Managementul fibrilatiei atriale

Fibrilatiaatriala este forma de aritmie sustinuta care se intalneste cel mai frecvent inpractica clinica. Prevalenta ei creste cu varsta, de la 0,7%, la grupa de varsta55-59 de ani, la 18%, la cei de peste 85 de ani,1 fapt ce-iaccentueaza impactul asupra sanatatii publice.1 Tratamentul afectiuniiin speta este in plin proces de evolutie. Studiile randomizate si controlate, precumsi metaanalizele publicate in ultimii ani ne-au imbunatatit nivelul de cunoasterea avantajelor si dezavantajelor strategiilor pentru controlul frecventei si al ritmuluisi au fost puse la punct terapii eficiente non-farmacologice. In viitorulapropiat este asteptata lansarea unor noi medicamente antiaritmice sianticoagulante.

 

Manifestarile clinice ale fibrilatiei atriale: ce este important de retinut?

Fibrilatia atriala se caracterizeaza prin activitate electricahaotica la nivel atrial, care induce contractia ventriculara neregulata si, deobicei, rapida (fig. 1). Pacientiipot sa fie asimptomatici, sa aibasimptome usoare - de pilda, palpitatii, oboseala si reducerea capacitatii deefort - sau sa prezinte episoade de sincopa, de insuficienta cardiaca ori de angina.Multe dintre simptome, ca si intensitatea lor, sunt legate de gradul detahicardie asociata. In afara de tahicardie, complicatia majora a fibrilatieiatriale este embolia sistemica, de obicei cerebrala. Fibrilatia atriala poatefi autolimitata (in paroxisme ce se pot repeta) sau sustinuta (este apreciata drept"persistenta" daca dureaza mai mult de sapte zile). Fibrilatia atriala "permanenta" se refera la forma clinicapersistenta in care cardioversia a esuat sau se considera ca nu mai este posibilareinstituirea ritmului sinusal (tabelul 1). Acelasi individ poate prezenta,de-a lungul timpului, mai multe tipuri de fibrilatie atriala - de exemplu,aceasta poate evolua de la forma paroxistica la cea persistenta. In majoritateacazurilor, fibrilatia atriala se asociaza cu hipertensiune, coronaropatie,insuficienta cardiaca, valvulopatie sau cardiomiopatie, ce au ca rezultatdisfunctia muschiului cardiac. Identificarea si tratamentul corect al afectiunilorsubiacente sunt esentiale.

  

Ce analize sunt necesare in cazulunui pacient cu simptome de fibrilatie atriala?

Diagnosticul de fibrilatie atriala necesita documentare electrocardiografica. Lapacientii la care exista suspiciunea, dar care sunt in ritm sinusal in momentulconsultatiei, poate fi necesara electrocardiografia in ambulatoriu(monitorizare continua, timp de 24 de ore, sau un dispozitiv ce inregistreazadoar evenimentele). Consemnarea istoricului si examenul fizic sunt importantepentru stabilirea caracterului paroxistic ori persistent al fibrilatieiatriale, pentru identificarea simptomelor si pentru detectarea cauzelorposibile si a factorilor precipitanti, ca si a afectiunilor cardiace subiacente(tabelul 2).

Ghiduriledin SUA si din Marea Britanie recomanda, pentru toate persoanele cu fibrilatieatriala, o ecocardiografie transtoracica, in vederea identificarii afectiunilorcardiace subiacente si a evaluarii semnelor asociate cu risc crescut de recurentasi de embolie (atrii dilatate, prezenta trombilor).2, 3 O altaindicatie se refera la efectuarea cel putin o data, in cazul tuturor pacientilor,a ionogramei si a hemoleucogramei, precum si la evaluarea functiilor renale,hepatice si tiroidiene. Uneori sunt necesare fie investigatii specializate, cumeste ecocardiografia transesofagiana, la pacientii la care este luata in calculcardioversia fara anticoagulare in prealabil, fie studii electrofiziologice, lacei care au tahicardie cu complexe QRS largi, fie proba de efort, cand existasuspiciunea de ischemie (tabelul 2).

  

Care sunt principiile generale detratament?

Pacientii cu simptomatologie acuta

Ghidurile actuale pentrufibrilatia atriala sunt in acord asupra mai multor aspecte.2, 3 Bolnaviicare se prezinta cu fibrilatie atriala cu ritm rapid si simptome acute(hipotensiune, sincopa, durere toracica, dispnee, insuficienta cardiaca sausimptome neurologice) necesita verificarea urgenta a frecventei cardiace si,posibil, cardioversia in regim de urgenta in spital.

 

 

Pacientii stabili la prezentare

In cazul persoanelorstabile hemodinamic, cu simptome putine sau suportabile la prezentare,managementul initial consta in scaderea frecventei cardiace pana la o valoarenormala si in terapia anticoagulanta adecvata pentru prevenirea emboliei.Managementul pe termen lung va fi concentrat asupra controlului frecventei orial ritmului. In plus, tratamentul corespunzator al factorilor de risccardiovasculari, in special al hipertensiunii, si evitarea hipopotasemiei inconditiile administrarii de diuretice, pot contribui la reducerea recurentelorde fibrilatie atriala. 

  

Ce medicamente ar trebui folosite pentru a controlafrecventa cardiaca?

Tabelul 3 prezinta medicamentele cele mai frecvent utilizatepentru controlarea ritmului cardiac. O analiza sistematica a studiilorrandomizate a aratat ca prima generatie de blocante ale canalelor de calciu, b-blocantele, digoxina ori asocierea lor, sunt mai eficiente decat placebopentru incetinirea tahicardiei asociata cu fibrilatia atriala.4 Separe ca digoxina este mai putin eficienta in controlul frecventei cardiace intimpul efortului fizic, comparativ cu b-blocantele sau cu diltiazemul(diferenta medie: cu 15 pana la 30 batai/min mai mult cu digoxina). In studiul AFFIRM,5randomizat, de amploare, care a analizat strategia de control a frecventei versus cea de control al ritmului, b-blocantele au fost cea mai eficienta clasa de medicamente pentru scadereafrecventei cardiace, dar, pentru a obtine un control adecvat al frecventei, aufost necesare, adesea, schimbari frecvente ale tratamentului ori asocierea cualte medicamente.

Un studiu randomizat a constatat ca administrareade diltiazem intravenos este preferabila celei a digoxinei intravenos (la 90% versus 74% dintre pacienti s-a obtinutun control adecvat la 24 de ore) pentru controlul rapid al frecventei in fibrilatiaatriala acuta, simptomatica, necomplicata.4 La bolnavii cuinsuficienta cardiaca decompensata, ghidurile curente din SUA recomandaadministrarea intravenoasa de digoxina sau de amiodarona pentru scadereafrecventei cardiace si evitarea folosirii, in episodul acut, a blocantelorcanalelor de calciu ori a dozelor mari de b-blocante, ambele clase av^nd un efect inotrop negativ.2

  

Cum alegem tratamentul anticoagulant?

Anticoagularea eficienta este obligatorie ori de cate ori se puneproblema cardioversiei farmacologice sau a celei electrice, timp de cel putintrei saptamani inainte de procedura si patru dupa efectuarea ei, cu exceptiacazului in care fibrilatia atriala este mai recenta de 48 de ore.2Daca nu este luata in calcul cardioversia farmacologica sau cea electrica,trebuie realizata o evaluare sistematica a riscului embolic si a celui hemoragicpentru fiecare pacient cu fibrilatie atriala, evaluare ce va ghida alegereatipului de tratament anticoagulant.2, 5 Au fost puse la punct maimulte scoruri utile in realizarea unei astfel de evaluari. Un studiu amplu, detip cohorta, a aratat ca, dintre cele trei tipuri de scale de estimare ariscului de atac cerebral, la persoanele cu fibrilatie atriala fara coexistentavalvulopatiei, cel mai eficient este CHADS-2 (caseta 1).6Documentarea ecocardiografica a prezentei trombilor intraatriali sau a unuiatriu stang marit indica, de asemenea, un risc crescut de embolie.7 Afost pus la punct si un scor pentru aprecierea riscului de sangerare la pacientiidin ambulatoriu tratati cu warfarina (vezi caseta 2 pe bmj.com).8

  

Care pacienti au indicatie de administrare a aspirinei?

Sintezele sistematice ale studiilor randomizate arata ca aspirina reduce cucirca 22-36% riscul de AVC.9, 10 Conform ghidurilor, administrareaaspirinei este adecvata la (a) pacientiicu risc scazut de AVC (cu varsta sub 75 de ani, fara antecedente detrombembolism si fara factori suplimentari de risc, cum sunt hipertensiunea,diabetul sau insuficienta cardiaca) si (b)in cazurile in care este contraindicata warfarina.2, 3, 11

  

Care pacientiau indicatie de administrare a warfarinei?

In analizele sistematice temeinic realizate, warfarina scade cu 65-68% ratade producere a unui AVC, comparativ cu placebo, si cu 32-47%, fata de aspirina,cu pretul cresterii riscului de hemoragii (2,5 pana la cinci sangerari majore per 100 de pacienti, comparativ cu unasau doua sangerari majore, la cei tratati cu aspirina).9, 10, 12Ghidurile recomanda cu tarie administrarea de warfarina la bolnavii cu fibrilatieatriala si risc moderat sau crescut de AVC, cum sunt cei care au fie (a) stenoza mitrala sau proteza valvulara,fie (b) istoric de accident vascularischemic sau de embolie sistemica, fie (c)doi sau mai multi factori de risc tromboembolic (caseta 2, pe bmj.com).2,3, 11

La pacientii cu risc mediu sau scazut de accidentvascular (fara antecedente personale patologice de accident vascular si prezentaunui singur factor de risc) pot fi administrate fie aspirina, fie warfarina. Estebine sa fie luate in calcul particularitatile si preferintele fiecarui bolnav.Este important (a) sa oferimpacientului o explicatie clara asupra faptului ca afectiunea lui prezinta unrisc de embolie si de AVC si ca trebuie sa ia in permanenta tratamentul menit areduce asemenea riscuri si (b) sa descriemavantajele si dezavantajele administrarii aspirinei si ale warfarinei (mai alesnecesitatea monitorizarii regulate si a adaptarii dozei). Poate fi oferita oestimare semicantitativa ("scazut, moderat ori crescut") sau cantitativa ("x cazuri la suta depacienti in fiecare an") a riscului individual al bolnavului. Un studiuamplu, randomizat,13 si un altul, de tip cohorta,5 au constatatca pacientii mai varstnici au beneficii nete mai mari in urma administrariiwarfarinei, in ciuda riscului lor hemoragic mai mare.

  

Dar fibrilatia atriala paroxistica?

Studiile de cohorta au aratat ca riscul tromboembolic in fibrilatiaatriala paroxistica recurenta este similar cu cel din forma persistenta sau dincea permanenta.6 Ghidurile actuale recomanda aplicarea acelorasicriterii in alegerea tratamentului anticoagulant, indiferent de forma sub carese prezinta afectiunea.2, 3 Anticoagularea se opreste, de obicei,dupa cateva saptamani de la cardioversie, insa intr-o analiza retrospectiva adatelor provenite dintr-un studiu extins, randomizat, a devenit evident ca o atareabordare se asocia cu cresterea incidentei accidentelor vasculare cerebrale.7

  

Exista alternative la aspirina sau la warfarina inprevenirea evenimentelor tromboembolice?

In doua trialuri mari, randomizate - studiile ACTIVE - au fost evaluaterezultatele obtinute la subiectii tratati cu aspirina plus clopidogrel. Intr-unuldintre ele, asocierea dintre cele doua medicamente s-a dovedit a fi inferioarawarfarinei in ceea ce priveste prevenirea emboliei.8 In celalalt,s-a aratat ca, la pacientii la care warfarina nu putea fi administrata,asocierea celor doua tratamente a redus, intr-o masura mai mare decat aspirinasingura, riscul de producere a AVC si a unor evenimente cardiovasculare majore(risc relativ 0,89),14 insa a determinat o aceeasi crestere a risculuide sangerare majora.

 

Care strategie este adecvata pe termen lung: controlulfrecventei sau cel al ritmului?

In cadrul strategiei de control a frecventei, in care tratamentul vizeazaincetinirea frecventei cardiace si prevenirea formarii embolilor, fibrilatiaatriala este tolerata. In cadrul strategiei de control a ritmului, obiectivuleste de a reinstitui si a mentine ritmul sinusal, pentru care poate fi folositacardioversia farmacologica sau cea electrica, intotdeauna dupa anticoagulareadecvata. Cardioversia farmacologica poate fi incercata cu ajutorulmedicamentelor antiaritmice administrate fie oral, fie intravenos; de obicei,tratamentul este acordat in spital, dar poate fi instituit si in ambulatoriu. Catdespre cardioversia electrica, un curent electric de joasa tensiune,sincronizat cu unda R, este administrat prin intermediul padelelor plasate pepiept si pe spate. Socul este dureros, asa ca necesita sedare sau anestezie.Dupa cardioversie, fibrilatia atriala recidiveaza adesea (70-85% dintre pacientila un an15), astfel ca majoritatea bolnavilor au nevoie de tratamentcu medicamente antiaritmice pentru mentinerea ritmului sinusal.

Cele doua strategii terapeutice au fost comparate,la diversi indivizi cu fibrilatie atriala, in cadrul mai multor trialuri randomizatede incredere16, 17, 9 si metaanalize.18, 19 Nici unstudiu nu a gasit vreo diferenta intre ele in ceea ce priveste mortalitatea,evenimentele cardiovasculare majore sau accidentele vasculare cerebrale.Strategia de control a frecventei este mai buna din punct de vedere al anumitorrezultate secundare: genereaza mai putine efecte adverse si,respectiv, internari in spital. Indiferent de forma aleasa, pacientii aflati inritm sinusal au raportat scoruri mai bune cu privire la calitatea vietii. Cand,insa, rezultatele au fost analizate in functie de tratamentul administrat,scorurile de calitate a vietii nu au diferit pentru cele doua alternative.10,11

  

Care pacientiar trebui luati in calcul pentru controlarea ritmului?

Ghidurile curente recomanda luarea in calcul a acestei strategii pentrupacientii cu (a) fibrilatie atrialaizolata, mai ales pentru cei tineri; (b)fibrilatie atriala simptomatica - de pilda, cea paroxistica simptomaticafrecventa ori prezenta simptomelor in ciuda controlarii frecventei; sau (c) fibrilatie atriala aparuta ca urmarea unui factor precipitant care a fost corectat.3 In plus, pacientii carear trebui sa ia warfarina, dar la care, din varii motive, aceasta nu poate fiadministrata, pot prezenta o scadere a riscului de AVC daca ritmul sinusal esterestaurat. In subgrupurile respective, insa, controlul ritmului inca nu a fostverificat in cadrul unor studii care sa-i ateste superioritatea fata decontrolul frecventei.

Strategia de control a ritmului a fost recomandatasi pentru pacientii cu insuficienta cardiaca. Un studiu recent, de amploare,randomizat, ce a evaluat subiecti cu insuficienta cardiaca sistolica, nu a gasit,insa, nicio diferenta intre strategiile de control ale frecventei, respectiv aleritmului, in ceea ce priveste oricare dintre rezultatele propuse, inclusivagravarea insuficientei cardiace.17

  

Care sunt medicamentele antiaritmice folosite pentru mentinerearitmului sinusal?

Cu ocazia a doua metaanalize si a unei analize sistematice,15, 20,21 s-a constatat ca mai multe antiaritmice de clasa I sau III (tabelul 4)sunt eficiente in reducerea recurentelor fibrilatiei atriale, insa toate auefecte adverse, multe avand un potential proaritmogen (pot induce sau agravaaritmii), si niciunul nu amelioreaza supravietuirea. In plus, medicamentele dinclasa IA au fost asociate cu o mortalitate crescuta.

Amiodarona nu augmenteaza mortalitatea, poate fiadministrata persoanelor cu insuficienta cardiaca si pare a fi mai eficientadecat alte medicamente in mentinerea ritmului sinusal. Din pacate, are efectesecundare variate si frecvente, ce pot fi severe.22, 12Per total, raportul dintre beneficiile siriscurile generate de medicamentele antiaritmice este scazut, asa ca prescrierealor ar trebui sa fie efectuata doar de catre specialistii cu experienta indomeniu.

  

Existaalternative pentru controlarea ritmului?

Pacientii cu episoade rare de fibrilatie atriala paroxistica pot ramane sifara tratament intre doua episoade consecutive. In caz de recurenta a fibrilatieiatriale, ei pot beneficia de cardioversia repetata electrica sau de cea farmacologica,uneori putand fi adoptata o abordare de tip "pastila din buzunar" (bolnavii carorali s-a administrat, in spital, flecainida ori propafenona, in vederea reduceriiparoxismelor de fibrilatie atriala, si care tolereaza bine respectivele medicamentepot beneficia de prescrierea unei doze unice de incarcare cu flecainida sau cu propafenonade administrat per os in afaraspitalului, daca pacientii constata debutul brusc al palpitatiilorpersistente). In cadrul unui studiu prospectiv, necontrolat, o atare abordare afost apreciata drept eficienta si sigura la subiectii fara afectiuni cardiace subiacente.23

  

Care tratamente non-farmacologice pot fi folosite infibrilatia atriala?

La pacientii cu fibrilatie atriala simptomatica refractara la tratamentmedicamentos, pentru controlarea frecventei contractiilor ventriculare estefolosita, ca metoda paliativa, ablatia de nod atrioventricular pe cateter cu pacingventricular permanent. Metaanaliza mai multor studii randomizate saunerandomizate a aratat ca tehnica respectiva este foarte eficienta siamelioreaza semnificativ calitatea vietii.24 Principalele limitarisunt reprezentate de un risc scazut de moarte subita in primele luni dupa ablatiesi de dependenta pe termen lung de pacemaker.

Masurile non-farmacologice destinate "vindecarii"fibrilatiei atriale au fost incercate, initial, in cadrul interventiilor chirurgicaledeschise.13 O abordare cu sanse mai mari de reusita a constat inpunerea la punct a ablatiei pe cateter, fara a mai fi nevoie de operatiadeschisa, dupa ce s-a stabilit ca, la numerosi pacienti, fibrilatia atrialaeste declansata si/sau intretinuta de extrasistole cu originea in venelepulmonare.25 Pe scurt, cateterele sunt introduse in atriul stang,dupa punctionarea septului, iar tesutul atrial este distrus selectiv (cuajutorul radiofrecventei ori al crioenergiei), astfel incat sa se obtinaizolarea electrica a venelor pulmonare. In centrele cu experienta, ratade succes este de aproximativ 70% la un an, pentru fibrilatia atrialaparoxistica. In forma persistenta, izolarea venelor pulmonare nu este suficientapentru a atinge rate acceptabile de succes, de obicei fiind necesaramodificarea substratului atrial (ablatia discreta si/sau ablatiile liniare).Reinterventia se impune in cazul a circa 9-20% dintre pacienti. Frecventacomplicatiilor majore legate de ablatie este sub 5%.14 Progresele obtinutecu ajutorul ablatiei endocardice pe cateter au dus, de asemenea, la dezvoltareatehnicilor off-pump, ablatiei chirugicale epicardice, bazate pe aceleasiprincipii.

  

La care pacienti este indicata ablatia pe cateter?

Doar de curand tehnica ablatiei pe cateter a inceput sa fie intensutilizata la persoanele cu fibrilatie atriala, deocamdata nefiind testata incadrul unor studii ample randomizate, cu stabilirea unor rezultate cum ar fimortalitatea. Totusi, mai multe studii randomizate bine realizate si analizesistematice au aratat ca, atat in fibrilatia atriala persistenta cat si in ceaparoxistica, ablatia pe cateter este superioara tratamentului cu medicamenteantiaritmice, in ceea ce priveste prevenirea recurentelor.26, 27, 14, 17Conform ghidurilor recente, preventia recurentelor de fibrilatie atriala cuajutorul ablatiei este justificata numai daca afectiunea se asociaza cusimptome invalidante, iar folosirea acestei tehnici depinde de tipul de fibrilatieatriala.2

La pacientii care au forma paroxisticasimptomatica, ablatia pe cateter poate fi luata in calcul dupa esecul uneiprime linii de medicamente antiaritmice. Astfel, la cei fara defecte cardiacestructurale, ablatia este o alternativa la amiodarona daca tratamentul cu unantiaritmic de clasa IC a fost ineficient. In cazurile in care amiodarona estemedicatie de prima linie datorita prezentei contraindicatiilor pentru clasa IC,ablatia poate fi luata in calcul daca amiodarona nu da rezultate.

Ghidurile sunt mai echivoce in ceea ce privestepacientii cu fibrilatie atriala persistenta. La acestia, ablatia pe cateterpoate fi avuta in vedere pentru cazurile de "fibrilatie atriala recurenta, cusimptome severe dupa esecul unui medicament antiaritmic plus strategia decontrol al frecventei".2 O atare recomandare nu se bazeaza pe dovezisolide, dar este sustinuta de mici serii de cazuri si studii randomizate, cearata ca, la pacientii cu insuficienta cardiaca fie indusa de tahicardie, fiepreexistenta, reinstituirea ritmului sinusal, prin ablatia de cateter, poate fiasociata cu ameliorarea semnificativa a fractiei de ejectie a ventriculului stang.28,18

  

Ne putem astepta la noi tratamente pentru fibrilatiaatriala?

Sunt in curs de realizare noi medicamente antiaritmice. In cadrul unuistudiu randomizat, vernakalant, un nou agent selectiv atrial, s-a dovedit a fieficient in cardioversia rapida a fibrilatiei atriale cu debut recent.19In mai multe trialuri randomizate, dronaderona, un derivat al amiodaronei, afost mai eficienta dec^t placebo in mentinerea ritmului sinusal si in reducereafrecventei spitalizarilor,29, 20 insa a determinat crestereamortalitatii in r^ndul pacientilor cu insuficienta cardiaca.21 Inviitorul apropiat sunt asteptate rezultatele unui studiu comparativ intreamiodarona si dronaderona.

Se creeaza, in prezent, noi clase deanticoagulante orale ce nu necesita teste sangvine pentru monitorizare. Intr-unstudiu randomizat, recent, dabigatran, un inhibitor direct al trombinei, s-adovedit a fi la fel de bun ca warfarina, din punct de vedere al impactuluiasupra accidentelor vasculare cerebrale si a emboliei sistemice, si a fostasociat cu rate comparabile sau mai scazute ale incidentelor hemoragice majore.30

Un studiu randomizat a aratat ca, la pacientii cufibrilatie atriala, ocluzia percutana a urechiusei atriale stangi este la felde buna ca warfarina in ceea ce priveste preventia AVC-ului.22

 

IDEI PRINCIPALE

Fibrilatia atriala este o afectiunefrecventa, cu o prezentare clinica si o evolutie foarte variabile; poatedetermina un grad substantial de morbiditate si de mortalitate, incluzandafectarea calitatii vietii, insuficienta cardiaca, embolia sistemica siaccidentul vascular cerebral (AVC)

Prioritare sunt controlulfrecventei cardiace (daca este prezenta tahicardia) si initiereatratamentului antitrombotic adecvat, pentru a preveni complicatiile embolice

Pacientii cu risc moderat saucrescut de AVC necesita tratament de lunga durata cu warfarina, in vedereaprevenirii accidentelor embolice; aspirina este adecvata in cazul celor cu risc scazutde AVC

Cand bolnavul are indicatie dewarfarina, dar nu o poate lua, asocierea dintre aspirina si clopidogrel poateconstitui o optiune intermediara

In cadrul tratamentului petermen lung al fibrilatiei atriale, strategia de control a frecventei esteechivalenta, din punctul de vedere al mortalitatii si al evenimentelor majorecardiovasculare, cu cea de control a ritmului, dar prezinta avantajul unui numarmai mic de reactii adverse si de spitalizari.

Aveti in vedere strategia decontrol al ritmului la pacientii tineri cu fibrilatie atriala izolata, la bolnaviicu fibrilatie atriala simptomatica si la cei cu fibrilatie atriala aparuta carezultat al unui factor precipitant care a fost corectat

Daca esueaza mentinerearitmului sinusal cu ajutorul antiaritmicelor, ablatia percutana pe cateter esteo alternativa prin care poate fi controlat ritmul

 

SURSE SI CRITERII DE SELECTIE

Am cautat sintezele sistematice in baza de date Cochrane,Clinical Evidence si US NationalGuideline Clearinghouse, pana la data de 20 septembrie 2009. Am apelat si la bazelede date personale (www.nodo3.net/) si la colectiile de referinta. Am ales acele sinteze sistematice,metaanalize si studii mari, randomizate si controlate, care au fost structuratecorect. In cazurile in care nu am identificat studii care sa se incadreze indescrierea de mai sus, am luat in calcul si mici studii randomizate sicontrolate, precum si cercetari de tip cohorta.

 

RESURSE EDUCATIONALE SUPLIMENTARE

Pentru angajatii din sanatate

• National Institute for Health and ClinicalExcellence. Fibrilatia atriala. Ghid clinic CG36. www.nice.org.uk/Guidance/CG36

• Ghidurile ACC/AHA/ESC din 2006 pentrumanagementul pacientilor cu fibrilatie atriala (rezmatul la adresa: http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/114/7/700; continutul complet la adresa: http://content.onlinejacc.org/cgi/reprint/48/4/e149.pdf; varianta de buzunar: www.acc.org/qualityandscience/clinical/pdfs/AF_PocketGuide.pdf

• Rezumatelede informatii clinice ale NHS - sursa de informatii bazate pe dovezi si pe detaliipractice cu privire la afectiuni frecvente intalnite in ingrijirea primara; ofera raspunsurila intrebarile ce apar in cursul consultatiilor, cu link-uri catre raspunsurilecare contin si dovada (www.cks.nhs.uk/atrial_fibrillation)

 

Pentrupacienti

• Shea JB, Sears SF. Ghidul deconvietuire a pacientului cu fibrilatia atriala. Circulation.2008;117:e340-43http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/117/20/e340

• Medline Plus. www.nlm.nih.gov/medlineplus/atrialfibrillation.html

• Rezumatelede informatii clinice ale NHS (materialeinformationale pentru pacienti, fibrilatia atriala)

www.cks.nhs.uk/patient_information_leaflet/Atrial_fibrillation (acces gratuit)

• Wikipedia. http://en.wikipedia.org/wiki/Atrial_fibrillation

 

SUBIECTE ALE CERCETARILOR VIITOARE

• Intelegerea mecanismului remodelarii atriale (modificarilesubstratului atrial ce preced, de regula, aparitia fibrilatiei atriale si suntaccentuate de persistenta acesteia) si descoperirea unor tratamente eficientepentru prevenirea sau reducerea ei

• Clarificarea utilitatii inhibitorilor enzimei deconversie a angiotensinei si a blocantilor de receptori ai angiotensinei II inprofilaxia fibrilatiei atriale ori in reducerea recurentelor. Pana acum,rezultatele unor studii randomizate si ale unei metaanalize au fostcontradictorii23, 26

• Compararea noilor anticoagulante orale (dabigatran,rivaroxaban, inhibitori ai factorului VIIa/tisular, tecarfarina) cu warfarina,tratamentul actual de electie

• Stabilirea indicatiilor ocluziei percutane a urechiuseiatriale stangi pentru prevenirea emboliei

• Definirea rolului noilor clase de medicamenteantiaritmice (dronedarona, vernakalant) in managementul fibrilatiei atriale

• Alegerea tratamentului ideal pentru pacientii varstnici

• Evaluarea efectului ablatiei percutane pe cateterasupra mortalitatii in fibrilatia atriala

 

SFATURI PENTRU NON-SPECIALISTI

• Pacientii cu tahicardie plus sincopa,durere toracica, dispnee sau simptome neurologice acute ar trebui trimisi deurgenta la spital pentru instituirea tratamentului

• Folositi b-blocante, diltiazem ori digoxina (daca este prezentainsuficienta cardiaca congestiva), sau o asociere a celor doua medicamente indoze standard, pentru a scadea frecventa cardiaca in fibrilatia atriala, dacaeste prezenta tahicardia

 

 

Fig 1 A SUS (A): Electrocardiograma tipica a unui pacient cufibrilatie atriala. JOS (B): fibrilatie atriala la un bolnav cu blocconcomitent de ramura stanga ce determina largirea si aspectul anormal alcomplexelor QRS

  

Tabelul 1 ½ Clasificarea fibrilatiei atriale*

  

Tipul

Definitie

Recurente

Debut recent sau prima detectare

 

Primul episod diagnosticat (uneori este un diagnostic intamplator, durata exacta nefiind cunoscuta)

Pot aparea sau nu

Paroxistica

Se termina spontan in mai putin de sapte zile

Tendinta la recurente

Persistenta

Sustinuta mai mult de sapte zile; rareori se termina spontan

Recurente frecvente

Permanenta

Cardioversia a esuat sau reinstituirea ritmului sinusal nu mai este considerata o posibilitate

Instalata

 

Tabelul 2 ½ Investigatiile necesare in cazul pacientilor cufibrilatie atriala

  

Investigatia

Scopul

 

Evaluarea de baza (istoricul)

 

Prezenta, tipul si intensitatea simptomelor

Evaluarea impactului clinic

 

Data debutului sau a identificarii, frecventa, durata

Incadrarea ca paroxistica sau persistenta

 

Antecedentele, afectiunile cardiace si cele non-cardiace, factorii de risc cardiovascular, consumul de alcool sau de droguri

Identificarea cauzelor posibile, a factorilor precipitanti si a posibilelor afectiuni cardiace subiacente

 

Tratamentele anterioare si raspunsul la ele

Planificarea tratamentului

 

Evaluarea de baza (examenul clinic obiectiv)

 

Tensiunea arteriala

Excluderea hipertensiunii

 

Alura ventriculara

Stabilirea severitatii tahicardiei

 

Sufluri cardiace, semne de insuficienta cardiaca

Evaluarea probabilitatii prezentei bolii cardiace

 

Tiroida marita sau nodulara

Cercetarea prezentei bolilor pulmonare sau a celor tiroidiene (cauze posibile ale fibrilatiei atriale)

 

Semne de afectiuni respiratorii

 

Evaluarea de baza (altele)

 

Ecocardiografia transtoracica

Identificarea afectiunii cardiace: valvulopatie, dimensiunea ventriculului stang, hipertrofie, functia de ejectie

 

Stabilirea riscului exact de recurenta si de embolie: dimensiunea atriala, prezenta trombilor in atriul stang (sensibilitate scazuta)

 

Probele sangvine: ionograma, functia tiroidiana

Identificarea cauzelor posibile sau a factorilor precipitanti

Probele sangvine: hemoleucograma, functia hepatica si renala

Stabilirea dozei medicamentoase adecvate si urmarirea aparitiei reactiilor adverse

Teste suplimentare

Monitorizarea electrocardiografica timp de 24 de ore sau inregistrarea evenimentelor

Stabilirea tipului de aritmie, daca acesta nu este cunoscut si evaluarea utilitatii strategiei de control a frecventei

Proba de mers timp de sase minute

Evaluarea utilitatii strategiei de control a frecventei

Testul de efort

Evaluarea ischemiei, daca exista suspiciune, reproducerea fibrilatiei atriale induse de efort fizic, evaluarea utilitatii strategiei de control a frecventei

Ecocardiografia transesofagiana

Identificarea trombilor din atriul stang (sensibilitate mare) si ghidarea in consecinta a cardioversiei

Studiile electrofiziologice

Elucidarea mecanismului de aparitie a complexelor QRS largi (cai accesorii?) si studiul amanuntit in cazul oricarui pacient propus pentru ablatie, cu fibrilatie atriala, afectare de nod atrioventricular sau alte aritmii supraventriculare

Radiografia toracica simpla

Identificarea afectiunilor pulmonare, daca examenul clinic orienteaza medicul in aceasta directie

       

*Adaptat dupa ghidurile coroborate ale American College ofCardiology, American Heart Association si European Society of Cardiology2

 

  

Tabelul 3  Medicamentele utilizate de rutina pentrucontrolul frecventei cardiace in fibrilatia atriala

Medicamentul

Doza

Utilizarea in prezenta insuficientei cardiace

Reactii adverse majore si frecvente

 

b-blocante

 

Atenolol

25-100 mg zilnic

Inotrop negativ. De evitat in insuficienta cardiaca acuta

decompensata. Recomandat in insuficienta cardiaca sistolica

cronica, stabila

 

Hipotensiune, bradicardie, bloc atrioventricular, insuficienta cardiaca, bronhospasm, impotenta, astenie, depresie

 

Bisoprolol

2,5-10 mg zilnic

 

Metoprolol

Intravenos 2,5-5 mg

(pana la trei doze) sau oral 25-200 mg o data la 12 ore

 

Orice alt b-blocant in doze adecvate

 

Blocante ale canalelor de calciu

 

Diltiazem

Administrare intravenoasa

0,25 mg/kg sau per os 120-360 mg zilnic, fractionat in doua ori trei doze

Inotrop negativ. Precautie la administrarea in insuficienta cardiaca

decompensata

Hipotensiune, bradicardie, bloc atrioventricular, insuficienta cardiaca

 

Verapamil

120-360 mg zilnic, fractionat in doua sau trei doze

 

Digoxina

0,25 mg intravenos din doua in doua ore, pana la 1-1,5 mg, sau 0,125-0,5 mg per os, zilnic

Inotrop pozitiv. Amelioreaza

simptomele insuficientei cardiace

Bradicardie; intoxicatie (greata, dureri abdominale, tulburari de vedere, confuzie, diferite aritmii)

 

             

 

Caseta 1 ½ Scorul pentruestimarea riscului de accident vascular cerebral la pacientii cu fibrilatieatriala fara valvulopatie*

Factorii de risc

Varsta >75 de ani - 1 punct

Hipertensiune - 1 punct

Diabet zaharat - 1 punct

Insuficienta cardiaca congestiva - 1 punct

Istoric de AVC sau de accident ischemic tranzitor - 2 puncte

 

Risculanual de AVC (pe baza punctajului total)

0 puncte-1,9%

1 punct -2,8%

2 puncte -4,0%

3 puncte -5,9%

4 puncte -8,5%

5 puncte -12,5%

6 puncte -18,2%

 

*Folosind CHADS-2

 

Tabelul 4 ½ Medicamentele antiaritmice folosite frecventpentru mentinerea ritmului sinusal*

Medicamentul

Doza de intretinere

Utilizarea in prezenta insuficientei cardiace

Reactiile adverse majore si frecvente

Clasa IA

Chinidina, disopiramida

Nu se aplica

De evitat (datorita mortalitatii crescute)

De evitat (datorita mortalitatii crescute)

Clasa IC

Flecainida

50-200 mg o data la

12 ore

Nu (inotrop negativ); risc de crestere a mortalitatii la pacientii cu cardiopatie

Insuficienta cardiaca, reactii adverse gastrointestinale si neurologice, vedere incetosata, efect proaritmic

Propafenona

150-300 mg o data la opt ore

Gastrointestinale, ameteala, efect proaritmic

 

Clasa III

Sotalol

80-160 mg o data la 12 ore

Nu (inotrop negativ)

Hipotensiune, bradicardie, insuficienta cardiaca, reactii adverse neurologice, efect proaritmic

Dofetilida†

125-500 mg o data la 12 ore; monitorizarea intervalului QTc; initiere in conditii de spital

Posibil

cefalee, ameteala, greata, bradicardie, efect proaritmic

Amiodarona‡

100-200 mg zilnic

Da

Bradicardie, bloc atrioventricular. Toxicitate tiroidiana

dermatologica, pulmonara, corneana si hepatica

 

 

 

*Estenecesara excluderea medicatiei antiaritmice in cazul oricarui bolnav careprezinta un interval QT prelungit, largirea QRS, bradicardie pronuntata sausincopa inexplicabila. Potrivit unor trialuricontrolate si randomizate,w27, w28 s-ar putea ca b-blocantele sa aiba doar un efect modest in ceea ce privesteprevenirea episoadelor recurente de fibrilatie atriala.

 

Nueste disponibil in Europa.

 

Nu este avizat de US Food and Drug Administration pentru aceastaindicatie.

 

 

 

 

 

------------------------------------------

 

 

 

 

 

Carcinomul hepatocelular pentru nespecialisti

T Kumagi,1 Y Hiasa,1 G M Hirschfield2

 

1Gastroenterologyand Metabology, Ehime University, School of Medicine, Ehime, 791-0295, Japan

2LiverCentre, Toronto Western Hospital, Toronto, M5T 2S8, Canada

Corespondenta la: G M Hirschfield, Toronto Western Hospital, Toronto, ON,Canada, M5T 2S8 

gideon.hirschfield@uhn.on.ca

  

Hepatocellular carcinoma for the non-specialist

A se cita: BMJ 2009;339:b5039

doi: 10.1136/bmj.b5039

 

SURSE SI CRITERII DE SELECTIE

Sinteza de fata se bazeaza pe dovezile existente,prezentate in ghidurile internationale realizate prin consens si in cele citatein PubMed, in urma documentarii pentru care am folosit termenii "hepatocellularcarci­noma", "natural history", "surveillance", "screen­ing", "outcome", "treat­ment"si "prevention".

 

 Ideiprincipale

Carcinomul hepatocelular este o cauza principala de decesin lumea intreaga, iar ciroza este principalul factor de risc

Infectia cu virusurile hepatitice B si C este cauzaprincipala a afectiunii de fond hepatice

Prevenirea bolii hepatice cronice i-ar reducesemnificativ incidenta

Diagnosticarea precoce a tumorii, prin screening algrupurilor de risc, este o masura cost-eficienta

Noile tratamente, cum este, de pilda, sorafenib,reprezinta adjuvante cu potential promitator pentru ingrijirea pacientilor

 

Carcinomul hepatocelular este, ca frecventa, a treia cauza demortalitate prin cancer in lume, iar datele populationale din Marea Britaniesugereaza ca incidenta pe varsta standardizata a crescut, intre 1975 si 2006,de la 1,4 la 3,9 per 100 000 de persoane(http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/types/liver/). Ciroza hepaticaeste factorul predispozant cel mai puternic - 80-90% dintre cazuri provin dinboala hepatica cronica. In plus, in studiile de cohorta pe subiecti cu ciroza,carcinomul hepatocelular este cauza principala de deces legat de afectareahepatica.1, 2

  

Ce anumepredispune oamenii la carcinom hepatocelular?

Rata generalaa carcinomului hepatocelular (fig. 1) se coreleaza cu raspandirea infectiei cuvirus hepatitic B, in Asia si Africa, si cu virus hepatitic C, in  tarile occidentale si in Japonia. Asemeneainfectii virale constituie cauza cea mai frecventa a afectiunilor hepatice cepredispun la carcinom hepatocelular (caseta 1).

Purtatoriicronici de virus hepatitic B (cei seropozitivi pentru antigenul de suprafata alvirusului hepatitic B) au un risc de 100 de ori mai mare pentru dezvoltareacarcinomului hepatocelular decat persoanele sanatoase. La cei care au dejaciroza, incidenta anuala a carcinomului hepatocelular este peste 2%,3, w1iar riscul este corelat cu incarcatura virala.w2 Aflatoxina B1 esteo micotoxina produsa de Aspergillus, care contamineaza cerealele, in special in Africa deVest si in China.

            Candeste ingerata, actioneaza ca un factor de risc suplimentar, asa cum s-a aratatprin studiile de tip caz-control ce au utilizat markeri biochimici pentruexpunere.w3 Un astfel de studiu a evidentiat,la purtatorii antigenului de suprafata al virusului hepatitic B care au avutconcentratii urinare de metaboliti ai aflatoxinei B1 peste medie, comparativ cucei care nu au avut asemenea valori, un raport al cotelor pentru dezvoltareacarcinomului hepatocelular de 5,13 (interval de incredere 95% 7,83-29,25).w3

In tarile occidentale si in Japonia, infectia cu virusul hepatitic C estecel mai frecvent factor de risc: 20-30% dintre oamenii cu hepatita cronica Cfac ciroza, carcinomul hepatocelular avand o incidenta anuala de 3-5%.4,w4 Abuzul cronic de alcool, suprapus peste hepatita virala cronica C, cresteincidenta cancerului de doua pana la de patru ori.w5, w6 Infectiilevirale concomitente (cum sunt hepatita B si D, sau hepatita B si C) accentueazasi mai mult riscul, iar la pacientii tratati, infectati cu HIV - la carehepatita C este cauza majoritatii afectarilor hepatice -, carcinomulhepatocelular produce 25% dintre decesele de cauza hepatica.w7

Nu dispunem de estimari exacte pentru celelalte cauze de ciroza, dar boalahepatica indusa de alcool, hemocro­matoza si ficatul gras non-alcoolic - a caruiprevalenta este in crestere - sunt, evident, importante.w8-w11 Factorii de risc pentru cancerulindependent de hepatopatie includ varsta, sexul masculin si sindromul metabolicevident, corelat cu obezitatea si diabetul.5, 6 In studiile populationale,w12, w13 diabetul esteasociat cu un risc dublu sau triplu de instalare a carcinomului hepatocelular,iar un amplu studiu prospectiv, de cohorta, din SUA, a aratat ca unul dintrecancerele cu mortalitate mai mare la obezi este cel hepatic.w14

  

Cum semanifesta si ce prognostic are?

E posibil capacientii sa ramana asimptomatici pana cand neoplazia este avansata si devinevidente simptomele de afectare hepatica - cum ar fi durerea in hipocondruldrept, icterul, ascita, hemoragia, tromboza venei porte sau encefalopatia.Carcinomul hepatocelular trebuie suspicionat la persoanele cu boala hepaticacronica si decompensare neasteptata.

Evolutia este variabila, dar sumbra. Un studiu pe 28 de subiectiasimptomatici (tumori ≤5 cm), diagnosticati prin screen­ing, a aratat cadimensiunea tumorala s-a dublat intr-un interval de timp cuprins intre o luna siun an (mediana 117 zile).7 Un studiuobservational a relevat o mediana a supravietuirii de 17 luni, la 102 bolnavicu ciroza si carcinom inoperabil, tratat simptomatic.8 In acest grup, cei mai buni factoripredictivi pentru prognostic au fost prezenta simptomelor legatede cancer si invazia vasculara sau metastazarea extrahepatica. Pentru pacientiiasimptomatici fara aspecte invazive, supravietuirea la un an, la doi si la treiani a fost de 80%, 65% si, respectiv, de 50%. In general, literatura sustineurmatoarele afirmatii:9‑11

Cel mai bun rezultat in cazul pacientilor netratati, cuboala hepatica clasa A Child-Pugh (tabelul) si cancer unic, este o supravietuirede 20% la cinci ani.

Prognosticul bolnavilor cu carcinom hepatocelularnerezecabil este nefavorabil. Intr-o sinteza sistematica, supravietuirea la unan si la doi ani a pacientilor netratati, inclusi in grupul de control, in 25de trialuri controlate, randomizate, a variat intre 10% si 72% (un an) si,respectiv, 8% si 50% (doi ani).

Persoanele cu tumori asimptomatice, multinodulare, farainvazie vasculara sau metastazare extrahepatica, au o mediana a supravietuiriide circa 16 luni.

Oamenii cu boala terminala si tumora voluminoasa au omediana a supravietuirii de trei luni.

Sistemele de stadializare variaza. Majoritatea au in vederecaracteristicile tumorale, starea de sanatate a pacientului si functia hepaticasi sunt utile in ghidarea managementului.12 Sistemul Okuda ia inconsiderare factorii tumorali (dimensiunea) si functia hepatica (ascita,albumina, bilirubina), fiind folosit in boala avansata. Sistemul de scor alprogramului italian pentru cancerul hepatic, in schimb, contine cinci variabileprognostice independente: clasa Child-Pugh a cirozei, dimensiunea tumorala, numarulde leziuni, prezenta sau absenta trombozei venoase portale si concentratiaserica a α-feto­proteinei. Sistemul clinic de stadializare pentru cancerulhepatic din Barcelona a aratat ca, in stadiile incipiente de boala, supravietuireaa fost corelata negativ cu hipertensiunea portala si cu concentratiabilirubinei de peste 27 μmol/l; pentru stadiile intermediare, variabilasemnificativa a fost tumora voluminoasa multinodulara; iar pentru boala avansatasunt importante deteriorarea statusului legat de performanta (simptome si functiicorelate cu tatusul ambulatoriu si cu nevoia de ingrijire) si prezentainfiltratului vascular.

  

Pacientii artrebui sa fie inclusi in screening?

AmericanAssociation for the Study of Liver Diseases,13 European Association for theStudy of the Liver14 si JapaneseSociety of Hepatology15 indica supraveghereabolnavilor cu ciroza, prin ultrasonografie, de doua ori pe an, ca si urmarireaaltor grupuri cu risc crescut (caseta 2). Consiliul expertilor consultanti pentruelaborarea de ghiduri pentru carcinomul hepatocelular din Marea Britanie isi vapublica, in viitorul apropiat, recomandarile. Screeningul poategenera anxietate, iar investigatiile radiologice presupun, mai ales in cazultumorilor mici, o serie de imperfectiuni; cu toate acestea, toti sunt infavoarea screeningului, prin care se vizeaza scaderea mortalitatii prin cancer.

 

Ce dovezi vin insprijinul screeningului?

Un trialcontrolat din China a repartizat aleatoriu, pentru screening (α fetoproteina siecografie la sase luni) ori pentru ingrijirea uzuala, 18 816 subiecti pozitivipentru virusul hepatitic B, cu varste cuprinse intre 35 si 59 de ani.16 Decesele princarcinom hepatocelular au fost mai reduse in grupul pentru screening (83,2 v131,5 per 100 000; raportulmortalitatii 0,63, 0,41-0,98). Si totusi, compli­anta a fost sub 60%, studiulnu a avut drept scop analiza tratamentului, rezultatele au fost transparente,iar generalizarea observatiilor studiului este sub semnul intrebarii. Modelareaa fost utilizata si pentru identificarea pacientilor care ar putea beneficia desupraveghere.w15,w16 InMarea Britanie, supravegherea persoanelor cu ciroza prin ecografie la sase lunisi prin determinarea α-fetoproteinei a fost cost-eficienta in modelul de analizadecizionala.w17 Modelareadatelor sugereaza ca, in situatia in care costurile sunt sub 50 000 $ (30 150 ₤;33 400 €) per an de viata salvat, laun risc individual anual de aproximativ 1,5% pentru dezvoltarea carcinomuluihepatocelular, supravegherea devine eficienta, in termenii anilor de viatasalvati si a cost-eficientei.w18

Datele descriptive sustin ideea ca screeningul amelioreaza supravietuireala bolnavii cu risc de carcinom hepatocelularw19 si ca diagnosticul cancerului este precoce,iar accesul la tratament este mai bun la respectivii pacienti.w20 In cazul cohortei japonezede subiecti supravegheati in ambulatoriu, numai 1,4% din cele 243de carcinoame hepatocelulare, depistate prin screening, la 1 431 de pacienti cuhepatita cronica C, au depasit 3 cm.w21

 

Ce dovezi sprijinamodalitatile de screening?

O sintezasistematica a gasit sase studii ce au evaluat precizia ecografiei pentrucarcinomul hepatocelular in orice stadiu si 13 studii specifice boliiincipiente. Supravegherea prin ecografie a depistat majoritatea tumorilor, cu osensibilitate cumulata de 94%, dar cu o sensibilitate mai mica, de 63%, pentrumaladia incipienta.17 Cand este disponibilaecografia, α-fetoproteina nu este determinata de rutina, fiindcanu identifica un numar suplimentar de cazuri, iar hepatita cronica poateinfluenta concentratia. Limita raportata este 20 µg/l, desi un studiu amplu, detip caz-control, a aratat ca, la o asemenea valoare, sensibilitatea a fost de60%, iar specificitatea, de 90,6%.18

  

Confirmareadiagnosticului

Pentru aconfirma malignitatea pe un ficat cirotic sunt necesare aspecte radiologicetipice, pe o combinatie variabila de tomografie computerizata cu substanta decontrast, rezonanta magnetica nucleara si ecografie (fig. 2).13, 19 Procesul este coordonat, adesea, de echipe multidisci­plinare,o atare abordare fiind validata de datele observationale.w22 Recomandarile AmericanAssociation for the Study of Liver Diseases cu privire la confirmarea imagisticaau la baza dimensiunea nodulara.

 

Noduli mai mari de 2 cm

Imagisticapoate stabili diagnosticul cu siguranta, fara a fi necesara biopsia. Suntsuficiente aspectele caracteristice identificate prin cel putin doua tehnici-ecografie, tomografie computerizata sau rezonanta magnetica. Alternativ, daca a-fetoproteina este peste 200 µg/l, biopsia nueste necesara daca aspectul radiologic al tumorii este sugestiv pentru carcinomhepatocelular, cum ar fi un nodul voluminos ori o boala multifocala cuhipervascularizatie arteriala.w23,w24

 

Noduli de 1-2 cm

Dacaaspectul este tipic pentru carcinomul hepatocelular - hipervascularizatie cueliminare in faza venos-portala - la utilizarea a doua tehnici dinamice,leziunea este tratata ca atare. Daca aspectele nu sunt caracteristice, ori dacadiferitele evaluari radiologice ale aportului sanguin la leziunea focala suntneconcludente, poate fi necesara biopsia. Riscul biopsiei tumorale include sangerareasi insamantarea de-a lungul traseului acului - o metaanaliza a aratat ca insamantareatumorala a aparut dupa 2,7% dintre biopsii.w25

Rate this article: 
Average: 5 (1 vote)
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Madalina Geanta
Autor: