluziile. Scopul RSC este de a furniza autoritatilor de reglementare un raport structurat si detaliat al unui astfel de studiu.5 Spre deosebire de informatiile sumare cu privire la o atare cercetare pe care le ofera un articol de revista, un RSC se poate întinde pe sute de pagini. S-a constatat ca ”factorul de comprimare” – lungimea RSC-ului în raport cu cea a articolului de revista corespunzator – variaza, ca numar de pagini, de la una singura pâna la 8 805.6, 7
 
Nevoia te invata
Examinarea unei asemenea cantitati de informatie este o sarcina uriasa, motiv pentru care se si face, probabil, atât de rar. Pe parcursul desfasurarii analizei oseltamivirului si al îndelungatei lupte pentru dobândirea accesului la datele primare, recenzorii Cochrane au fost nevoiti sa faca pionierat în domeniu, adaptând metodologia analizelor sistematice, realizând aliante noi si explorând teritorii necunoscute. Ei au apelat înca de la început la ajutorul presei, inclusiv la cel al The BMJ, ca sa dobandeasca neaparat accesul la datele studiilor clinice. În urma unei investigatii întreprinse, în 2009, de catre The BMJ în colaborare cu Channel 4 News,8, 9 s-a obtinut promisiunea companiei Roche de a face datele publice.10 La presiunea exercitata asupra acesteia si a autoritatilor de reglementare11, 12 s-au adaugat cateva serii serie de scrisori deschise, aparute in The BMJ, ca si decizia autorilor de a comunica totul prin e-mail si de a posta întreaga corespondenta pe bmj.com (www.bmj.com/tamiflu). Autorii au refuzat de la bun început sa semneze acorduri de confidentialitate, fiindca doreau ca oricine sa aiba posibilitatea de a le vedea analiza si concluziile. În cele din urma li s-a asigurat accesul neconditionat si nerestrictionat la RSC-uri, din care se eliminasera toate indiciile ce ar fi permis identificarea pacientilor si a investigatorilor. Rapoartele respective sunt puse integral la dispozitia publicului în depozitul de date Dryad (http://datadryad.org/), împreuna cu întregul istoric al recenziilor combinate, furnizate de Cochrane Library si The BMJ, aceasta fiind astfel una dintre cele mai transparente analize sistematice realizate vreodata, daca nu chiar cea mai transparenta. Recenzorii au fost nevoiti sa improvizeze si din punct de vedere al metodologiei. Instrumentul Cochrane de cuantificare a riscului de eroare sistematica nu a fost creat ca sa evalueze calitatea RSC-urilor, ci felul cum sunt prezentate în revistele medicale rezultatele trialurilor randomizate, iar autorii afirma ca au fost nevoiti sa-l adapteze si ca intentioneaza sa dea mai multe amanunte într-un articol separat. Dupa cum se arata succint în editorialul însotitor al lui Harlan Krumholz,13 dovezile complete furnizate de RSC contureaza o imagine mult mai putin pozitiva a oseltamivirului decât cea prezentata autoritatilor de reglementare, factorilor de decizie, clinicienilor si publicului larg. Au fost supraestimate unele beneficii importante, fara sa fie semnalate toate efectele adverse. De precizat ca autorii sintezei nu au gasit dovezi convingatoare in sprijinul pretinsei capacitati a oseltamivirului de a scadea riscul complicatiilor gripei (de pilda, pneumonia ori spitalizarea), invocata pentru a justifica stocarea medicamentului la nivel international. Concluzia analizei ar trebui sa dea serios de gândit factorilor de decizie politici, ca si povestea din spatele ei, ce ilustreaza defectele adânc înradacinate ale sistemului actual.14 De ce nu a cerut nimeni o astfel de verificare înainte de a se cheltui asemenea sume uriase pentru un singur medicament? Si de ce actualul sistem de evaluare si de reglementare a medicamentelor este incapabil sa furnizeze pacientilor, clinicienilor si factorilor de decizie politica informatii prompte, credibile, independente, ca si cand cei care l-au conceput ar fi avut in vedere, de fapt, un scop diametral opus?
 
Esec multisistemic
Autorii sintezei Cochrane au dezvaluit asa-numitul ”esec multisistemic”.14 Problemele prezentate i-au facut pe recenzori sa suspecteze, in majoritatea studiilor clinice despre oseltamivir, existenta unui risc considerabil de eroare sistematica. Unele variabile finale importante (de exemplu, pneumonia) au fost caracterizate precar. Niciunul dintre studiile clinice nu este independent de producatorul medicamentului. Toate sunt comparate cu placebo, nu cu preparate simptomatice standard, ca paracetamolul. Niciun studiu nu a fost efectuat în timpul pandemiei – un prilej ratat, ce ne-ar putea creea probleme cand va reveni. In unele cazuri, lucrarile stiintifice aparute in literatura de specialitate nu aveau mentionate numele autorilor,8 uneori nici RSC-urile nepermitand stabilirea paternitatii cercetarii, ceea ce ridica suspiciuni serioase cu privire la responsabilitatea academica si la independenta. În plus, intrucat articolele publicate constituie doar o portiune foarte selectiva din totalitatea datelor studiilor clinice, recenzorii Cochrane au preferat ca, in analiza lor, sa nu se mai bazeze pe literatura de profil, ci exclusiv pe RSC, indiferent de stadiul publicarii studiului. S-a constat ca deciziile de brevetare si de rambursare sunt, în mare masura, contradictorii,15 reflectând diferente în ceea ce priveste atat exigenta diverselor agentii cat si dovezile cerute si furnizate de compania Roche. S-a semnalat faptul ca autoritatile de reglementare au fost intens solicitate sa furnizeze o solutie farmaceutica la pericolul pe care l-ar putea reprezenta o viitoare pandemie.8 S-a mai aratat ca Organizatia Mondiala a Sanatatii a fost influentata de lideri de opinie platiti de industria farmaceutica.16 In acest context, din nou apar întrebari cu privire la adecvarea sistemului de reglementare actual, atât de tensionat si insuficient de independent fata de industrie si de guvern. Cea mai frapanta semnalare a importantei oseltamivirului ca exemplu edificator pentru transparenta datelor a constituit-o momentul în care Public Accounts Com­mittee (Comitetul Finantelor Publice) al Marii Britanii a ajuns la concluzia ca ”stocarea medicamentelor antivirale la nivelurile actuale este bazata mai degraba pe opinii personale decât pe dovezi ale eficientei lor în timpul unei pandemii de gripa” si, ca urmare, a cerut guvernului britanic sa asigure accesul la toate datele studiilor clinice ale tuturor medicamentelor aflate în uz, în vederea verificarii independentei acestora.17
 
Iesirea la lumina
Epopeea Tamiflu-ului s-a desfasurat simultan cu un sir de evenimente consonante, ce au creat conditiile propice pentru concretizarea demersurilor legate de comunicarea si transparenta datelor. European Medicines Agency (Agentia Europeana a Medicamentelor) a anuntat ca, din 2014, va face publice toate informatiile de care dispune.18 GlaxoSmithKline, Roche si alte câteva companii farmaceutice de referinta au afirmat ca vor avea politici noi de accesare a datelor din studiile lor clinice.19 The BMJ a facut din comunicarea datelor o conditie obligatorie pentru recenzia externa a studiilor clinice despre medicamente si dispozitive medicale.20 Ben Goldacre a publicat Bad Pharma si a fost lansata campania Alltrials (www.alltrials.org), ce militeaza pentru inregistrarea tuturor studiilor si pentru publicarea integrala a rezultatelor acestora. UK Health Research Agency (Agentia de Cercetare pentru Sanatate a Regatului Unit) a impus ca, la nivel national, aprobarea etica a studiilor sa fie acordata doar pe baza dovezii înregistrarii lor.21 Institute of Medicine (Institutul Medicamentului) a initiat elaborarea unor ”strategii pentru comunicarea responsabila a datelor studiilor clinice”,22 iar Uniunea Europeana a aprobat recent (in prima saptamana a lunii aprilie – n. red.) o reglementare noua, ce impune inregistrarea tuturor studiilor clinice, raportarea integrala a rezultatelor obtinute si asigurarea accesului public la toate RSC-urile disponibile.23 Este, indubitabil, un pas inainte, insa doar in contextul datelor referitoare la agentii terapeutici viitori. Accesul la datele despre medicamentele aflate în uz va fi înca, în mare masura, la discretia fabricantului sau va fi acordat numai pe baza de cereri individuale  adresate autoritatile de reglementare. Prin eforturile exceptionale ale recenzorilor Cochrane s-a obtinut ceea ce trebuia sa fie o chestiune de rutina: verificarea independenta a datelor studiilor clinice. Ei au demonstrat, mai clar ca niciodata, ca sistemul actual este defectuos. Este necesar sa se continue serios lupta pentru crearea unui sistem de evaluare si de reglementare a medicamentelor realmente capabil sa serveasca interesele pacientilor si ale publicului.
 
Conflictele de interese si bibliografia se gasesc in versiunea de pe bmj.com.
Provenienta si modalitate de evaluare: Articol nesolicitat; fara evaluare externa.

Rate this article: 
Average: 4 (1 vote)
Bibliografie: 

The Tamiflu trials
Progress towards data sharing but many battles still to fight
Citati articolul ca: BMJ 2014;348:g2630

Traducere: 
Dr. Roxana Tucra
Autor: 
Elizabeth Loder clinical editor, The BMJ, London WC1H 9JR, UK David Tovey editor in chief, Cochrane Editorial Unit, Cochrane Library, London, UK Fiona Godlee editor in chief, The BMJ, London WC1H 9JR, UK