Tratamentul depresiei pe termen lung cu inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei si cu antidepresivele mai noi

Introducerea, în anul 1987, a fluoxetinei,a marcat aparitia inhibitorilor selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) întratamentul depresiei. În SUA, proportia consultatiilor acordate la nivelul asistenteimedicale primare pentru prescrieri de antidepresive era de 2,6%, în 1989, ajungandla 7,1%, în 2000.1 Aceeasi tendinta a fost observata în toate tarileeuropene, unde ISRS sunt, în prezent, medicatia cea mai frecvent recomandata. Preparatelemai noi, de tipul inhibitorilor recaptarii serotoninei si norepinefrinei, ceinclud venlafaxina si duloxetina, au contribuit si ele la remarcabila cresterea prescrierii de antidepresive.2

Pentru explicarea fenomenului aufost invocate imbunatatirea gradului de tolerabilitate; reducerea letalitatiiîn caz de supradozaj; marketingul agresiv pentru noile medicamente patentate; largireagamei de antidepresive disponibile si usurinta prescrierii. O analiza a bazeide date stiintifice referitoare la practica generala din Marea Britanie a aratatca prescrierile aproape s-au dublat din 1993 si pâna în 2005.3 Tendintaascendenta nu s-a datorat, insa, cresterii numarului de noi cazuridiagnosticate ci, mai degraba, celei a cuantumului de prescrieri pentru terapiade lunga durata: desi procentul pacientilor care primesc medicatie pe termenscurt a scazut, procentul celor ce necesita tratament neintrerupt timp de pestecinci ani s-a majorat. Un alt studiu din asistenta primara a aratat ca duratamedie a prescrierii de antidepresive pentru depresie a fost de 4,8 ani, iar 48%din esantion a primit tratament pentru o perioada de peste doi ani.4

Optimismul initial ce a însotitISRS s-a diminuat în contextul controverselor legate de eficacitatea si sigurantalor.5 Metaanalizele recente au ajuns la concluzia ca antidepresiveleau numai un avantaj modest fata de placebo, amploarea beneficiilor crescând odatacu severitatea bolii tratate.6, 7 Au persistat dezbaterile privitoarela asocierea dintre ISRS si comportamentul suicidar,8 au fost exprimateîngrijorari considerabile cu privire la perceptia medicalizarii problemelorsociale ce necesita, de fapt, solutii sociale. În sinteza de fata examinamdovezile ce sustin beneficiile si efectele daunatoare ale utilizarii pe termenlung a ISRS si a mai noilor antidepresive, la adultii cu depresie majora.

 

ISRS reduc, oare,riscul de recidiva sau de recadere in cazurile de depresie?

Depresia este, frecvent, o afectiunerecurenta: peste jumatate dintre pacientii cu un diagnostic de depresie majoravor prezenta episoade ulterioare, iar riscul de recidiva creste, 80% dintre ceicare au avut un al doilea episod urmând sa se confrunte si cu un al treilea.9Majoritatea ghidurilor clinice recomanda ca tratamentul cu antidepresive sa fiecontinuat timp de patru pâna la sase luni dupa refacere, in vederea diminuariila maximum a riscului de recadere (ceea ce implica reaparitia simptomelor initiale)si de recidiva (un nou episod de depresie).10, 11 Cu toate acestea,beneficiile tratamentului pe termen lung sau a celui de întretinere suntconsiderate, mai ales de catre clinicieni, mai putin sigure.12

O sinteza sistematica, pe baza a 31de trialuri randomizate (4 410 participanti) a investigat in ce masura continuareatratamentului cu antidepresive (din toate clasele, desi majoritatea au inclusfie un produs triciclic, fie un SSRI) a redus riscul de recidive.13 Studiilerespective au avut, în principal, un caracter discontinuu, iar participantii cutulburari depresive care au raspuns la regimul terapeutic acut au fostrepartizati aleatoriu sa continue tratamentul medicamentos sau sa primeasca unplacebo.

Rezultatele cumulate au aratat ca,în comparatie cu placebo, continuarea medicatiei antidepresive dupa recuperarea diminuat considerabil procentul de pacienti care au avut recidive dupa operioada cuprinsa intre un an si trei ani (risc relativ estimat cumulat pentrurecidiva cu tratament 0,30; interval de încredere 95% 0,22-0,38). O reanalizarea datelor (ilustrata în tabelul 1) prezinta ratele de recidive in functie delungimea supravegherii.14 În timp ce reducerea riscului absolut cresteprogresiv de la sase la 36 de luni de urmarire, scaderea riscului relativ afost stabila (de la 60% la sase luni, la 58% la 36 de luni), sugerând catratamentul antidepresiv continuat a înjumatatit rata medie de recidive,indiferent de durata terapiei. Reducerea riscului absolut a fost similara la sasesi la 12 luni, desi dimensiunea mai mare a esantionului la 12 luni ofera oestimare mai exacta. În medie, patru pacienti au necesitat tratamentantidepresiv pentru a preveni o alta recidiva. Sintezele sistematiceulterioare, limitate la datele privind ISRS si la antidepresivele din generatiimai noi (bupropiona, mirtazapina, nefazodona si venlafaxina), au relevat aceeasitendinta: diminuarea riscului cu circa 50% in randul pacientilor cu recidive.15Trialurile mai arata si faptul ca scaderea ratei recidivelor prin profilaxia cuantidepresive este mai accentuata la pacientii cu episoade unice (risc relativestimat pentru recidive 0,12; 0,06-0,26) decât la cei cu episoade recurente(0,37; 0,31-0,44).16

Trialurile discontinue au fostcriticate deoarece rezultatele lor se aplica numai in cazul subiectilor care auraspuns la tratament, nu si in al celor ce au  prezentat recuperare spontana.17 Înplus, discontinuitatea tratamentului poate genera simptome de abstinenta cemimeaza depresia, determinand supraestimarea efectului real al medicatiei. Osinteza sistematica ce a cuprins numai trialurile continue - adica acelea încare participantii cu depresie au fost alocati aleatoriu fie la ISRS, fie la placebosi in cadrul carora au fost supravegheati pe termen mai lung cei care au raspuns- a cumulat rezultatele din sase studii ce au totalizat 1 299 de  participanti si a observat ca, la sase pâna laopt luni, ISRS au fost semnificativ mai eficienti decat placebo (risc relativestimat 1,66, 1,12-2,48), desi efectul lor a fost mai putin spectaculos decâtcel constatat în trialurile discontinue.18

 

Care sunt aspectelepotential daunatoare ale tratamentului pe termen lung cu ISRS?

Autovatamarea sisuicidul

Sintezele sistematice ce au inclus trialurirandomizate sugereaza un risc crescut de autovatamare la persoanele care iauISRS, mai ales la cele mai tinere de 25 de ani, dar nicio corelatie clara curealizarea suicidului.8 Si totusi, dovezile furnizate derespectivele trialuri sunt limitate, datorita duratei scurte de supraveghere si,cum suicidul este un rezultat rar, majoritatea cercetarilor de acest tip nu ausuficienta putere pentru a cuantifica un efect.

Studiile observationale pe populatiinumeroase ofera o noua perspectiva si, important, includ suicidul reusit carezultat. O sinteza sistematica recenta a combinat datele din opt astfel destudii (peste 200 000 de subiecti) ce au vizat suicidul finalizat sau tentativade sinucidere la persoanele depresive care au luat ISRS pentru afectiunea lor sila cele care nu au primit niciun tratament antidepresiv.19 ISRS aucrescut riscul de suicid, fie el finalizat ori tentat, când prescrierea a fostpentru adolescenti (risc relativ estimat 1,92; interval de încredere 95%1,51-2,44), dar l-au redus când medicatia a fost indicata pentru adulti (0,57;0,47-0,70). Si la oamenii din categoria de varsta de peste 65 de ani, expunereala ISRS a avut un efect protector (0,46; 0,27-0,79). Rezultatele suntconcordante cu concluziile recente ale reanalizarii datelor trialurilor clinicede catre Food and Drug Administration din SUA, care a aratat ca riscul decomportament suicidar a fost accentuat la persoanele sub 25 de ani, neinfluentatla cele de 25-64 de ani si redus la cele de peste 65 de ani,20sugerând ca prescrierea ISRS la adultii cu depresie majora poate fi consideratao strategie pentru diminuarea riscului de sinucidere.

 

Efectele discontinuitatii

Dozele omise sunt frecvente încazul oricarui tratament medicamentos de lunga durata, dar la ISRS si la noileantidepresive, întreruperea brusca a medicatiei poate genera simptome induse dediscontinuitate;21 ele apar dupa 24-72 de ore de la momentul intreruperiisi includ ameteli, vertij, greata, astenie, cefalee, anxietate, agitatie,insomnie, iritabilitate, akatisie, senzatii similare socului electric si,posibil, comportament agresiv si impulsiv. Pentru majoritatea, manifestarile dediscontinuitate sunt usoare si de scurta durata, dar uneori pot fi severe siprelungite. Cateodata sunt confundate cu semne de boala clinica sau, daca au sicomponente psihologice si comportamentale, pot fi gresit interpretate dreptsemne precoce de recadere.

Datele privitoare la simptomele dediscontinuitate a ISRS sunt obtinute, în principal, din raportarile spontanelegate de reactiile adverse medicamentoase, dar dovezile din studiileprospective arata ca durata tratamentului creste riscul de aparitie si ca suntmai probabile dupa cura cu antidepresive care au timp de înjumatatire scurt,precum paroxetina si venlafaxina.21, 22 În consecinta, ghidurileclinice recomanda avertizarea pacientilor cu privire la posibilitatea aparitieisimptomelor de discontinuitate si sfatuirea acestora sa nu întrerupa brusc medicatia.Doza trebuie scazuta treptat, pe parcursul a cel putin patru saptamani.21,23

  

Disfunctiasexuala

Disfunctia sexuala este un efectadvers frecvent, dar adesea neglijat, al antidepresivelor. Pot fi afectate toatecele trei faze ale ciclului raspunsului sexual: reducerea interesului si adorintei sexuale; disfunctie erectila la barbati si diminuarea excitatiei lafemei si dificultate în atingerea orgasmului la ambele sexe. O sintezasistematica ce a cuantificat prevalenta efectelor adverse sexuale ce apar lautilizarea antidepresivelor a mentionat rate de 4%-80% dupa patru pâna la 12 saptamânide tratament (tabelul 2), comparativ cu 14% cand sunt asoci­ate cu placebo.24Noile antidepresive au fost corelate cu cele mai ridicate rate de disfunctiisexuale,24 observatie confirmata în metaanaliza pe 104 studiiexperimentale si observationale: la subiectii care au luat citalopram (73%),paroxetina (71%) si venlafaxina (67%) s-a constatat cea mai mare incidenta adisfunctiilor sexuale, pe cand cei tratati cu mirtazapina (24%) si cu nefazodona(8%) au fost cei mai putin afectati din acest punct de vedere.25 Nuexista dovezi în favoarea niciuneia dintre strategiile de management pentrudisfunctiile sexuale provocate de antidepresive. Poate aparea remisiuneaspontana dar, pentru majoritatea pacientilor, disfunctia sexuala persista pe toatadurata tratamentului.26 Schimbarea medicamentelor este o optiune,dar e posibil ca un alt medicament sa nu fie la fel de eficace.

 

Sarcina

Siguranta antidepresivelor însarcina este un considerent important pentru femeile tratate cu ISRS. O sintezareferitoare la îngrijirea sanatatii mentale in perioada prenatala depasestescopul articolului de fata, dar la ora actuala exista suficiente date publicatein literatura de specialitate ce pot veni în sprijinul luarii deciziilor.27ISRS nu par sa creasca riscul de malformatii dupa expunerea în timpul primuluitrimestru; exceptia face parox­etina, care se asociaza cu o accentuare cu 1,5 ariscului de malformatii congenitale cardiace. Clasa ISRS, administrata dupa 20de saptamâni de gestatie, poate fi corelata cu un risc crescut de hipertensiunepulmonara persistenta la nou-nascut, iar toate antidepresivele prescrise în altreilea trimestru de sarcina pot produce, la nou-nascut, simptome dediscontinuitate, mai ales iritabilitate, desi ele sunt, de regula, usoare siauto-limitate. Prin urmare, ghidurile clinice rec­omanda ca paroxetina sa fieoprita în sarcina si, desi ISRS nu sunt contrain­dicate, sa se ia înconsiderare utilizarea antidepresivelor triciclice, care se stie ca au, inacest caz, riscuri mai mici.28

 

Tulburari cusângerare

Studiile observationale au aratat caISRS si ven­lafaxina cresc riscul de producere a hemoragiei gastrointestinalesuperioara si a altor tulburari cu sângerare, probabil prin alterarea functieiplachetelor.29 Un studiu de tip caz-control, ce a utilizat baza dedate britanica Health Improvement Network (www.thin-uk.com/), a estimat ca 2 000de pacienti necesita, in fiecare an, tratament cu ISRS pentru un caz dehemoragie gastrointestinala superioara ce poate fi atribuita medicamentului. Risculvariaza de la caz la caz, crescând considerabil (numarul depacienti tratati la care se obtine un efect advers al medicamentului testat -number needed to harm, NNH - 250)in cazul folosirii concomitente a dozelor mici de aspirina sau deantiinflamatoare, dar scade odata cu utilizarea medicamentelor ce supreseazasecretia acida.30

 

Hiponatremia

Hiponatremia este un efect adverspotential sever, ce a fost asociat cu majoritatea antidepresivelor, dar a fostraportat mai frecvent la ISRS.31 Incidenta semnalata sugereaza ca estede asteptat ca trei din cinci cazuri de hiponatremie sa fie induse de ISRS per 1 000 de pacienti pe an, dar ratesubstantial mai mari au fost raportate la vârstnici, mai ales la femei.Hiponatremia se manifesta cu crampe musculare, astenie si confuzie si poateduce la convulsii. Când este depistata, antidepresivele trebuie oprite imediat.Monitorizarea sodiului seric este recomandabila la persoanele în vârsta depeste 80 de ani, la cele cu istoric de hiponatremie, ori la cele care urmeazaalte tratamente medicamentoase asociate cu hiponatremia.32

 

Efectecardiovasculare

Spre deosebire de antidepresiveletriciclice, ISRS nu încetinesc conducerea cardiaca, nu prelungesc intervalul QTsi nu produc hipotensiune ortostatica;33 asadar, se apreciaza ca potfi utilizati in siguranta pentru tratarea patologiei cardiovasculare. Rezultatelestudiilor observationale sprijina aceste lucruri, dar nu a fost demonstrata crestereariscului de infarct miocardic sau de mortalitate cardiovasculara în timpul tratamentuluipe termen lung.34 Dovezile din trialurile randomizate au aratat siele ca, dupa infarctul de miocard, nu exista un risc suplimentar asociat cuISRS.35

 

O abordare bazata pedovezi a tratamentului de lunga durata cu ISRS si cu antidepresivele mai noi

La adultii cu depresie care aubeneficiat de tratamentul cu un antidepresiv exista o serie de date stiintificece atesta aparitia riscului de recidiva, mai ales în primele sase luni duparecuperare. Exista si dovezi concludente în favoarea reducerii cu aproximativ50% a riscului absolut de recidiva prin continuarea tratamentului antidepresiv.Trialurile pe care se bazeaza ghidurile provin, în mare parte, din asistentasecundara, perioada lor de supraveghere fiind limitata la trei ani. Studiile petermen mai lung ce includ pacienti din asistenta primara, cu forme mai putinsevere ale afectiunii, vor furniza informatii utile pentru practica clinica.Tratamentele psihologice pot accentua efectul profilactic al antidepresivelor,dar multe dintre dovezile în acest sens sunt neconcludente. Mai multe studii auaratat ca terapia cognitiv-comportamentala, combinata cu mentinereatratamentului medicamentos, reduce semnificativ rata recidivelor, comparativ cuantidepresivele singure, desi nu este clar in ce masura un atare beneficiusuplimentar este datorat efectelor terapeutice nespecifice.36

Pe scurt, dupa un singur episoddepresiv, în absenta factorilor specifici de risc pentru recidiva (vezi casetacu factorii de risc), este indicat ca pacientii sa fie sfatuiti sa continue curacu antidepresive timp de 12 luni dupa recuperare. Este necesara o reevaluareregulata a tratamentului, a carui frecventa va fi determinata de severitateaepisodului. Persoanele cu factori de risc pentru recidiva, mai ales cele cu maimulte episoade anterioare sau cu doua episoade recente, trebuie sfatuite sa con­tinuemedicatia timp de minimum 12 luni si sa aiba în vedere tratamentul de întretinerepe termen lung. În cazul tratamentului antidepresiv indelungat sunt necesarecontroalele regulate, in cadrul carora sa fie luate în considerare consecintelesociale ale recidivelor pentru persoanele în cauza, problemele fizicecoexistente si aparitia efectelor adverse, precum si preferintele fiecarui pacientin parte.

Contributii: Ambii  autori au revazut literatura si au contribuitla elaborarea si corectarea articolului. SR este garantul.

Provenienta si modalitatede recenzare: Articolcomandat, cu recenzare externa.

Conflicte deinterese: Ambiiautori au completat formularul Unified Competing Interest de pe www.icmje.org/coi_disclosure.pdf(disponibile la cerere, de la autorul responsabil cu corespondenta) (URL) si audeclarat ca: (1) Nu au beneficiat de niciun alt sprijin financiar, pentrulucrarea depusa, in afara de cel oferit de angajator; (2) Nu au relatiifinanciare cu entitati comerciale ce ar putea avea un interes fata de lucrareaprezenta; (3) Sotia, partenerii ori copiii nu au relatii cu entitati comercialece ar fi putut avea un interes pentru materialul de fata; (4) SR este editorulrevistei Evidence-Based Mental Health,iar CB este membru al comitetului editorial al Cochrane CollaborationDepression, Anxiety & Neurosis Group.

Rate this article: 
Average: 3.5 (2 votes)
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Rodica Chirculescu
Autor: 
Steven Reid,1 Corrado Barbui2 1Department of Liaison Psychiatry, St Mary’s Hospital, London W2 1PF 2Department of Medicine and Public Health, Section of Psychiatry and Clinical Psychology, University of Verona, 37134 Verona, Italy