Prescrierea concomitentă de clopidogrel şi inhibitori ai pompei de protoni

Un trial randomizat recent arată că nu există nicio reacţie importantă clinic.

           După un evenimentacut coronarian ori după intervenţii coronariene percutanate se obişnuieşteprescrierea de clopidogrel în combinaţie cu aspirină, pentru a reducereinfarctizarea şi a preveni tromboza pe stent. Multor pacienţi care necesitătratament dublu antiplachetar li se indică şi inhibitori ai pompei de protoni,cum este, de pildă, omeprazolul. Până în prezent, recomandarea concomitentă a unorastfel de medicamente părea să fie inofensivă, fiind susţinută de ghidurileACCF ale American Heart Association/American College of Cardiology Foundation(Asociaţia Americană de Cardiologie/Colegiul American al Fundaţiei deCardiologie),1 dar investigarea activităţii plachetare şi unelestudii retrospective ample, bazate pe înregistrări, au sugerat că inhibitorii pompeide protoni interacţionează cu clopidogrelul, atenuându-i efecteleantiplachetare.2, 3 O atare interacţiune poate fi importantă clinic,dată fiind prescrierea pe scară largă a inhibitorilor pompei de protoni şinatura bolii coronariene. Întrebările legate de prezenţa şi dimensiuneaefectului clinic nu au elucidat, pentru medicii prescriptori, aspectele rămaseneclare cu privire la siguranţa administrării simultane şi la strategiilealternative ce ar trebui avute în vedere. S-ar putea ca unele dintre nelămuririsă fie clarificate de rezultatele, publicate recent, ale primului trial internaţional,randomizat, controlat cu placebo, dublu orb, ce a comparat efectele placebo cu celeexercitate de omeprazol, în cazul pacienţilor care luau clopidogrel după o intervenţiecoronariană percutanată.4

A fostemisă ipoteza că interacţiunea dintre clopidogrel şi inhibitorii pompei deprotoni are loc, parţial, via o calecomună de metabolizare. Inhibitorii pompei de protoni sunt metabolizaţi decitocromul P450 2C19 (CYP2C19),5 o enzimă implicată înbiotransformarea clopidogrelului în metabolitul său activ, pe care (în specialomeprazolul) pot să o şi inhibe; aşadar, omeprazolul poate limita activareaclopidogrelului, ducând la o inhibare redusă a plachetelor – efectul descris afost observat consecvent ex vivo,utilizând agregometria plachetară,2,  6 dar nu şi interacţiuneaclinică.

Dateleretrospective înregistrate pe scară largă au arătat că inhibitorii pompei de protonireduc semnificativ eficacitatea clopidogrelului după intervenţii coronarieneacute.3,  7,  8 Unul dintre studii a arătat că aproximativ7% din reinternările din primele 90 de zile datorate reinfarctizării au pututfi atribuite tratamentului concomitent cu omeprazol şi clopidogrel.3

Şi totuşi,aceste efecte sunt controversate. Două alte studii retrospective nu au observatnicio interacţiune clinică între omeprazol şi clopidogrel.6, 9O metaanaliză recentă, pe 674 de pacienţi din 13 studii, a sugerat căinhibitorii pompei de protoni au un efect semnificativ numai la subiecţii curisc crescut.10 Agregometria plachetară ex vivo şi cercetările retrospective au arătat că pantoprazolul şiesomeprazolul pot să nu atenueze impactul terapeutic al clopidogrelului.3,11 Şi mai recent, un alt studiu retrospectiv a sugerat că efectulinhibitorilor de pompă de protoni este un fenomen de clasă.7

În contextulmanifestării tot mai multor temeri legate de un posibil efect, Society ofCardiovascular Angiography and Intervention (Societatea de Angiografie şiIntervenţii cardiovasculare), European Medicines Agency (EMEA – AgenţiaEuropeană a Medicamentelor) şi Food and Drug Administration (FDA – Administraţiapentru Alimente şi Medicamente) au publicat declaraţii ce descurajeazăprescrierea concomitentă a acestor agenţi dacă un atare demers nu este absolutnecesar. 

PublicareaCOGENT (Clopidogrel and the Optimisation of Gastrointestinal Events Trial –Trialul privitor la clopidogrel şi la optimizarea evenimentelor gastrointestinale)răspunde unora dintre îngrijorări.4 Studiul, care a fost oprit maidevreme din cauza falimentului sponsorului, a randomizat 3 873 de pacienţi,care au primit clopidogrel şi aspirină, fie pentru omeprazol, fie pentruplacebo. Aproximativ 70% dintre subiecţi au avut intervenţie coronarianăpercutanată, iar 40% au avut sindroame coronariene acute. După o durată medianăde urmărire de 106 zile, între grupuri nu s-a observat nicio diferenţăsemnificativă privind evenimentele cardiace. Pacienţii care au luat omeprazolau avut semnificativ mai puţine evenimente gastrointestinale, inclusivhemoragie digestivă superioară manifestă clinic.

Nici datelepublicate recent, din înregistrările prospective ale intervenţiilor coronarienepercutanate, nu au găsit, la subiecţii cărora le fuseseră prescrise concomitentclopidogrel şi inhibitori ai pompei de protoni, nicio diferenţă semnificativănici în ceea ce priveşte mortalitatea generală, decesele prin boalăcardiovasculară, reinternarea după un nou infarct sau tromboza pe stent, nici variabilelefinale combinate – mortalitate generală, reinfarctizare ori tromboză pe stent.12

Dovezile actuale,inclusiv COGENT, sugerează că, chiar dacă inhibitorii pompei de protoni reducactivitatea antiplachetară a clopidogrelului, efectul nu este relevant clinic.4,6, 9, 12 Observaţiile sunt concordante cu poziţiile curente aleFDA şi EMEA cu privire la prescrierea concomitentă. Confuzia se datorează, parţial,importanţei acordate datelor din studierea retrospectivă a înregistrărilor. Eposibil, de asemenea, ca exacerbarea ponderii clinice a interacţiunii dintreinhibitorii pompei de protoni şi clopidogrel la nivelul CYP2C19 să fi fost extrapolatădin studiile genetice care au identificat, la persoanele care nu răspund laclopidogrel, mutaţii generate de pierderea funcţiei CYP2C19.10

COGENTeste primul trial randomizat controlat cu placebo ce examinează relevanţaclinică a unei interacţiuni între clopidogrel şi inhibitorii pompei de protoni.Sunt în curs de desfăşurare şi alte studii ce evaluează această interacţiune.5Actualele ghiduri pentru clinicieni implică evitarea prescrierii concomitente ainhibitorilor de pompă de protoni şi a clopidogrelului, ceea ce este fezabil încazul multor pacienţi, reamintindu-le medicilor cât de importantă esterecomandarea judicioasă a medicaţiei. În cazul unora dintre bolnavi, însă,riscul de complicaţii gastrointestinale poate necesita utilizarea profilaxiei, iarîntr-o atare situaţie probabil că este sigură administrarea unui antagonist dereceptor 2 histaminic, precum ranitidina sau famotidina (deşi nu există dovezi caresă ateste faptul că acestea ar preveni hemoragia produsă de dozele mici deaspirină). Inhibitorii pompei de protoni (de exemplu, pantoprazolul şiesomeprazolul), care sunt inhibitori mai puţin potenţi ai metabolizării prinCYP2C19, pot fi mai adecvaţi la alţi pacienţi cu risc crescut de complicaţiigastrointestinale, în special în lumina datelor COGENT.

 

 

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Rodica Chirculescu
Autor: 
Gary R Small, Benjamin J W Chow , Derek Y F So