Noile medicamente pentru tratamentul hiponatriemiei

Hiponatriemia este cea mai frecventă anomalie electrolitică, întâlnită cu precădere la pacienţii internaţi.1 Prezenţa ei este asociată cu o cotă substanţială de morbiditate şi mortalitate.2

Cauzele sunt, adesea, dificil de stabilit şi pot fi multifactoriale. Tratamentul variază în funcţie decauză, de severitatea simptomatologieişi de rapiditatea instalării. Tolvaptan, un antagonist al receptorului de tip2 al vasopresinei, a fost autorizat, de curând, în Marea Britanie, pentru tratamentulhiponatriemiei secundare sindromului secreţiei neadecvate de hormon antidiuretic (SIADH).

Arginin vasopresina, cunoscută şi sub denumirea de hormon antidiuretic, reglează  clearance-ulrenal al apei libere. Creşterea concentraţiei acesteia determină retenţia apei în rinichi, iar dereglarea proceselorsecretorii şi reglatorii în care este implicată generează un dezechilibru al apei totale dinorganism. Receptorii de tip 2 ai vasopresinei se găsesc mai ales la nivelul tubilorcolectori renali, unde controlează reabsorbţia apei libere. Ei sunt ţinta antagoniştilor non-peptidici ai receptoruluide tip 2 al vasopresinei, ce induce excreţia apei, fără pierderi de electroliţi. Iniţial, respectivii agenţi terapeutici au fost realizaţi pentru tratarea hiponatriemiei ceapare în insuficienţa cardiacă (IC), în ciroza decompensată şi în SIADH.

Tolvaptan a obţinut autorizaţia de punere pe piaţă după încheierea studiilor SALT-1 şi SALT-2 (Studiile 1 şi 2 ale nivelurilor crescătoare ale tolvaptanului în hiponatriemie).3În SUA, Food and Drug Administration (FDA – Administraţia pentru Alimentaţie şi Medicamente) a aprobat, pentruterapia acestei afecţiuni, atât formula orală a tolvaptanului cât şi pe cea intravenousă a conivaptanului. În studiul SALT-1,205 pacienţi aufost randomizaţi fiepentru terapia cu tolvaptan, fie pentru placebo, timp de 30 de zile, evoluţia lor fiind urmărită, apoi, încă şapte zile. Obiectivele primare aufost modificarea mediei zilnice a ariei de sub curbă (AUC) pentru concentraţia serică a sodiului, de la nivelul de pornirepână la ziuaa patra şi de lanivelul de pornire până la cea de-a 30-a zi. Tolvaptanul a dus la o creştere semnificativă a natriemiei serice, comparativ cuplacebo – de 5,4 mmol/l v 1 mmol/l,de la un nivel de bază de 128 mmol/l în ziua a patra, şi de 7,2 mmol/l v 2,3 mmol/l, în cea de-a 30-a zi după începerea tratamentului. Întregrupurile de pacienţi nu au existat, însă, diferenţe semnificative în privinţa autoevaluării stării de sănătate (unul din punctele secundare urmărite), exceptând o secţiune din analiza combinată a stării de sănătate mentală (scorurile pentru conspectulcomponentei mentale s-au îmbunătăţit în grupul care a primit tolvaptan; P=0,02). Reacţiile adverse (sete, gură uscată, slăbiciune) au fost mai frecvente în lotultratat cu tolvaptan. Au fost excluşi subiecţii cu hiponatriemie severă (<120 mmol/l), care ar fi putut să beneficieze cel mai mult de pe urmamedicamentului vizat. În plus, hiponatriemia a avut mai multe cauze, printrecare IC congestivă cronică, ciroza şi SIADH; deoarece nu au fost efectuate analize pe subgrupuri,rezultatele au fost dificil de interpretat în contextul sindromului SIADH caatare.

Ar putea anatagoniştii receptorului de tip 2 alvasopresinei să fieutili în cazul bolnavilor cu insuficienţă cardiacă? Hiponatriemia este frecventă la pacienţii cu forme severe ale afecţiunii citate, de obicei ca reacţie secundară la medicamente (de pildă, diureticele sau inhibitoriisistemului renină-angiotensină). La apariţia ei pot contribui, de asemenea, mai multe mecanismefiziopatologice. Afecţiunea se instalează, de pildă, când apa totală din organism depăşeşte cantitatea corporală totală de sodiu. Declanşarea ei în cazul bolnavilor cu ICeste influenţată atât de perturbările sistemului nervos simpatic şi ale sistemului renină-angiotensină cât şi de alterările răspunsului la diverse peptidenatriuretice. În prezent nu există informaţii legate de efectul antagoniştilor receptorului 2 al vasopresineiasupra mortalităţii.4 Un studiu clinic randomizat a observat, la subiecţii trataţi cu tolvaptan, următoarele efecte: medicamentul a accentuatpierderea în greutate, a redus edemele şi-a ajutat la corecţia natriemiei, concluzia fiind că administrarea lui ar putea aducebeneficii bolnavilor cu forme severe de IC.5 În SUA, tolvaptanul esteautorizat pentru tratamentul hiponatriemiei instalate pe fondul insuficienţei cardiace, al cirozei hepatice şi al SIADH; în Marea Britanie, înschimb, licenţa lui nuvizează şi persoanele afectate de IC. 

Corecţia rapidă a hiponatriemiei, mai ales a formeicronice, generează, uneori, mielinoză pontină centrală, ce poate determina o afectareneurologicăpermanentă. Chiardacă estedificilă, evaluareaclinică corectă a echilibrului hidric este crucială pentru identificarea statusuluivolumului fluidelor extracelulare, la pacienţii cu hiponatriemie.6Antagoniştiireceptorului 2 al vasopresinei pot avea efecte negative în forma hipovolemică, ei putând agrava o hipovolemiepreexistentă, instalată ca urmare a intensificării clearance-ului apei libere.7

Rolul antagoniştilorreceptorului 2 al vasopresinei rămâneincert. Oare este necesarăfolosirea lor în hiponatriemiile simptomatice cu debut acut sau în celecronice? Nu există nici dovezimedicale în sprijinul unor beneficii terapeutice pe termen lung şi nici suficiente informaţii cu privire la morbiditate şi la mortalitate, care să le justifice preţul, costul zilnic al unui astfel de tratament fiindde 74,68 £ (84,04 €;117,0 $) per comprimat. Dacă terapia cu tolvaptan nu asigură decât posibilitatea consumării unui pahar de apă în plus pe zi, costul şi potenţialeleriscuri implicate de administrarea lui nu se justifică. Studiile efectuate până în prezent au o anvergură redusă şi sunt de scurtă durată. SALT-1şi SALT-2 au furnizat dovezi ce aupermis obţinerea licenţei pentru tolvaptan, dar caracteristicile pacienţilor înrolaţi au fost heterogene, aşa că este dificil să tragem concluzii şi să facemcomparaţii cu altecategorii de bolnavi.

Demeclociclina este folosită de mulţi ani pentru a trata hiponatriemia cronică. Se consideră că acţionează prininducerea unei forme de diabet insipid nefrogen, reducând concentraţia urinei chiar şi în contextul unor niveluri ridicate de argininvasopresină.8 Cutoate acestea, singurele informaţiilegate de eficacitatea acestui medicament provin din studii mici, observaţionale şi din prezentări de cazuri. Deşi este ieftin şi relativ bine tolerat, poate genera nefrotoxicitate, mai ales când persoaneletratate au şi ciroză, dar efectul respectiv este, în general, reversibil.

Restricţia de fluide rămâne abordarea terapeutică principală în cazurile de SIADH,9 succesul eidepinzând de complianţapacientului. Întrucât niciun studiu şi nicio analiză a raportului cost/beneficii nu au comparat-o cudemeclociclina sau cu antagoniştii receptorului de tip 2 al vasopresinei, încă nu s-a dovedit că noile medicamente ar fi mai bune decâttratamentul standard, care este mult mai ieftin.

Rate this article: 
Average: 5 (1 vote)
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Emanuela Micu
Autor: 
Anjali Amin specialist registrar, diabetes and endocrinologya.amin@imperial.ac.uk Karim Meeran professor of endocrinology, Imperial Centre for Endocrinology, LondonW6 8RF, UK