Prevenirea exacerbarilor din boala pulmonara obstructiva cronica

Prezentul articol a fostpublicat, in versiunea sa originala, cu titlul "Preventing exacerbations inCOPD in Drug and Therapeutics Bulletin"(DTB 2010;48:74-7).

DTBeste privita cao sursa extremde obiectiva de informatiibazate pe dovezi si desfaturi practice pentru cadrele medicale, independenta de influenta industrieifarmaceutiea, a guvernuluisi a autoritatilor juridice de resort, neadresata publicului larg. DTB se gaseste pe internet, la http://dtb.bmj.com

 

Exacerbarile acute în boala pulmonara cronica obstructiva (BPOC) sunt asociate cu niveluri crescute de mortalitatesi de morbiditate. Pacientii cu exacerbari frecvente auun grad mai ridicat de anxietate si de depresie,un status de sanatate semnificativ alterat si o evolutie a bolii maiaccentuata.1, 2 Exacerbarile constituie ceamai frecventa si costisitoare cauzapulmonara a internarii de urgenta în spitalele din Marea Britanie,3 ele impovarandconsiderabil si serviciile de sanatate.2 Prin prezentul articolîncercam sa stabilim daca si cum medicatia si interventiile auxiliare pot ajuta la prevenirea exacerbarilor.

 

Context

BPOC estedefinita de catre Global Initiative for Chronic Lung Disease (GOLD) cao "afectiune ce poate fi evitata sitratata...caracterizata prin o limitarea fluxului de aer care nu este complet reversibila. Este o afectiune progresiva, sistemica, care determina,în timp, debilitarea organismului."4 Cel mai important factor cauzalpentru dezvoltarea bolii este fumatul, iar sevrajul tabagic este interventia cruciala ce poate reducerata declinului functiei pulmonare, îmbunatatind supravietuirea.5, 6 Severitatea BPOC este definita în functie de reducereavolumului expirator fortat în prima secunda (VEMS1), de valoarea prezisa pentru vârsta, înaltime si sex. Aceastaeste considerata cel mai semnificativ (dar nusingurul) factor de predictie alprognosticului bolii.7 Valoarea VEMS1 este de 50-79% din ceapreconizata, in forma usoara a bolii, de 30-49%, in cea moderata,si de sub 30%, in forma severa.8

Nuexista o definitie standard aexacerbarilor acute. GOLD le descrie astfel:"Evenimente în istoria naturala a afectiunii, caracterizate prin modificarea simptomelor de baza ale pacientului: dispnee, tuse, expectoratie, modificari ce depasesc variabilitatea cotidiana, care se instaleazaacut si care pot necesita schimbarea medicatiei obisnuite."4Exacerbarile BPOC se produc din cauzaunor interactiuni complexe între virusurilerespiratorii, bacteriile din caile aeriene,poluarea aerului ambiant, si factori ce tin de gazda, care au carezultat activarea cascadei inflamatiei. Consecintele proceselor inflamatorii de la nivelul cailor aeriene includ intensificarea secretiei de sputa, bronhospasm,edem al cailor aeriene, ce determina agravarea limitariifluxului de aer si a dispneei.9 Frecventa episoadelor creste odatacu agravarea bolii.2 Inmedie, pacientii cu forme moderate spre severe deBPOC au circa trei exacerbari pe an, fatade numai doua, in cazul celor cu forme usoare.

Întrialurile interventionale referitoare la BPOC,exacerbarile sunt definite, uneori, înfunctie de severitatea lor - de exemplu, una moderata poate fi definita caagravare a simptomelor respiratorii ce necesita tratament cu antibiotic sau/si corticosteroizi orali, întimp ce episoadele severe sunt cele care necesita spitalizare.

 

Masuripreventive

Medicamente unice

Medicamente antimuscarinice cu durata lunga de actiune   

O sintezasistematica Cochrane a noua trialuri randomizate, controlate (ce au totalizat 6 584 depacienti cu BPOC moderat sisever), a constatat ca, spre deosebire de placebo sau deipratropium (un antimuscarinic cu actiune de scurta durata), tiotropium diminueaza probabilitatea exacerbarilor (definite ca un complex de simptome respiratorii cedureaza mai mult de trei zile si necesita, deobicei, interventie terapeutica; odds ratio 0,74, CI 95% de la 0,66 la 0,83) si spitalizare (0,64, CI 95% de la 0,51 la 0,82).10Într-unsi mai recent studiu, denumit Understanding Potential Long-term Impacts onFunction with Tiotropium (UPLIFT - Intelegerea consecintelor potentiale petermen lung asupra functiei, cu tiotropium), controlat placebo, cu o durata de patru ani si un lot de 5 993 desubiecti cu BPOC moderat si sever, tiotropium nu a redus ratadeclinului VEMS1 (obiectivul principal al cercetarii),11 insa a prelungit intervalul de timp pâna la urmatoareaexacerbare (16,7 luni, CI 95% 14,9-17,9 vs12,5 luni, 11,5-13,8) si a redus cu 14% media exacerbarilor (P<0,001; toate obiectivele secundare). Exacerbarile au fost definite ca aparitie brusca/crestere a simptomelor respiratorii, cu o durata de pestetrei zile si care necesita tratament antibiotic sau corticosteroid sistemic.

Anitmuscarinicelepot determina efecte secundare nedorite - de pilda, tulburari de vedere, uscaciunea gurii, constipatie, dificultati demictiune si aritmii. Ometaanaliza a 17 trialuri randomizate,controlate (cu un efectiv global de 14 783 de subiecti), ce au evaluat actiuneatiotropium-ului si pe cea a ipratropium-ului a constatatca tratamentele respective cresc usor, la pacientii cu BPOC (1,9%vs 1,2% pentru control, risc relativ1,60, CI 95% de la 1,22 la 2,10), probabilitatea producerii urmatoarelorevenimente: deces generat de cauze cardiovasculare, infarct miocardic, accidentvascular cerebral.12 Studiul UPLIFT (care nu a exclus bolnavii cuafectiuni cardiace) a evidentiat, insa, o probabilitate maimica a aparitiei unor evenimente cardiace in cazul utilizariide tiotropium, comparativ cu placebo, pe o perioada de patru ani (risc relativ de evenimente cardiace 0,84,CI 95% de la 0,73 la 0,98).11

 

Beta-2-agonisticu duratalunga deactiune(BADLA)

O sinteza sistematica Cochrane al unui trial randomizat, controlat, dublu-orb,ce evalua BADLA la pacientii care aveau BPOCcu reversibilitate partiala la bronhodilatatoarele cu durata scurta de actiune (si un VEMS1de cel mult 75% din valoarea prezisa), a constatat ca probabilitatea unei exacerbari (nedefinita în raport) afost redusa cu salmeterol 50 µg, comparativcu placebo (odds ratio 0,72, CI 95% de la 0,57 la 0,90; datele din sase trialuri ce totalizau 1 741 de pacienti).13 Autorii au calculat un "number needed to treat" (NNT - numarul de pacientinecesar a fi tratati pentru a preveni o exacerbare pe termen scurt) de 24 (CI95% de la 14 la 98). Sinteza respectiva nu a gasit suficiente dovezi pentru a trage o concluzie cuprivire la BADLA sau la alte doze de salmeterol. Ulterior, un trial dublu-orb,randomizat, controlat, cunoscut sub numele "Towards a Revolution in COPDHealth" (TORCH - Catre o revolutie in sanatatea BPOC), a evaluat salmeterolulîn cazul formei de boala cu reversibilitate scazuta. Studiul ainclus 6 112 subiecti cu BPOC, care aveau VEMS1sub 60% din valoarea prefigurata.14 Intre pacientii tratati cu salmeterol plus fluticazona si cei care luau separat fiecare dintre medicamentelementionate (obiectivul primar) nu a existat nicio diferenta în ceea ce priveste supravietuirea. Comparativ cu placebo, insa, salmeterol 50 µg, dedoua ori pe zi, a redus rata anuala de exacerbari moderate sausevere (obiectiv secundar, definit ca deteriorare simptomatica, necesitând fie terapie antimicrobiana, fie corticosteroizi orali, fie spitalizare sau o combinatie a acestora) cu 15% (CI 95% de la 7% la 22%,P<0,001), ceea ce, conform parerii autorilor, corespundea unui NNT de 4pentru a preveni  o exacerbare pe an.

     BADLA pot provoca tremuraturi, iritabilitate, cefalee, crampe musculare si palpitatii. Exista un risc teoretic al terapiei cu BADLA ca, din cauzastimularii beta-adrenergice, sa genereze tahiaritmii bolnavilorcu BPOC. O metaanaliza a datelor individuale ale pacientilor din sapte trialuri (care au totalizat 1 410 subiecti tratati cu salmeterol 50 µg, de doua ori pe zi, timp de un an) nu a gasit nicio cresteresemnificativa a riscului de evenimente adversecardiovasculare.15

    

Corticoiziiinhalatori

O sintezasistematica Cochrane a inclus 47 de trialurirandomizate, controlate placebo (ce au inclus, in total, 13 139 de pacienti), privitoare la actiunea corticoizilor inhalatori întratamentul pacientilor cu BPOC (VEMS136-87% din valoarea preconizata).16 Folosirea pe termen lung (maimult de sase luni) a corticosteroizilor inhalatori a redus usor rata exacerbarilor(nedefinita în raport) (diferenta medie ponderata -0,26 exacerbari per pacient per an, P<0,0001).

     O metaanaliza mai recenta a datelor din11 trialuri randomizate, controlate placebo, ce vizau tot corticoiziiinhalatori (lot global de studiu 8 164 pacienti cu BPOC; durata fiecarui trial minimum un an), a relevatsi ea o diminuare moderata a exacerbarilor (nedefinite) (0,82, CI 95% de la 0,73 la 0,92), oanaliza de subgrup sugerând ca un asemenea beneficiu a aparut doar la bolnavii al caror VEMS1 era sub50% din valoarea prezisa.17

     Efectele adverse asociate utilizarii corticosteroizilor inhalatori includ candidozaoro-faringiana si disfonia. Medicatia in speta creste si probabilitatea instalarii pneumoniei la pacientii cu BPOC (risc relativ 1,60, CI 95% 1,33-1,92).18Astfel de dovezi au determinat ca MHRA (Medicines and Healthcare ProductsRegulatory Agency - Agentia de reglementare a produselor medicamentoase si de ingrijirea sanatatii) sa-i sfatuiasca pe medici ca, incazul bolnavilor suferinzi de BPOC, aflati sub tratament cu produse inhalatoriipe baza de corticosteroizi, sa ramâna vigilenti fata depneumonie si de alte infectii ale tractului respirator inferior.19 Inabordarea medicamentoasa a BPOC nu se admite folosirea preparatelor inhalatoriicare contin numai corticosteroizi. MHRAmai recomanda ca acestea sa nu fie administratesingure în BPOC, ci sa fie introduse doar când boala evolueazacatre forma severa.20

 

Combinatiide medicamente

BADLAplus corticosteroizi inhalatori

O sintezasistematica Cochrane a identificat saptetrialuri randomizate, controlate, dublu-orb (ce totalizau 5 708 subiecti cu BPOC moderat spre sever).21 Adaugarea unui BADLA la un corticosteroid inhalator adeterminat reducerea ratei exacerbarilor fata de control cu doar 9% (CI 95% 3%-15%). De asemenea,unul dintre trialuri (TORCH) a demonstrat ca, atunci când s-a utilizat terapiecombinata, a scazut numarul de spitalizari (obiectiv secundar), dar numaicomparativ cu placebo, nu si cu salmeterolul sau cu fluticazona administrateseparat.14

O sinteza sistematica a trialurilor randomizate si controlate,ce au evaluat combinatia intre BADLA si un corticosteroid inhalator (18 studii si un lot total de cercetare de 12 446 depacienti), a constatat ca respectiva asociere nu este mai eficienta decât BADLA singur pentruprevenirea exacerbarilor severe (ce necesita spitalizare sau întreruperea tratamentului), dareste mai utila în preintampinarea celor moderate (ce impun antibioterapie saucorticosteroizi sistemici) (rata exacerbarii 17,5% vs 20,1% dintre pacienti, P=0,008; NNT 31, CI 95% 20-93).22

O sinteza sistematica Cochrane a unor trialuri randomizate,controlate, care comparau combinatia dintre un corticosteroid inhalator plus BADLA si tiotropium inhalator, a identificat trei trialurice totalizau 1 507 subiecti.23 Nu s-a efectuat, insa, nicio metaanaliza, partial din cauza diferentelor de durata a studiilor. În cel mai amplu trial, InvestigatingNew Standards for Prophylaxis in Reducing exacerbations" (INSPIRE -Investigarea noilor standarde profilatice pentru reducerea exacerbarilor), ce ainclus 1 323 de pacienti cu o medie a VEMS1 de 39%), rata exacerbarilor (obiectivul primar, definit ca aceiacare necesita fie tratament cu corticosteroizi orali si/sau antibiotice, fie spitalizare) afost aceeasi în cazul ambelor tratamente.24

 

Antimuscarinice+corticosteroid+BADLA

Raportul Canadian Health Technology Assessment (Evaluarea canadiana atehnologiei sanitare), publicat recent, a evaluat eficienta triplei terapii pentru BPOC moderatspre sever prin realizarea unei sinteze sistematice a dovezilor.25Au fost identificate patru trialuri randomizate cu privire la tripla terapie(fie tiotropium cu fluticazona+salmeterol, fie tiotropium cu budesonid+ formoterol), dars-a constatat ca toate aveau populatii heterogene si o serie de probleme metodologice. Concluiza autorilor afost ca nu s-au gasit suficiente dovezi capabile sa arate daca tripla terapie a fost superioara unei combinatii de tip corticosteroid plus bronhodilatatorsau uneia de tip BADLA plus antimuscarinic.

 

Alte medicamente si vaccinari

O metaanaliza a datelor din 38 de trialuri randomizate si controlate (ce totalizau 7 042de pacienti cu BPOC) a evidentiat faptul ca terapia mucolitica a redus valoarea medie a numarului de exacerbari perpacient cu 0,04 pe luna; unele dovezi sugereaza ca respectivul beneficiu poate fi observat doar la bolnavii care nu folosescînca un corticosteroid inhalator.26

Datele furnizate de trialurile clinice efectuate pana inprezent nu sunt inca suficiente pentru a sprijini utilizarea terapiei antibiotice profilactic destinateprevenirii exacerbarilor.

O sinteza sistematica Cochrane a identificat doua trialurirandomizate si controlate, totalizand 187 de subiecti cu BPOC, ce au evaluat efectul vaccinarii antigripale asupra exacerbarilor:27 reduce rata exacerbarilor comparativ cu placebo (o diferenta medie ponderata a exacerbarilor de -0,37, CI 95% -0,64-0,11,P=0,006). Oalta sinteza Cochrane, ce a inclus patru trialuri randomizate si controlate (lottotal de studiu 937 de pacienti cu BPOC,) nu a gasit nicio dovada in sprijinul unui eventual beneficiu alvaccinului antipneumococic asupra morbiditatii si a mortalitatii.28

 

Oxigenoterapia si ventilatia non-invaziva

Oxigenoterapia pe termen lung (de regula, minimum 15 ore pe zi) prelungeste durata de supravietuire la pacientii cu hipoxemie severa generata de BPOC (odds ratio pentrusupravietuirea la cinci ani versus fara oxigenoterapie 0,42, CI 95% 0,18-0,98).29Nu exista,  insa, un efect dovedit al oxigenoterapiei petermen lung în prevenirea exacerbarilor BPOC, desi bolnavii hipoxemici, care nu primesc oxigenoterapie petermen lung, au mai multa nevoie de internare în spital.30 Nu suntdisponibile dovezi concludente nici in sprijinul impactului pozitiv, asuprapacientilor cu BPOC, al administrarii ventilatiei non-invazive cu presiune pozitiva la domiciliu, in vederea reduceriifrecventei exacerbarilor.

 

Alte interventii

Reabilitarea pulmonara

Programele de reabilitare pulmonara, ce includ antrenament progresiv, educatie si interventii psihologice si de comportament (inclusiv strategii derenuntare la fumat), au multiple beneficii în BPOC, inclusiv reducereasimptomelor si îmbunatatirea calitatii vietii.31 Ele nu sunt, insa, disponibile tuturor pacientilor din Marea Britanie. O sinteza sistematica Cochrane a trialurilor randomizate si controlatecare comparau reabilitarea pulmonara, indiferent de durata ei, dupa o exacerbare a BPOC, cu îngrijireaconventionala, a identificat sase trialuri (ce totalizau 219 subiecti).32 Autorii au aratat ca, potrivit dovezilor (studii de mici proportii, cuo calitate metodologica moderata), reabilitarea pulmonara a fost foarte eficienta si sigura pentru scaderea numarului de spitalizari (NNT 3, CI 95% 2-4) si al mortalitatii (NNT 6, 95%CI 5-30) si pentru îmbunatatirea calitatii vietii. Un trial ulterior, efectuat pe 60 debolnavi cu BPOC care fusesera internati pentru o exacerbare, a aratat ca putini dintre cei randomizati spre reabilitare pulmonara acuta (în mai putin de o saptamâna dupa externare) au fost spitalizati din nou, pentru a primi tratament, înurmatoarele trei luni (7% fata de 33%dintre cei care au primit terapie obisnuita, P=0,002).33

 

Educatia pacientului

Mai multe trialuri au examinat efectele programelor educationale ce vizau deprinderea modalitatilorde automedicatie, ghidarea schimbarilor comportamentale si furnizarea de suport emotional pentru pacientii cu BPOC. Rezultatele obtinute arata ca asemenea demersuri reduc probabilitateade internare, dar sunt date insuficiente pentru a formula clar recomandari cu privire la forma si continutul unor programe educationale de automanagement. 34-36

 

Programe de management al bolii

O sinteza sistematica a noua trialuri randomizate si controlate (numarul total al subiectilor inrolati nu afost inclus în raport) nu a gasit niciun beneficiu al managementului condus de asistentla pacientii cu BPOC stabil.37 Într-un studiu pe aceeasi tema, 155 de bolnavi internati in spital cu exacerbare BPOC au fostrandomizati fie catre îngrijiri integrate (ce constau în evaluare comprehensiva, suport pentru automanagement, plan de asistentaindividuala si acces mai bun la cadrele medicale prin intermediul unui Call Center si prin video-conferinte), fie catre servicii de sanatate obisnuite.38 Cei care au beneficiatde îngrijiri integrate au avut mai putine spitalizari în timpul unui an (1,5 versus 2,1, P=0,033) si mai multi au evitat reinternarile (49% versus 31%, P=0,03).

Într-un studiu randomizat si controlat, 122 de pacienti cu BPOC moderat spre sever, internati cu exacerbare acuta, au primit un pachet de îngrijiricondus de asistent, cuprinzând reabilitare pulmonara initiala si educatie pentru automanagement, un plan scrisde actiune BPOC, apeluri telefonice lunare si vizite la domiciliu de trei ori pe luna, de-a lungul a 24 de luni.39Comparativ cu bolnavii care au avut parte de îngrijiri obisnuite, cei cu interventii conduse de asistent au început automedicatia cu antibiotice si corticosteroizi în timpul exacerbarii si au necesitat un cuantum mai mic deconsultatii neprogramate. Au fost semnificativ mai putine decese legate de BPOC în grupul deinterventie (1 versus 8), desi rata spitalizarii a fost similara. Acesta a fost primul studiu caredemonstreaza beneficiile interventiilor integrate pentru BPOC asupra mortalitatii. Ca si în cazul altor cercetari, este neclarcare dintre elementele programului a fost cel mai important, dar este posibilca automedicatia sa fi atenuat severitatea exacerbarilor, determinând scaderea numarului de decese.

 

Sfatul NICE

Ghidurile actualizate ale National Institute for Health and ClinicalExcelence (NICE - Institutul National pentru Sanatate si Excelenta Clinica) privitoarela managementul BPOC sugereaza urmatoarele recomandari:

• Toti bolnavii cu BPOC care înca fumeaza, indiferent de vârsta, trebuie încurajati sa se lase de fumat, punându-le la dispozitie orice ajutor si oportunitate pentru sevraj tabagic;

• Pacientilor cu BPOC stabil, care au dispnee sauexacerbari în ciuda folosirii bronho-dilatatoarelor cu durata scurta de actiune (daca VEMS1 >50% din valoareprezisa), li se va administra, ca terapie de intretinere, fie BADLA, fie un antimuscariniccu durata lunga de actiune; sau (daca VEMS1 este sub 50% din valoarea preconizata) fie BADLA plus uncorticosteroid inhalator, într-un dispozitiv de inhalat, fie BADLA plus un antimuscariniccu durata lunga de actiune;

• Bolnavilor cu BPOC care au dispnee sauexacerbari, în ciuda administrarii BADLA plus corticosteroid inhalator, li se va da înplus si un antimuscarinic cu durata lunga de actiune, indiferent de valoarea VEMS1;

• Reabilitarea pulmonara trebuie sa fie disponibila tuturor pacientilor cu BPOC, inclusiv celor care au fostspitalizati recent pentru o exacerbare acuta.

 

Concluzii

Exacerbarile BPOC produc cresteri semnificative ale morbiditatii si ale mortalitatii si au un impact urias asupra activitatii si costurilor implicate de serviciilemedicale.

Cea mai eficienta interventie pentru pacientii cu BPOC este renuntarea la fumat, care poate reducedeclinul functiei pulmonare, îmbunatatind si rata de supravietuire. Medicamentele pot ajuta la scaderea frecventei exacerbarilor, dar efectul lor global estemodest. În general, se pare ca abordarea treptata a medicatiei recomandate înnoile ghiduri NICE asupra BPOC are efecte rezonabile. Nu exista, insa, dovezisuficiente care sa arate eventualele beneficii superioare ale triplei terapii, care este unadintre recomandarile NICE (BADLA plus antimuscarinic cu durata lunga plus corticosteroid inhalator). Deciziile cuprivire la tratamentul medicamentos trebuie sa ia în considerare freceventa exacerbarilor la pacientul respectiv si posibilitatea producerii unor efecteterapeutice adverse (inclusiv riscul de pneumonie secundar curei cu corticosteroiziinhalatori). Reabilitarea pulmonara pare a fi foarte eficienta în reducerea numarului de internari in spital si a mortalitatii si ar trebui sa fie disponibila tuturor pacientilor cu BPOC, desi în mod curent nu este posibila pe întreg teritoriul Marii Britanii.

 

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Adriana Pîrvu
Autor: