Tratamentul hepatitei B

Se estimeaza ca, la nivel mondial, exisa, in prezent, 350 demilioane de persoane infectate cu virusul hepatitic B, incriminat a provoca,anual, peste 500 000 de decese.1 Este disponibil, pe scara larga, unvaccin eficient ce protejeaza impotriva infectiei, dar tratamentul are doar rareoriun rol curativ. Crearea noilor formule de agenti terapeutici antivirali a permisimbunatatirea considerabila a managementului pacientilor cu infectie cronica provocatade virusul hepatitic B, iar pentru cei infectati concomitent si cu HIV existaacum posibilitatea tratarii ambelor infectii cu ajutorul unei combinatii simplede medicamente. Sinteza de fata prezinta detectarea, urmarirea si managementul bolnavilorinfectati cu virus hepatitic B.

 

Cine prezinta risc deinfectare cu virusul hepatitic B?

Virusul hepatitic B este endemic in multe tari din lume (fig.1), in special in sud-estul si centrul Asiei, in bazinul Amazonului si in Africa.Transmiterea se face prin contact cu sange sau cu alte fluide infectate.2Adesea, infectia este dobandita de la mama infectata, in momentul nasterii(transmitere verticala), sau de la membrii infectati ai unei familii, in copilarie(transmitere orizontala). Cand expunerea la virus are loc in copilarie,probabilitatea contractarii infectiei este foarte mare: 90%, pentrutransmiterea verticala, si 8-15%, pentru cea orizontala.3, 4 Pentrucei care s-au nascut sau traiesc intr-o regiune cu o prevalenta scazuta a infectiei,este mai frecventa transmiterea pe alte cai (caseta 1).5 Dobandireainfectiei la varsta adulta este asociata cu o probabilitate de infectie cronicasub 5%.6

  

De ce trebuie testatipacientii cu risc pentru hepatita B?

Exista trei categorii de beneficii ale cunoasterii, de catre unindivid, a prezentei in organism a virusului hepatitic B. In primul rand, areposibilitatea sa impiedice progresia infectiei catre ciroza hepatica sau catre carcinomhepatocelular,7 ceea ce, in contextul oferit de virtutile celor mainoi agenti terapeutici, devine un deziderat din ce in ce mai fezabil. Se estimeazaca aproape 700 000 de oameni mor, anual, din cauza carcinomului hepatocelular sise presupune ca 54% dintre cazuri se datoreaza hepatitei B.8 In aldoilea rand, tratamentul si alte masuri de preventie pot reduce transmitereavirusului unui partener sexual, altor persoane din familie cu care intra incontact bolnavul sau copiilor nenascuti.3 In final, celor care nusunt infectati cu acest virus, dar sunt expusi riscului de infectie, li se oferaoportunitatea vaccinarii.

  

Cum se diagnosticheaza infectiacu virus hepatitic B?

Testul screening pentru hepatita B presupune evidentierea prezenteiin sange a antigenului de suprafata (AgHBs) al virusului. Hepatita cronicainfectioasa cu virus hepatitic B este definita ca persistenta antigenului desuprafata pentru mai mult de sase luni. La pacientii la care nu a fost probataprezenta antigenului de suprafata si in cazul carora este important sa se stiedaca au existat infectii anterioare - de exemplu, la cei care urmeaza saefectueze chimioterapie -, se poate verifica daca au mai fost expusi prin determinareaprezentei anticorpului impotriva antigenului core (anti-HBc) al virusului.

 

De ce este necesaratestarea pentru hepatita B?

Investigarea pacientilor la risc, cu transaminaze hepaticeanormale, include, de regula, testarea pentru hepatita B. Domeniul de variatieal concentratiilor enzimatice (de obicei, 5-40 UI/Lpentru TGP si TGO) variaza, insa,destul de mult de la un laborator la altul, iar anumiti specialisti recomandaca limita superioara sa fie redusa la 30 UI/l, pentru barbati, si la 19 UI/l,pentru femei.9 Prin urmare, e posibil ca simpla testare a functieihepatice sa rateze identificarea unor cazuri de hepatita B.10

Persoanele care necesita ingrijire medicala (de pilda, cele careau nevoie de dializa) vor fi testate conform protocolului de rutina al unitatiirespective, daca se considera ca sunt expuse riscului de infectare, dar inmulte zone cu comunitati de emigranti, furnizorii serviciilor de sanataterecunosc ca ar fi fost utila aplicarea unei strategii de screening pentrudepistarea persoanelor asimptomatice care ar putea sa beneficieze de tratament.Baza de dovezi in sprijinul recomandarii screeningului este limitata, intrucats-au efectuat prea putine studii pe aceasta tema. Ghidurile recente din SUA auextins, insa, recomandarea testarii screening in cazul tuturor oamenilor nascutiintr-o zona cu prevalenta crescuta a prezentei antigenului de suprafata alhepatitei B (peste 2%) sau, daca sunt nevaccinati, la copiii ai caror parintis-au nascut in astfel de regiuni.11

 

Cemanagement va fi adoptat in cazul persoanelor la care este prezent antigenul desuprafata al hepatitei B?

Apreciem ca detectarea antigenului de suprafata al hepatitei Bimpune indrumarea rapida a pacientului la consult de specialitate, efectuat deun medic cu experienta in hepatita virala B (de regula, un hepatolog sau unspecialist in boli infectioase). Trimiterea de urgenta se aplica gravidelor saupersoanelor simptomatice.

Organizatiile profesionale au publicat ghiduri detaliate privindmanagementul hepatitei B.12, 13 Evaluarea maladiei presupune overificare a activitatii virale si o estimare clinica a (a) gradului deafectare hepatica si (b) a masurii in care aceasta poate fi atribuita fie infectieivirale, fie comorbiditatilor existente (de exemplu, steatohepatita). Investigatiiledesfasurate sub indrumarea unui specialist sunt prezentate in caseta 2.

Este important sa se faca distinctia intre activitatea virala siafectarea hepatica datorata infectiei cu virus hepatitic B, pentru a eliminaorice sursa de confuzie. In tabelul 1 sunt prezentate caracteristicilediferitelor faze ale infectiei cronice cu virus hepatitic B. Persoaneleinfectate in copilarie (cazurile majoritare, la nivel mondial) au, adesea, o perioadade imunotoleranta, in timpul careia virusul sufera un proces intens de replicare,dar afectarea hepatica este minima. Infectia va evolua catre faza hepaticaasociata cu inflamatie si fibroza hepatica. Rezolutia spontana a fazei hepaticepoate aparea cu pierderea antigenului hepatitic Be (AgHBe) si aparitiaanticorpilor anti-HBe. Aceasta determina o faza asimptomatica, cu functiehepatica normala si incarcatura virala scazuta (<2x103 UI/ml).Multi adulti din tari europene, care au hepatita cronica cu virus B, se vorprezenta la medic in aceasta faza a bolii. Poate ca, in timpul unei spitalizarianterioare, s-a considerat ca starea lor de sanatate nu crea motive de ingrijoraresi au fost externati. Este acum clar ca la 15-20% dintre pacientii respectivise va produce reactivarea virala, determinand hepatita AgHBe negativa.14

Rolul biopsiei hepatice

Biopsia hepatica continua sa joace un rol important in selectiapacientilor care ar trebui sa urmeze tratament - informatiile pe care le ofera cuprivire la etiologia afectarii hepatice si la severitatea ei nu pot fi furnizatela fel de exact de alte teste neinvazive. Diferite centre folosesc diversesisteme de stadializare histologica. Cel mai frecvent utilizat este scorulIshak si Metavir, dar toate scorurile dau indicii legate de inflamatie(activitatea curenta) si de fibroza (cicatrici cronice).

Odinioara, medicii si pacientii si-au exprimat temerile cu privirela siguranta biopsiei hepatice, dar la ora actuala, cand procedura estepracticata cu regularitate, precum si ca urmare a progreselor tehnologice, inspecial in domeniul ecografiei, complicatiile post-interventionale au devenitfoarte rare.15 Mai nou, metodele imagistice neinvazive, in specialtehnologia FibroScan, castiga teren in practica de zi cu zi, desi in anumitecentre sunt inca necesare date pentru validare. S-a sperat ca biomarkerii neinvazivide fibroza hepatica, printre care ELF (enhanced liver fibrosis), FibroTest sialtele,17 vor constitui un substitut pentru biopsie, care, in celmai bun caz, este o procedura neplacuta. Imperfectiunile rezultatelor obtinuteprin folosirea markerilor neinvazivi denota faptul ca utilizarea lor inca nu afost generalizata in practica, ceea ce arata ca unul dintre obiectiveleprioritare ale cercetarii ar trebui sa-l constituie perfectionarea unorasemenea teste.

 

Care este scopultratamentului?

Tratamentul pacientilor cu hepatita virala cronica B vizeazaprevenirea mortalitatii si a morbiditatii corelate cu boala. Un atare scoppoate fi atins prin administrarea unor cure scurte cu interferon sau a terapieipe termen lung cu supresoare virale  cuanalogi de nuleozide/nucleotide.7 Exista unele recomandari surogatpentru finalizarea tratamentului.13 Se poate ajunge la pierdereaantigenului de suprafata al hepatitei B, ceea ce s-ar putea interpreta ca unsemn de remisie a infectiei. La pacientii AgHBe pozitivi, seroconversia esteasociata cu supresie sustinuta a ADN-ului viral dupa incetarea tratamentului,astfel ca seroconversia poate fi privita ca punct final al terapiei. Studiilede cohorta au identificat importanta incarcaturii virale in determinareaprogresiei bolii.18, 19 Disponibilitatea noilor mijloace detratament arata ca se acorda o atentie sustinuta mentinerii supresiei viralesub limita detectibilitatii ADN (10-15 UI/ml)20 prin terapie de lungadurata.

Cine trebuie tratat si cuce?

O sinteza sistematica a numeroase trialuri clinice privitoare latratament cronic cu interferon pentru hepatita B arata ca, la un subgrup,interferonul pegylat poate fi administrat, pe o perioada limitata, fara adezvolta rezistenta si cu mentinerea raspunsului.21 Au fostidentificati mai multi factori asociati cu un raspuns bun la interferon (caseta3).

Chiar si dupa o selectie riguroasa a pacientilor, ratele de raspunsla un an variaza intre 30%, la pacientii AgHBe pozitivi, si 15%, la cei AgHBenegativi.22 Datorita efectelor secundare asociate, interferonulpegylat nu este folosit frecvent in practica clinica.

Ca urmare a aparitiei antiviralelor orale noi, mai potente(tabelul 2), cu un profil favorabil al toxicitatii, a devenit fezabila supresiareplicarii virale, iar ratele cumulate de raspuns la supresia virala sustinuta suntmai bune decat cele obtinute la interferon. Monoterapia pe termen lung culamivudina imbunatateste rezultatele clinice, in special la cei aflati intr-ofaza avansata a bolii, si previne progresia catre ciroza sau catre cancerhepatic.7, 23 Adefovirul, utilizat, uneori, in combinatie culamivudina, aduce unele beneficii, dar utilizarea lui este limitata de actiunealenta, de lipsa potentei si de riscul inducerii toxicitatii renale.24

Cea mai buna alegere a antiviralului continua sa fie o problema.Desi lamivudina este ieftina si bine tolerata, rata la care apare rezistentavirala este inacceptabil de crescuta. National Institute for Health andClinical Excellence (NICE) a aprobat, recent, noi agenti terapeutici ce pot imbunatatisupresia virala, presupunand rate scazute de rezistenta si toxicitateacceptabila: atat entecavir25 cat si tenofovir26 au fostrecomandate ca optiuni terapeutice pentru bolnavii cronici (atat HBe pozitivi catHBe negativi), dar telbivudina nu.27 Majoritatea specialistilorutilizeaza acum entecavir sau tenofovir ca prima linie de tratament; altii, inschimb, prefera, in cazul pacientilor cu risc crescut de a dezvolta rezistenta,combinatii de medicamente.

  

Efectele secundare aletratamentului

Dintre medicamentele active pe virusul hepatitic B, cea mai vastaexperienta clinica este cea furnizata de tratamentul cu lamivudina, administratpe scara larga in tratarea pacientilor infectati cu virus hepatitic B, cu HIVsau cu ambele. Profilul efectelor secundare este bun, doar cativa bolnavi confruntandu-secu diverse probleme; utilizarea sa este, insa, in scadere, in special datoritaparitiei virusurilor rezistente.28 Tenofovirul este utilizat din ce ince mai mult la pacientii cu infectie HIV, iar la ei s-au observat toxicitaterenala si consecinte metabolice ale pierderilor de fosfat (tabelul 2).29Experienta este mai limitata la cei cu hepatita B, la care pana in prezent nus-a descris toxicitatea renala.

 

Care sunt riscurile aderenteiscazute la tratament?

Doua sunt riscurile aderentei scazute la tratament. In primul rand,oprirea terapiei supresive poate duce la recadere, ce poate fi fatala, desi survinemai ales la pacientii cu ciroza hepatica.30

In al doilea rand, exista riscul aparitiei rezistentei, ceea ce poatedetermina recidiva bolii si acumulari de mutatii rezistente, care potcompromite alternativele de tratament.

 

Situatii speciale

Hepatita acuta

Diferentierea intre hepatita acuta, reactivarea unei hepatitecronice sau hepatita data de alta virusuri poate fi dificila deoarece IgM impotrivaantigenului core pot fi crescute in toate situatiile mentionate. Dintre pacientiicu hepatita acuta, 95-99% vor dezvolta anticorpi anti-HBs si isi pot revenispontan. Exista dovezi ca medicatia antivirala poate fi utila in cazul celor cuforme acute de hepatita insotite de tulburari de coagulare (INR >1,5),31dar nu exista trialuri randomizate care sa explice un atare raspuns.

 

Infectia asociata HIV-hepatitaB

Intre cele doua virusuri exista o corelatie semnificativa, nudoar datorita suprapunerii riscului de transmitere, ci si din cauza interactiunilorclinic-importante dintre ele.32 S-a demonstrat ca toatemedicamentele prezentate in tabelul 2 au fost active in vivo impotriva HIV. Pentru pacientii infectati cu ambelevirusuri se poate folosi o combinatie simplificata de agenti terapeutici (tenofovirsi emtricitabina). Este necesar, insa, ca bolnavii care incep tratamentulpentru infectia cu virusul hepatitic B sa fie testati pentru infectia cu HIVasociata, deoarece exista riscul aparitiei unor mutanti HIV rezistenti, ce pot limitaoptiunile terapeutice.

  

Sarcina

Preventia universala a transmiterii hepatitei B, de la mama lacopil, in perioada prenatala ramane un tel ce poate fi atins. Testarea mamelorpentru prezenta antigenului de suprafata al virusului hepatitic B permite atat tratareacelor pozitive cu imunoglobuline anti-hepatita B cat si vaccinarea precoce anou-nascutilor lor, strategie ce s-a dovedit ca reduce transmiterea cu 95-99% -eficienta ei este sustinuta si de eventualitatea scazuta a toxicitatiitratamentului antiviral, iar noi dovezi arata ca suplimentarea cu antivirale intrimestrul al treilea de sarcina, in special la mamele cu incarcatura viralamare, ar putea reduce suplimentar riscul de transmitere a infectiei.3

 

Riscul de reactivare ahepatitei ca urmare a imunosupresiei

Persoanele pozitive pentru AgHBs prezinta risc de recidiva abolii daca li se administreaza imunosupresoare sau chimioterapie citotoxica.33Pe langa screeningul de rutina pentru antigenul de suprafata, la ora actuala serecomanda ca expunerea la virusul hepatitic B sa fie evaluata si prin anticorpianti-HBc, deoarece chiar si persoanele cu teste negative pentru AgHBs au riscde reactivare a bolii si trebuie sa li se administreze tratament profilactic.Ghidurile recomanda ca pacientii AgHBs pozitivi sa primeasca terapie antiviralape durata imunosupresiei si inca 12 luni dupa aceea.13

 

Perspectiva globala sidirectii viitoare

Anii ce vin vor aduce modificari importante in abordareahepatitei virale B. Odata cu largirea gamei de medicamente disponibile, motivatiaidentificarii noilor cazuri si a screeningului va deveni mai puternica si estenecesar sa fie sustinuta de dovezi si mai concludente. Avand in vedere faptul casunt cea mai buna arma, noile tratamente trebuie explorate prin trialuri care saidentfice cea mai potrivita combinatie si cele mai valoroase strategii terapeutice.Avand asemenea instrumente pentru tratarea hepatitei B, este momentul pentru oinitiativa globala, menita sa asigure primirea medicatiei de catre oamenii careau cea mai mare nevoie de ea.34 Dezbaterea a fost programata incadrul World Health Assembly (Adunarea Mondiala a Sanatatii), la inceputul lui2010, si se spera ca noile descoperiri in terapia afectiunii in speta sa poatafi transpuse in practica nu doar in tarile bogate.

Caseta1. Factori de risc pentruinfectia cu hepatita B in tarile cu prevalenta scazuta a virusului

Emigrarea dintr-o tara cu prevalenta crescuta a virusului

Actul sexual (in special pentru barbati care au relatii sexualecu alti barbati)

Utilizarea drogurilor intravenoase

Produse de sange contaminate

Expunere la locul de munca

 

Surse Si criterii de selecTie

Am cautat, pePubMed si in resursele de pe internet, articolele recente si rapoartelerelevante pentru tratamentul hepatitei B publicate in perioada 1980-2009. Aufost avute in vedere toate lucrarile despre prevalenta, prognostic sitratament, inclusiv strategiile terapeutice si medicamentele specifice.

  

Puncte cheie

Hepatita Beste frecventa in practica din Marea Britanie, in special in randul persoanelornascute in tari cu prevalenta crescuta a bolii

Antigenul desuprafata al hepatitei B este, in cele mai multe circumstante, testul screeningde electie

Indiviziipozitivi pentru antigenul de suprafata trebuie sa fie indrumati catre uncontrol de specialitate

Biopsia hepaticaramane o parte importanta a evaluarii

In prezentsunt disponibile noi tratamente, cu un profil favorabil al efectelor secundare sicapabile sa scada cuantumul complicatiilor pe termen lung

Cei mai multiindivizi cu risc de deces datorat hepatitei B sunt cei care nu au acces latratament

 

sfaturi pentru nespecialiSti

 

•Ar trebui sa fie avuta in vedere eventualitatea existentei hepatitei B in cazuloricarei persoane originare dintr-o tara cu prevalenta ridicata a bolii

•Obtinerea unui rezultat pozitiv la testul pentru depistarea antigenului desuprafata al virusului hepatitic B impune fie efectuarea unor investigatii, fietrimiterea pacientului la consult de specialitate

•Aparitia brusca a simptomelor de hepatita impune o evaluare detaliata, in vedereastabilirii cauzei

•In cazul tuturor pacientilor cu hepatita B este necesara efectuarea unei testari  HIV (si vice versa)

 

  

Caseta2 Investigatiile efectuate de medicul specialist

 

Investigatiilelegate de hepatita B

Antigenul de suprafata (AgHBs), antigenul e al virusuluihepatitic B (AgHBe), anti-HBe, anti-HBs,

anti-HBcore

ADN viral cantitativ

Genotipul virusului hepatitic B (pentru cei la care se opteazapentru interferon)

Serologia pentru virusul delta

 

Investigatiigenerale ale integritatii ficatului

Hemoleucograma

Bilirubina

Enzimele hepatice

Timpul de coagulare

Feritina

Profilul lipidic

Screeningul pentru anticorpi

Ceruloplasmina

Testarea pentru virusul hepatitic C si pentru HIV

Screeningulpentru cancerul hepatic

Ecografia

α-fetoproteina

Stadializareabolii

Fibroelastografia

Biopsia hepatica

  

Tabelul1 Fazele infectiei cronice cu virus hepatitic B

Investigatii          Imunotoleranta(faza 1)         Reactie imuna (faza 2)       Hepatita virala inactiva (faza 3)        Hepatita cronica negativa pentru AgHBe (faza4)

 

Antigenul hepatitic de suprafata

Antigen  Hbe

Anti-Hbe

Alanin-aminotransferaza

ADN viral al hepatitei B (UI/ml)

Inflamatie la histologie

 

Caseta3 Caracteristici asociate cu raspunsul bun la interferon la pacientii cuhepatita virala B cronica

Concentratia de alanin-aminotransferaza dubla fata de limitasuperioara a intervalului normal

AND-ul viral <106 UI/ml

Varsta <50 de ani

Sexul feminin

Fara transmitere verticala

 

Tabelul2 Caracteristicile medicamentelor utilizate pentru tratamentul infectiei cuvirus hepatitic B. Adaptare dupa Dienstag et al2  si Lai et al3

Clasa

Doza

Efectele secundare

Raspunsul pacientilor AgHBe pozitivi

Seroconversia AgHBe la un an (% pacienti)

Virus nedetectabil la un an (% pacienti)

Rezistenta la un an (% pacienti)

Raspunsul pacientilor AgHBe negativi

Virus nedetectabil la un an (% pacienti)

Rezistenta la un an (% pacienti)

 

AgHBe - antigen e al virusului hepatitic B

Costurile curente pentru prescriptiile pe un an sunt de 1 015 ₤(lamivudina), 3 769 ₤ (telbivudina), 3 664 ₤ (adefovir), 3 094 ₤ (tenofovir), 4404 ₤ (entecavir)

*In zonele cu rezistenta a virusului hepatitic B este necesara odoza mai mare.

 

IntrebAri pentru cercetArile viitoare

Cine trebuie supus screeningului pentru hepatita B?

Care pacienti nu vor dezvolta complicatii si pot evitatratamentul?

Cum monitorizam cel mai bine inainte si dupa inceperea terapiei?

Care este cel mai eficient mijloc de eradicare a hepatitei B?

Cum folosim cel mai bine noile antivirale disponibile?

Cum aducem tratamentul in zonele sarace?

 

 

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 

Resurse educaTionale suplimentare

Pentru
specialisti

American Association for the Study of Liver Diseases (www.aasdl.org) - Organizatie de specialisti
din SUA care publica ghidurile detaliate pentru managementul hepatitelor virale

European Association for teh Study of the Liver (www.easl.eu) - Organizatie de specialisti
europeni care publica ghidurile detaliate pentru managementul hepatitelor
virale

 

Pentru
pacienti

British Liver Trust (www.britishlivertrust.org.uk) -
Organizatie caritabila din Marea Britanie care ofera sprijin si informatii

Hepatitis B Foundation (www.hepb.org.uk)
- Organizatie caritabila care ofera consiliere si informatii persoanelor cu
hepatita B, familiilor si prietenilor lor

Hepatitis B Foundation, SUA (www.hepb.org)
- Fundatie americana care serveste ca sursa de primara de informatii pentru
pacienti si familiile lor, comunitatea medicala si stiintifica si publicului
general.

 

1Department of Infectious Diseases, St Mary's Campus, Imperial
College London, London SW7 2AZ

2Africa Centre for Health and Population Studies, University of
KwaZulu Natal, South Africa

3Department of Hepatology, St Mary's Campus, Imperial College
London

Corespondenta la: G Cooke g.cooke@imperial.ac.uk

 

Treatment
for hepatitis B

A se cita: BMJ 2010;340:b5429

doi:10.1136/bmj.b5429

 

 

Traducere: 
Dr. Gianina Rusu
Autor: 
Graham S Cooke,1, 2 Janice Main,3 Mark R Thursz3