Noile anticoagulante orale pentru profilaxia trombozei la pacientii cu artroplastie de sold sau de genunchi

Cele mai noi anticoagulante oralesunt dabigatran etexilat (care va fi mentionat in continuare sub denumirea de dabigatran)si rivaroxaban. Ele au fost aprobate în peste 70 de tari pentru preventiatromboembolismului venos dupa artroplastia de sold sau de genunchi. Cel dintaiactioneaza asupra trombinei (factorul II a), iar cel de-al doilea asuprafactorului Xa1 (vezi figura).

     Ghidurilebazate pe dovezi recomanda tromboprofilaxia anticoagulanta cu agenti administratifie subcutanat, precum heparina cu greutate moleculara mica sau fondaparinux, fieper os (de pilda, warfarina,dabigatran ori rivaroxaban), timp de minimum 10 zile dupa artroplastia degenunchi si cel putin 35 de zile dupa cea de sold.2, 3 Spre deosebirede heparinele cu greutate moleculara scazuta si fondaparinux, dabigatranul sirivaroxabanul pot fi administrate peros si, fata de warfarina, nu necesita monitorizarea coagularii si ajustareadozei.

În tabelul 1 sunt prezentateavantajele si dezavantajele noilor anticoagulante orale prin comparatie cu celeale heparinei cu greutate moleculara mica, a fondaparinuxului si a warfarinei. Inprezent, trialurile randomizate, controlate, ample evalueaza noileanticoagulante orale ca o alternativa la warfarina pentru: prevenirea ataculuivascular cerebral la pacientii cu fibrilatie atriala; tratamentultromboembolismului venos; si managementul pacientilor cu sindrom coronarianacut. Primele date care compara dabigatranul si rivaroxabanul cu warfarina,pentru sus-citatele indicatii sunt promitatoare, iar dabigatranul a fostaprobat recent, de catre FDA si Health Canada, pentru preventia ataculuivascular cerebral în fibrilatia atriala.4, 5

Articolul de fata se va axa, însa,pe utilizarea respectivelor medicamente pentru preventia tromboembolismuluivenos in randul bolnavilor supusi interventiilor chirurgicale majore, singuraindicatie pentru care exista aprobare în Marea Britanie. Nu vom lua înconsiderare noile anticoagulante orale, cum este, de pilda, apixabanul, caresunt în faza de recenzie reglatoare, dar nu sunt înca licentiate pentruutilizare clinica.

 

Catde bine functioneaza noile anticoagulante orale?

Dabigatranul a fost evaluat pentrupreventia tromboembolismului în patru trialuri randomizate, controlate, de fazatrei, efectuate pe 8 185 de subiecti cu artroplastie de genunchi sau de sold(tabelul 2).6-9 In doua dintre ele, în care au fost inclusi pacienticu artroplastie de sold, dabigatranul sau enoxaparina au fost administratecontinuu,6, 7 iar în celelalte doua, ce au vizat subiecti cuartroplastie de genunchi, aceleasi produse au fost administrate timp de 10-14zile.8, 9

În cazul pacientilor cu artroplastiede sold, efectul unei doze de 150 sau 220 mg de dabigatran nu a fost mai slabdecât cel al administrarii a 40 mg de enoxaparina, o data pe zi, în preventiatotala a tromboembolismului venos si pentru toate cauzele de mortalitate.6,7 Cei cu artroplastie de genunchi au primit 150 sau 220 mg de dabigatranpe zi, iar efectul lui nu a fost mai slab decât cel al enoxaparinei (30 mg, dedoua ori pe zi) în preventia totala a tromboembolismului venos si pentru toatecauzele de mortalitate.9 Tabelul 2 prezinta detalii ale studiilormentionate si numarul de pacienti necesar a fi tratati (NNT).

     Rivaroxabanula fost evaluat pentru preventia tromboembolismului venos în patru trialuricontrolate, randomizate, de faza III (studiile RECORD), la care au participat12 729 de persoane cu artroplastie de sold sau de genunchi (tabelul 3).10-13În cele doua trialuri efectuate pe subiecti cu artroplastie de sold, produsula fost administrat timp de 31-39 de zile,10, 11 iar enoxaparina, fie31-39 de zile (într-unul dintre studii10), fie 10-14 zile (în celalaltstudiu11). În celelate doua, în care au fost evaluati pacienti cuartroplastie de genunchi, ambele medicamente au fost date pentru o perioada de 10-14zile.12, 13 Atat in cazul subiectilor cu artroplastie de sold10,11 cat si in al celor cu artroplastie de genunchi,12, 13 rivaroxabanul(10 mg, o data pe zi) a fost superior enoxaparinei (40 mg, o data pe zi)în  preventia totala a tromboembolismuluivenos si pentru toate cauzele de mortalitate.

 

Câat de sigure suntnoile anticoagulante cu administrare orala?

În cazul pacientilor cuartroplastie de sold sau de genunchi, principala problema postoperatorie estesângerarea. Definitia sângerarii majore a variat în cadrul studiilor in functiede agentii administrati, compararea lor transversala devenind, astfel, mult maicomplicata. Pe baza unei definitii ce a inclus sângerarea de la locul interventieichirurgicale, ratele de sângerari majore au fost similare pentru dabigatran sienoxaparin.6-9 Cand sângerarea de la locul interventiei chirurgicalea fost introdusa în metaanaliza rezultatelor celor patru studii RECORD, ratasângerarilor majore plus a celor relevante din punct de vedere clinic,non-majore, a fost mai mare pentru rivaroxaban decât pentru enoxaparin.14

 

Ce masuri de precauties-ar impune?

În caseta 1 sunt prezentate masurilede precautie pe care trebuie sa le ia un medic atunci când prescrie dabigatransau rivaroxaban.

 

Vâarsta si functia renala

Având în vedere faptul ca atâtdabigatranul cât si rivaroxabanul sunt partial excretate renal, prescrierea lorin cazul bolnavilor cu functie renala alterata se va face cu mare precautie.Dabigatranul este contraindicat la pacientii cu un clearance al creatininei<30 ml/min, iar la cei mai vârstnici de 75 de ani sau la cei care au unclearance al creatininei de 30-50 ml/min, doza recomandata este de 150 mg, odata pe zi.16 Toti ceilalti bolnavi trebuie sa primeasca 220 mgdabigat­ran o data pe zi. Rivaroxabanul este contraindicat la pacientii cu unclearance ale creatininei <15 ml/min.17

 

Interactiuni medicamentoase

Dabigatranul este contraindicat la bolnaviitratati simultan cu chinidina sau cu ketokonazol, doi inhibitori puternici aitransportorului membranar glicoproteina P, care ii cresc concentratia.18 Eltrebuie evitat si in cazul celor care urmeaza tratament cu rifampicina, uninductor puternic al efluxului realizat de glicoproteina P, ce reduce nivelulsanguin al dabigatranului.18 La pacientii care iau amiodarona sauverapamil (inhibitori cu un potential moderat ai glicoproteinei P16), doza recomandata de dabigatran este de 150 mg, o data pe zi, desi când i-a fostcomparat efectul cu cel al warfarinei, în preventia atacului vascular cerebralla bolnavii cu fibrilatie atriala, utilizarea concomitenta a amiodaronei cu 300mg dabigatran/zi nu a determinat aparitia vreunor efecte adverse.18 Clopidogreluleste substrat al glicoproteinei P, dar nu fost dovedita existenta niciunui felde interactiuni relevante din punct de vedere clinic între el si dabigatran.Dabigatranul nu interactioneaza cu sistemul citocromilor P-450.

Rivaroxabanul trebuie evitat lapacientii care urmeaza tratament cu inhibitori puternici atat ai glicoproteineiP cat si ai citocromului P-450, precum antifungicele azolice (ketoconazol,itraconazol) sau inhibitorii de proteaze (de exemplu, ritonavir), intrucatacestea cresc concentratia plasmatica a medicamentului.15 El va fievitat si in cazul celor care urmeaza tratament cu rifampicina, inductorputernic al citocromului P450 3A4 si al glicoproteinei P, ceea ce are ca efectreducerea cu circa 50% a expunerii la rivaroxaban.

 

Proceduriinvazive

Dozele profilactice de dabigatran side rivaroxaban vor fi întrerupte cu 24-48 de ore înainte de procedura invaziva,intervalul de timp depinzând de tipul procedurii si de riscul asociat desângerare. Valorile normale ale timpului de tromboplastina partial activata sia protrombinei obtinute sub tratamentul cu rivaroxaban indica lipsa efectuluianticoagulant rezidual.

 

Managementulsâangerarilor

Desi nu exista un antidot specificpentru dabigatran sau pentru rivaroxaban, hemoragiile minore pot raspunde lapresiune mecanica. Pentru sângerarile mai importante poate fi utila transfuziade trombocite sau de plasma proaspata congelata, dar o atare optiune nu a fostevaluata oficial si, cel mai probabil, nu va înlatura efectul anticoagulant alnoilor medicamente. Alti agenti, precum factorul VIIa recombinat ori complexulprotrombinic activat, ar putea fi utili în tratamentul sângerarilor ce pun inpericol viata bolnavilor, dar eficacitatea lor nu a fost demonstrata. Dializasau hemofiltrarea cu filtru de carbune poate îndeparta dabigatranul din circulatie;15astfel de masuri nu sunt utile pentru îndepartarea rivaroxabanului,deorece legarea sa de proteine este puternica.

  

Cum trebuieadministrate noile anticoagulante orale si care este procedura de monitorizarea tratamentului?

În caseta 1 sunt prezentateaspectele practice ale schemei terapeutice cu dabigatran sau cu rivaroxaban.Caseta 2 cuprinde câteva sfaturi pentru pacienti. Ambele medicamente sunt oalegere rezonabila pentru profilaxia extinsa în scenariul de caz. Dabigatranulse aministreaza per os, in cantitatede 150 sau 220 mg pe zi, iar pentru cazul descris, doza de 250 mg ar putea fioptiunea mai sigura; tratamentul se începe cu jumatate de doza (75 sau 110 mg) per os, dupa una-patru ore de la incheiereainterventiei chirurgicale. Rivaroxabanul se administreaza per os în doza zilnica de 10 mg, prima doza fiind data la uninterval de sase-opt postoperator. Medicatia trebuie continuata timp de 28-35de zile, la pacientii cu artroplastie de sold, si 10-14 zile, la cei cuartroplastie de genunchi.2 Nici alimentele, nici inhibiorii pompeide protoni nu afecteaza absorbtia dabigatranului sau a rivaroxabanului.

Nu este necesara monitorizarea derutina a coagularii pentru niciunul dintre produsele in speta. Dabigatranul crestetimpul de tromboplastina partial activata, pe cand rivaroxabanul prelungestetimpul de protrombina. Efectul celor doua medicamente asupra markerilor enumeratianterior nu este linear si, datorita timpului de înjumatatire relativ scurt,extinderea efectului medicamentos asupra testelor de coagulare depinde dediferenta dintre momentul recoltarii si cel al administrarii medicatiei.

 

Sunt noileanticoagulante orale cost-eficiente?

La bolnavii cu artroplastie de soldsau de genunchi, dabigatranul si rivaroxabanul au o cost-eficienta cel putin lafel de buna ca si enoxaparina în preventia tromboembolismului venos, deoareceau acelasi profil de eficacitate si siguranta, iar costurile sunt apropiate. ÎnMarea Britanie, costul medicamentelor pentru o zi de tratament este de 3,84 ₤ pentru heparina cu greutatemoleculara mica, de 4,20 ₤pentru 220 mg dabigatran si de 3,84 ₤pentru rivaroxaban,2 in timp ce utilizarea enoxaparinei cu administraresubcutanata este mai costisitoare (chiar daca pretul în sine al medicamentuluieste mai mic).19

O analiza de cost-eficienta dinperspectiva sistemului irlandez de îngrijiri medicale a aratat ca atâtrivaroxabanul cât si dabigatranul sunt mai eficiente din punct de vedere alcostului comparativ cu enoxaparina, cel mai eficient fiind rivaroxabanul.20

 

  

Care este diferentadintre medicamentele noi si alte anticoagulante?

Dabigatranul si rivaroxabanul suntalternative convenabile la heparinele cu greutate moleculara mica si la warfarinaîn profilaxia efectuata în cazul interventiilor chirurgicale ortopedice majore.Deocamdata, se lasa asteptate datele privind siguranta pe termen lung a respectivelormedicamente. In tabelul 1 sunt redate comparatii intre noile anticoagulanteorale si heparinele cu greutate moleculara mica, fondaparinux si warfarina.

 

Au contribuit: Autorii au scrisîmpreuna o prima forma a articolului si au revizuit versiunile ulterioare. JWEeste garantul.

Conflicte deinterese:Ambii autori au completat formularul Unified Competing Interest de pe  www.icmje.org/coi_disclosure.pdf (disponibilla cerere, de la autorul corespondent) si au declarat ca: (1) niciunul nu aprimit finantare de la vreo organizatie pentru lucrarea de fata; (2) ambii aurelatii financiare (onorarii, granturi de cercetare) de la Astra Zeneca, Bayer,Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers-Squibb, Daiichi Sankyo, Johnson andJohnson, Merck, Novartis, Pfizer, Sanofi-aventis si Takeda, ce ar putea avea uninteres legat de lucrarea inaintata spre publicare; (3) nu exista alte relatiisau activitati ce ar putea avea o influenta corelata cu lucrarea de fata.

Provenienta simodalitate de recenzare: Articol comandat, cu evaluare externa.

Consimtamântulpacientului:Nu a fost necesar (pacient anonim, decedat sau ipotetic).

 

Scenariude caz

O femeie în vârsta de 78 de ani asuferit o interventie electiva de artroplastie de sold, iar la externaremedicul ortoped i-a prescris, pentru urmatoarele 28 de zile, un tratamentprofilactic anticoagulant. Dupa o saptamâna, pacienta se adreseaza doctoruluigeneralist, îngrijorata de faptul ca medicamentele care subtiaza sângele" sunttablete, stiind ca, în urma cu trei ani, dupa operatia pentru artroplastie degenunchi a trebuit sa faca injectii zilnic. I s-a explicat ca respectiveletablete sunt noi si ca ghidurile le recomanda ca o alternativa la tratamentulinjectabil, deoarece sunt la fel de eficiente, mai convenabile si sigure.

 

Factortisular/factor VIIa

FactorX   Factor IX

                Factor IXa

 Factor VIIIa

FactorXa                 Rivaroxaban

Factor Va

FactorII                Factor IIa       Dabigatran

Fibrina        Fibrinogen

Situsurilede actiune ale noilor anticoagulate orale. Prin legarea de trombina,inhibitorii de trombina (precum dabigatranul) blocheaza conversia mediata detrombina a fibrinogenului la fibrina (care are ca rezultat formarea cheagului),precum si feedbackul de activare mediat de trombina trimis catre factorii V siVIII. Inhibitorii factorului Xa (rivaroxaban si apixaban) blocheazatransformarea protrombinei în trombina prin intermediul complexuluiprotrombinazelor (complexul format din factorul Xa si Va se leaga la suprafatatrombocitelor activate). Heparina se ataseaza la fel de bine de trombina si defactorul Xa, în timp ce heparinele cu greutate moleculara mica au o afinitatemai mare fata de factorul Xa decât fata de trombina, iar fondaparinux se leaganumai de factorul Xa. Antagonistii vitaminei K, precum warfarina, reduc nivelulfactorilor II, VII, IX si X si pe cel al proteinelor C si S.

 

Tabelul1 ׀ Avantajele si dezavantajele noilor anticoagulante orale,comparativ cu cele ale heparinelor cu greutate moleculara mica, ale fondaparinuxuluisi ale warfarinei

 

Comparatia

Caracteristici

Implicatii clinice

Comparatie cu heparinele cu greutate moleculara mica sau cu fondaparinux

Avantaje

Administrare orala

Mai convenabile pentru pacienti

Dezavantaje

Potential mai crescut pentru interactiuni medicamentoase

Mai multe restrictii medicamentoase

Noii agenti

O baza de date mai imatura privind siguranta

Comparatie cu warfarina

Advantaje

Actiune rapida

Nu este nevoie de crearea unei „punti" anticoagulante pentru pacientii la care este necesar un efect anticoagulant imediat

 

Efect anticoagulant predictibil

Nu este necesara monitorizarea anticoagulanta de rutina

 

Potential scazut pentru interactiuni alimentare

Nu sunt necesare precautii dietetic

Potential mai scazut de interactiuni medicamentoase

Mai putine restrictii medicamentoase

Dezavantaje

Nu exista antidot

Incapacitatea de-a înlatura efectul anticoagulant la pacientii cu sângerari sau care necesita interventii chirurgicale de urgenta

 

                             Noii agenti

O baza de date mai imatura privind siguranta

           

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabelul 2 ׀ Eficacitatea si sigurantadabigatranului, comparativ (pe baza a patru trialuri randomizate, controlate,de faza III) cu enoxaparina, în preventia tromboembolismului venos la pacientiicu artroplastie de sold sau de genunchi

  

Interventia chirurgicala

Artroplastie de sold (trialul

RE-OVATE6) (n=3 494)

Artroplastie de sold (trialul RE-NOVATE II7) (n=2 055)

Artroplastie de genunchi (RE-MODEL trial8)

(n=2 076)

Artroplastie de genunchi (trialul RE-MOBLIZE9)

(n=2 615)

Nr. total de tromboembolisme sau de decese

Enoxaparin (% pacienti)

6.7

8.8

37.7

25.3

Dabigatran 220 mg (% pacienti):

6.0

7.7

36.4

31.1

Reducerea riscului absolut (CI 95%)

NS

NS

NS

-5.8 (de la -0.8 la -10.8)

Numarul de

pacienti necesar a fi tratati

NA

NA

NA

-17*

Dabigatran 150 mg (% pacienti):

8.6

NA

40.5

33.7

Reducerea riscului absolut (CI 95%)

NS

NA

NS

-8.4 (de la -3.4 la -13.3)

Numarul de pacienti

necesar a fi tratati

NA

NA

NA

-12*

Sângerari majore (% pacienti)†

Enoxaparin

1.6

0.9

1.3

1.4

Dabigatran 220 mg

2.0

1.4

1.5

0.6

Dabigatran 150 mg

1.3

NA

1.5

0.6

 

CI=interval de încredere.

NS=nesemnificativ (P>0,05).

NA=nu se aplica.

*Numarul de pacienti necesara fi tratati este negativ, pentru ca enoxaparina a fost superioaradabigatranului; asadar, acest numar se refera la câti pacienti trebuie sa fie trataticu enoxaparina pentru a preveni un eveniment advers.

†Reducerea risculuiabsolut între dabigatran si enoxaparina nu a fost semnificativ statistic.

 

Tabelul 3 ׀ Eficacitatea si sigurantarivaroxabanului comparativ (pe baza a patru trialuri randomizate, controlate,de faza III) cu cele ale enoxaparinei în preventia tromboembolismului venos, lapacientii cu artroplastie de sold sau de genunchi*

  

Interventia chirurgicala

Artroplastie de sold (RECORD110) (n=4 541)

Artroplastie de sold (RECORD211) (n=2 509)

Artroplastie de genunchi (RECORD312) (n=2 531)

Artroplastie de genunchi (RECORD413)

(n=3 148)

Nr. total de tromboembolisme sau de decese

Enoxaparin (% pacienti)

3.7

9.3

18.9

10.1

Rivaroxaban (% pacienti)

1.1

2.0

9.6

6.9

Reducerea riscului absolut

(CI 95%)

2.6 (1.5 to 3.7)

7.3 (5.2 to 9.4)

9.3 (5.9 to 12.4)

3.2 (0.7 to 5.7)

Numar de pacienti necesar a fi tratati

38

14

11

31

Sângerari majore (% pacienti)†

Enoxaparin

0.1

0.1

0.5

0.3

Rivaroxaban

0.3

0.1

0.6

0.7

             

 

CI=interval de încredere

*Dateleprivind reducerea absoluta a riscului si numarul de pacienti necesar a fi tratatisunt notate acolo unde exista diferente semnificative statistic.

†Incadrul studiilor nu exista diferente semnificative statistic, în privintasângerarilor majore, între rivaroxaban si enoxaparin, analizate individual, daro metaanaliza a rezultatelor celor patru studii RECORD, ce a inclus hemoragiilemajore la locul interventiei chirurgicale, a aratat ca, la sfârsitul perioadeide tratament, rata sângerarilor non-majore si a celor relevante din punct devedere clinic a fost mai mare pentru rivaroxaban decat pentru enoxaparina.14

 

Caseta 1 ׀ Aspecte practice ale utilizariidabigatranului si a rivaroxabanului în preventia tromboembolismului venos lapacientii cu artroplastie de sold sau de genunchi

Doza

Dabigatran

•Recomandati 150 mg o data pe zi, pacientilor cu varste >75 de ani, celor cuun clearance al creatininei de 30-50 ml/min si celor care iau amiodarona sauverapamil; folositi 220 mg o data pe zi in cazul celorlalti

Rivaroxaban

•Recomandati 10 mg o data pe zi

Monitorizarea coagularii

• Nu estenecesara monitorizarea de rutina a coagularii

Contraindicatii

•Dabigatranul este contraindicat la bolnavii care urmeaza tratament cu chinidina,cu ketoconazol sau cu rifampicina

•Rivaroxaban este contraindicat la pacientii care iau ketoconazol, itraconazol,ritonavir ori rifampicina

Functia renala

• Calculaticlearance-ul de creatinina in cazul tuturor bolnavilor înaintea initierii terapieianticoagulante cu noile medicamente orale.* Dabigatran este contraindicat dacaclearance-ul de creatinina este <30 ml/min, iar rivaroxabanul estecontraindicat daca clearance-ul de creatinina este <15 ml/min.

Proceduri invazive

• Opritidozele profilactice de dabigatran si de rivaroxaban cu 24-48 de ore înainte deprocedura invaziva.

• Dacariscul de sângerare este crescut, masurati timpul de tromboplastina activatapartial sau timpul de protrombina. Valorile normale (timpul de tromboplastinaactivata partial în cazul dabigatranului si timpul de protrombina în cazulrivaroxabanului) indica lipsa efectului coagulant rezidual.

Managementul sâangerarilor

• Intrerupetimedicatia

• Nu existaniciun antidot specific pentru dabigatran sau pentru rivaroxaban. Plasma proaspatacongelata ori trombocitele pot fi folosite in tratamentul antihemoragic, insanu elimina efectul anticoagulant al noilor medicamente. Agentii de tipul factoruluiVII activat recombinat (rVIIa) sau al complexului protrombinic activatconcentrat pot fi utili pentru tratamentul sângerarilor cu risc major, dareficacitatea lor nu este demonstrata.

• Dializa orihemofiltrarea cu filtru de carbune pot îndeparta din circulatie dabigatranul15

*Clearance-ulde creatinina poate fi estimat cu ajutorul ecuatiei Cockcroft-Gault: rata defiltrare glomerulara estimata = (140 - vârsta) × (greutatea(kg)) × (constanta)/creatininaserica (μmol/L), unde constanta este 1,23pentru barbati si 1,04 pentru femei.

 

Caseta 2 ׀ Sfaturi pentru pacienti

•Dabigatranul si rivaroxabanul sunt anticoagulante, folosite pentru prevenirea aparitieicheagurilor de sânge în venele piciorului si ale plamânilor, la pacientii careau suferit o interventie chirurgicala de înlocuire a articulatiei genunchiuluisau a soldului

• Medicatiase ia o data pe zi, una sau doua capsule

• Inainteainceperii ei trebuie sa-i spuneti doctorului dumneavoastra ce alte medicamenteluati

• Uniipacienti care iau dabigatran pot avea iritatie gastrica, ce va trece fara saîntrerupeti tratamentul. Simptomele pot fi evitate daca luati medicamentele întimpul mesei; daca ele persista, consultati medicul

•Dabigatranul si rivaroxabanul pot fi responsabile de aparitia vânatailor (echimoze).Daca apar sangerari, consultati imediat doctorul

•Tratmentul luat o data pe zi trebuie continuat timp de 28-35 de zile dupainterventia chirurgicala la sold si 10-14 zile dupa cea suferita la genunchi.

• Cuuna-doua zile înaintea unei operatii trebuie sa întrerupeti cura cu dabigatransau cu rivaroxaban.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Gianina Luca
Autor: 
John W Eikelboom,1 Jeffrey I Weitz2, 3