Petit guide du développement spirituel NoëlL'actu viagra viagrasansordonnancefr.com décryptéeAgirEcocitoyen J'ai fait un stage de survie en pleine nature Don, troc, partage : consommons collaboratif! Vous recherchez une formation?

Diagnosticul si managementul eritrocitozei

Eritrocitoza denumeste cresterea numarului de hematii. Intr-un recent studiu din SUA, prevalenta eritrocitozei primare (cunoscuta si sub denumirea de policitemia vera) era de 44–57 de cazuri la 100 000 de oameni. Prevalenta eritrocitozei secundare este semnificativ mai mare, dar este dificil de cuantificat fiindca nu exista date. Sinteza de fata isi propune sa actualizeze modalitatile de diagnostic pentru pacientii care se prezinta cu eritrocitoza, precum si informatiile privitoare la conduita terapeutica recomandata.
 
Care este definitia eritrocitozei?
 
              Eritrocitoza este suspectata cand hemoglobina sau volumul eritrocitar depaseste urmatoarele valori-prag: 185 g/l ori 0,52, la barbati si, respectiv, 165 g/l sau 0,48, la femei. Volumul eritrocitar (ori masa eritrocitara) cuantifica procentul (ca volum ocupat) de hematii in sangele total. In trecut, termenul ”policitemie” era sinonim cu cel de eritrocitoza; este incorect insa, deoarece policitemia implica o crestere a tuturor liniilor celulare. Eritrocitoza absoluta sau veritabila este prezenta doar atunci cand masa hematiilor (un test realizat numai de serviciile specializate de medicina nucleara) o depaseste cu 125% pe cea prefigurata pentru sexul unei persoane ori pentru masa ei corporala. Testul masei hematiilor poate indica existenta unei eritrocitoze absolute sau a uneia aparente (masa hematiilor este normala, dar volumul plasmatic este redus). Factorii asociati cu eritrocitoza aparenta sunt obezitatea, consumul excesiv de alcool, fumatul si hipertensiunea. Datele circumstantiale obtinute din studiile nerandomizate, cu un numar redus de participanti, sugereaza ca mortalitatea si morbiditatea subiectilor au cote ridicate; nu este clar, insa, daca o atare crestere se datoreaza volumului celular marit si nu exista studii randomizate care ar fi putut arata daca reducerea volumului hematiilor scade morbiditatea sau mortalitatea. Un studiu retrospectiv a constatat ca, la 30% dintre pacienti, volumul hematiilor revine la normal in urma unor serii de analize, iar modificarea factorilor de risc (de pilda, renuntarea la fumat) poate reduce volumul hematiilor. Ghidurile elaborate de British Commit­tee for Standards in Haematology (BCSH – Comitetul Britanic pentru Standarde in Hematologie) sugereaza ca flebotomia trebuie avuta in vedere doar la pacientii cu tromboza recenta sau la cei cu factori de risc suplimentari pentru tromboza ori cu un volum al hematiilor mai mare de 0,54 (trei deviatii standard peste medie).
 
De ce apare eritrocitoza?
 
               Reglarea eritropoiezei este un proces complex, ce implica evaluarea nivelului oxigenului si sinteza eritropoietinei. Eritrocitoza este caracterizata drept primara – daca un defect major al compartimentului eritroid al maduvei hematogene duce la cresterea sintezei de hematii – sau secundara – daca un alt factor decat maduva hematogena (de obicei, eritropoietina) este produs in exces si declanseaza sinteza hematiilor. De exemplu, cea mai frecventa cauza de eritrocitoza primara dobandita este policitemia vera, in cazul careia pacientii au o mutatie a genei JAK2; aceasta determina aparitia unei proteine anormale, activa constitutiv, ce declanseaza cresterea productiei de hematii si de trombocite. Rarele mutatii congenitale ale genei receptorului eritropoietinei pot si ele sa conduca la aparitia eritrocitozei primare. O varietate de anomalii genetice rare, precum mutatiile generatoare de hemoglobina cu afinitate crescuta fata de oxigen, pot provoca eritrocitoza secundara. Cel mai adesea, la baza eritrocitozei stau hipoxia din bolile respiratorii (cea mai obisnuita cauza) si din cele cardiace, bolile renale si administrarea exogena de eritropoietina (caseta 1). Cand cauza nu poate fi identificata, afectiunea poarta denumirea de eritrocitoza idiopatica. 
 
Care sunt consecintele clinice ale eritrocitozei?
 
             Pe langa faptul ca s-ar putea impune tratarea factorilor de risc ai bolii declansatoare, exista o corelatie clar definita intre eritrocitoza, cresterea vascozitatii sangvine si accentuarea riscului de tromboza. De exemplu, un studiu care a urmarit timp de 34 de ani cohorta Framingham a raportat o asociere intre statutul de membru al grupului cu cel mai mare volum al hematiilor (in total, cinci loturi) si riscul de morbiditate si mortalitate cardiovasculara; pentru cei din categoria de varsta 35–64 de ani aflati in respectivul lot, odds ratio corectata pentru morbiditatea cardiovasculara a fost de 1,6 (P=0,0018), la femei, si de 1,29 (P=0,019), la barbati. In caseta 2 sunt prezentate simptomele vascozitatii sangvine crescute. In managementul eritrocitozei este necesar sa se examineze posibilitatea ca cresterea volumul hematiilor sa fie un raspuns fiziologic. De exemplu, in bolile cardiace cu cianoza, raspunsul fiziologic la hipoxie este cresterea sintezei de globule rosii, care contribuie la furnizarea oxigenului, asa ca tratamentul eritrocitozei intr-un astfel de caz ar putea inrautati atat livrarea oxigenului catre tesuturi cat si simptomatologia pacientilor (de exemplu, dispneea).
 
Cum ar trebui investigata eritrocitoza in sistemul de ingrijire primara?
 
             Adesea, eritrocitoza este descoperita accidental. Pentru a verifica daca cresterea este tranzitorie se impune repetarea analizelor hematologice (la un interval de cel putin o saptamana); in plus, daca se poate, este indicat sa fie comparate cu altele mai vechi ale pacientului si sa se stabileasca daca anomalia urmarita a aparut pentru prima oara sau a mai fost prezenta; in cazul in care nu este o problema noua, poate fi vorba de o eritrocitoza veritabila. Adesea, valorile volumului hematiilor ce au depasit candva limitele normale pot reveni la normal cu prilejul reevaluarii pacientilor in clinica de hematologie. Este nevoie de o anamneza si un examen medical riguros pentru a identifica posibilele cauze secundare de eritrocitoza (caseta 1) si pentru a cauta simptomele specifice vascozitatii sangvine crescute (caseta 2). Incercati sa aflati daca pacientul consuma alcool, fumeaza, este utilizator de tiazide diuretice, testosteron si steroizi anabolizanti sau a efectuat recent o schimbare de medicatie care coincide cu cresterea numarului de globule rosii; evaluati si simptomele sugestive de apnee obstructiva in somn, precum somnolenta diurna excesiva. Eritrocitoza instalata pe fondul unor comorbiditati severe (de exemplu, boli cardiace cianogene congenitale sau transplant renal) reiese, de regula, din antecedentele medicale. Investigatiile initiale ce pot fi efectuate in cadrul retelei de ingrijiri primare, pentru a identifica substratul cresterii persistente a volumului globulelor rosii, cuprind pulsoximetria (pentru hipoxie) si proteinuria calitativa (cauze renale). Daca pacientul prezinta hipoxie sau hematurie, indrumati-l catre medicul specialist (figura).
 
Ce investigatii vor fi efectuate in spital?
          
           Trimiteti la hematolog, pentru investigatii (caseta 3), pacientii care au o concentratie a hemoglobinei sau un volum eritrocitar peste limita superioara, fara nicio cauza evidenta (caseta 1). Indicati de urgenta un consult de specialitate atat pentru cei cu policitemie (pe langa volumul eritrocitar au si un numar prea mare de leucocite si de trombocite) cat si pentru cei cu simptome de vascozitate crescuta (caseta 2). Diagnosticul unor astfel de pacienti a fost schimbat radical dupa descrierea mutatiei JAK2 (cunoscuta ca JAK2 V617F), deoarece la testul pentru identificarea ei obtin rezultat pozitiv peste 95% dintre cei cu policitemia vera. Este necesar ca persoanele care sufera de eritrocitoza sa fie incluse in doua grupuri distincte: unul in cazul carora este posibila o cauza secundara, precum fumatul sau adaugarea recenta de diuretice tiazidice, si altul la care nu se intrevede nicio cauza clara (caseta 3). Testarea JAK2 este practicata cand este vorba de pacienti care nu prezinta o cauza evidenta de policitemia vera. In clinica hematologica, investigatiile initiale pentru eritrocitoza includ: evaluarea sangelui periferic pentru bazofilie (caracteristica bolilor mieloproliferative); dozarea feritinei serice (fiindca deficienta de fier poate masca eritrocitoza); profilul renal si cel hepatic (pentru a explora posibilitatea existentei unor afectiuni ale ficatului ori ale rinichilor inca nediagnosticate, ce pot provoca eritrocitoza; caseta 1). Adesea, pentru detectarea splenomegaliei se efectueaza o ecografie abdominala – la doua treimi dintre pacientii cu policitemia vera este identificata imagistic o splina crescuta in volum, care e posibil sa nu fie palpabila clinic. Ecografia este utila in cazul tuturor pacientilor cu suspiciune ridicata de policitemia vera sau in cel al bolnavilor la care un atare diagnostic a fost confirmat. Daca rezultatul testarii JAK2 este negativ poate fi utila evaluarea eritropoietinei serice. O valoare scazuta a acesteia sugereaza o afectiune primara a maduvei hematogene, fapt ce indica necesitatea verificarii existentei unei mutatii rare in exonul 12 al JAK2, prezenta la 12% dintre pacientii cu policitemia vera. Vor mai fi avute in vedere aspirarea maduvei hematogene si biopsia. Daca eritropoietina este crescuta trebuie sa va ganditi la o cauza exogena (caseta 1). In cazul persoanelor cu rezultat negativ la testarea JAK2 si cu eritropoietina normala, pasul urmator il constituie determinarea volumului hematiilor – modalitatea definitorie de identificare a unei eritrocitoze veritabile. Se vor mai lua in considerare atat aspirarea maduvei hematogene si biopsia cat si investigarea unor eventuale mutatii rare (caseta 1).
 
In ce consta managementul eritrocitozei primare?
 
         Ghidurile elaborate de BCSH recomanda managementul individual al pacientilor, in functie de simptome. Policitemia vera este o boala limfoproliferativa rara, iar persoanele afectate sunt expuse unui risc de tromboza de 1,6 ori mai mare decat populatia generala, astfel ca tratamentul vizeaza, in general, prevenirea trombozei; paradoxal, hemoragia poate fi si ea o problema, dar se intalneste, de obicei, la pacientii cu trombocitoza severa. Mecanismul nu este integral cunoscut, dar cel mai probabil este vorba despre o maladie von Willebrand dobandita. Pacientii cu policitemia vera necesita evaluare pe termen lung intr-o clinica de specialitate, prin care se urmareste nu doar controlul tratamentului citoreductor, ci si monitorizarea semnelor de progresie a bolii la stadiul de mielofibroza (faza de ”burn-out”, in care maduva hematogena este inlocuita cu benzi fibroase dense de reticulina, iar citopenia este frecventa, incidenta ei variind intre 6 si 15% in decurs de 15 ani). In functie de factorii de risc bazati pe dovezi, pacientii cu policitemia vera sunt impartiti in trei grupe, cu risc scazut, mediu sau crescut de tromboza, luand in considerare varsta, antecedentele de tromboza si factorii de risc cardiovasculari. Ei pot avea si un numar crescut de trombocite si de leucocite, ceea ce accentueaza si mai mult riscul de tromboza. Tratamentul citoreductor, care scade volumul globulelor rosii, ca si pe cel al leucocitelor si trombocitelor, este indicat, de regula, doar bolnavilor cu risc crescut de tromboza, nu si celor cu risc scazut. La cei cu risc intermediar, deciziile terapeutice sunt luate in functie de particularitatile fiecarui caz in parte.
 
         Flebotomia (de obicei, 450 ml de sange, pentru a mentine un volum celular sub 0,45), impreuna cu doze mici de aspirina, este principala abordare terapeutica in policitemia vera. Pana nu demult, singurul studiu randomizat care a comparat flebotomia cu tratamentul citoreductor a fost realizat cu peste trei decenii in urma (studiul PVSG-01). La inceputul anului 2013, CYTO-PV Collaborative Group a publicat rezultatul unui studiu randomizat, efectuat pe un numar mare de pacienti, care a aratat ca, in randul subiectilor cu policitemia vera si cu un volum celular sub 0,45, rata decesului de cauze cardiovasculare si cea a trombozelor majore aveau valori semnificativ mai mici decat la cei cu un volum celular mentinut intre 0,45 si 0,50 (4,4% vs 10,9%; rata hazardului 2,69, interval de incredere (CI) 95% 1,19–6,12; P=0,02). Studiul ECLAP, dublu orb, controlat placebo, randomizat, realizat pe 518 pacienti, a confirmat siguranta si eficacitatea aspirinei in tratamentul policitemiei vera. Terapia cu aspirina, fata de cea cu placebo, a redus riscul de infarct miocardic non-fatal, de atac cerebral non-fatal, de embolism pulmonar, de tromboza venoasa sau pe cel de deces de cauza cardiovasculara (risc relativ 0,4; P=0,03). Incidenta episoadelor de sangerare nu a fost crescuta semnificativ in grupul care a primit aspirina.
 
           Pentru tratamentul bolnavilor cu risc crescut de policitemie vera sunt utilizati diversi agenti citoreductori, dintre care unii – de exemplu, busulfan si hidroxicarbamida (hidroxiuree) – au un rol bine stabilit de multa vreme;  altii, mai noi, precum inhibitorii Janus ai kinazei (JAK), nu sunt inca suficient de clar explorati. Hidroxiureea (inhibitor al ribonucleotid reductazei) este primul agent citoreductor de prima linie folosit la pacientii de peste 60 de ani cu risc crescut; exista controverse legate de actiunea lui, corelata cu un potential risc de leucemie, intrucat forma acuta de leucemie mieloida se inscrie in evolutia naturala a policitemiei vera. Studiile de mai dimensiuni au sugerat ca poate fi vorba de un risc variabil de leucemie datorita acestui medicament, dar cele mai ample au aratat ca nu exista diferente intre pacientii tratati si cei netratati. Din datele furnizate de un studiu de monitorizare pe termen lung reiese ca, dupa 10, 15 si 20 de ani de la debutul bolii, incidenta cumulata a sindromului mielodisplazic/leucemiei mieloide acute a fost de 6,6%, 16,5% si, respectiv, 24%, la subiectii tratati cu hidroxiuree, si de 13%, 34% si, respectiv, 52%, la cei care au luat pipobroman (P=0,004). La pacientii tineri sunt avuti in vedere alti agenti citoreductori, precum interferonul alfa, care nu este teratogen si nu mareste riscul de leucemie. Busulfanul este un agent alchilant, iar ghidurile European LeukaemiaNet sugereaza ca utilizarea lui trebuie facuta cu precautie la bolnavii de peste 65 de ani, datorita riscului demonstrat de leucemie, in special atunci cand este utilizat in alternanta cu alti agenti, ca si in cazul curei cu pipobroman.
 
In ce consta managementul eritrocitozei secundare?
Eritrocitoza congenitala
 
          Au fost descrise sindroame congenitale rare, precum hemoglobina cu afinitate crescuta pentru oxigen. Pacientii afectati au un fenotip variabil dar, de regula, au nevoie de tratament numai daca apar simptome de vascozitate (caseta 2). Alte cauze congenitale cuprind mutatia genei VHL (eritrocitoza Chuvash), ce genereaza un defect de sesizare a nivelului de oxigen. Eritrocitoza congenitala va fi tratata si tinuta sub control in cadrul serviciilor de hematologie. Tratamentul pe care vor fi mentinuti astfel de pacienti va fi flebotomia.
 
Eritrocitoza determinata de hipoxie
 
        Bolile cardiace cianogene, maladiile pulmonare si fumatul pot genera eritrocitoza, ce se instaleaza ca un mecanism compensator de raspuns la hipoxie. La astfel de pacienti, cel mai dificil este sa se gaseasca un echilibru intre nivelul de oxigen si hipervascozitatea ce rezulta din numarul crescut de celule. La persoanele cu boala pulmonara hipoxica, aparitia eritrocitozei este asociata cu un risc accentuat de cord pulmonar si cu o mediana a supravietuirii de doi–trei ani. O recenta sinteza Cochrane a confirmat ca oxigenoterapia pe termen lung reduce mortalitatea la pacientii cu boala pulmonara obstructiva cronica si cu hipoxie severa (peto odds ratio 0,45 si 0,42 pentru cele doua studii randomizate analizate). Oxigenoterapia indelungata reduce si volumul celular prin imbunatatirea oxigenarii. Astfel, pacientii cu eritrocitoza de origine pulmonara trebuie trimisi la un consult de specialitate in cadrul unui serviciu de pneumologie, in vederea recomandarii celor mai adecvate terapii de imbunatatire a oxigenarii si a explorarii cauzei generatoare a eritrocitozei compensatorii. Si apneea obstructiva in somn poate sa duca la instalarea eritrocitozei, iar pacientii respectivi trebuie sa fie evaluati tot de un pneumolog. Dovezile obtinute din mici serii de cazuri sugereaza ca flebotomia trebuie avuta in vedere la persoanele cu simptome asociate de hipervascozitate sau cu un volum celular mai mare de 0,56; s-a dovedit ca un volum celular tinta de 0,50–0,52 amelioreaza toleranta la efort. Eritrocitoza din bolile cardiace congenitale cianogene apare ca mecanism compensator de mentinere a nivelului optim de oxigen la tesuturi. Cresterea volumului celular poate angrena manifestarea hipervascozitatii, desi exista si cazuri in care pacientii nu prezinta niciun simptom, in pofida unui volum celular de 0,70; ei necesita o conduita terapeutica destul de complexa, intr-o unitate cu experienta in boli cardiace cianogene congenitale. Flebotomia va fi practicata doar in cazul bolnavilor simptomatici si numai in maniera isovolemica, tinta fiind stabilita individual.
 
        S-a demonstrat ca, la 10–15% dintre bolnavii supusi unui transplant renal, dupa 24 de luni de la momentul interventiei se inregistreaza un volum celular crescut; cauzele sunt multiple, iar morbiditatea asociata este semnificativa. Trecerea in revista a 53 de cazuri de eritrocitoza aparuta post-transplant a relevat o augmentare a numarului de evenimente tromboembolice (18,9%) fata de primitorii fara crestere a volumului celular (0%), desi nu exista o concordanta intre toate rezultatele. Studiile prospective randomizate arata ca astfel de pacienti raspund, de obicei, la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau la blocanti ai receptorilor angiotensinei, obtinandu-se o scadere a volumului celular in decurs de trei luni. In cazul celor la care apare voma sau diareea vor fi luate toate masurile ce se impun pentru evitarea deshidratarii, prin utilizarea judicioasa a diureticelor si printr-o rehidratare corespunzatoare. Pacientii care nu raspund la niciuna dintre grupele de medicamente anterior mentionate pot fi tratati prin flebotomie pana la un volum tinta de 0,45, ceea ce inseamna, insa, ca deficitul de fier poate deveni o problema. Ca in toate cazurile de eritrocitoza, este necesar ca suplimentele de fier sa fie administrate judicios, iar volumul celular sa fie urmarit cu atentie. Adenozina faciliteaza eliberarea eritropoietinei si se crede ca influenteaza raspunsul maduvei hematogene la eritropoietina. Un studiu efectuat pe opt pacienti cu eritrocitoza aparuta post-transplant renal si cinci participanti pentru control a aratat ca o cura de opt saptamani cu teofilina scade semnificativ eritropoietina serica si volumul celular in ambele grupuri. Reducerea eritrocitozei ca raspuns la teofilina este mai putin previzibila decat cea observata in urma tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu blocanti ai receptorilor angiotensinei si inca nu exista date amanuntite cu privire la utilizarea acestor agenti.
 
Contributii: Toti autorii au trecut in revista literatura de specialitate, au scris prima forma a articolului si l-au editat. CH este garantul.
Am citit si inteles politica BMJ Group de declarare a conflictelor de interese si sustinem  ca nu am avut niciun astfel de conflict.
Provenienta si modalitate de recenzare: Articol solicitat, cu evaluare externa.

Rate this article: 
Average: 5 (5 votes)
Traducere: 
Dr. Gianina Luca