Este sau nu inacceptabil conflictul de interese in cazul companiilor farmaceutice care organizeaza studii pentru medicamentele proprii?

Ben Goldacre sustine ca interesele financiare ale companiilor farmaceutice determina distorsionarea dovezilor, insa Vincent Lawton crede ca exista masuri de siguranta adecvate pentru a tine sub control sursele de eroare

DA

Practica medicala sebazeaza pe dovezi. Avem nevoie de dovezi complete, de cea mai inalta calitate, caresa ne permita sa luam deciziile corecte; in prezent, insa, majoritatea celor pecare ne bazam sunt furnizate de companiile farmaceutice. Fara indoiala ca avemde-a face cu un conflict de interese atunci cand companiile organizeaza studii:acestea urmaresc sa-si vanda produsele, asa ca doresc,bineinteles, sa se obtina rezultate favorabile ale cercetarilor pe care lesponsorizeaza. La ora actuala exista, insa, date concludente, provenite dinanalize sistematice, metaanalize si studii de caz, ce indica efectul negativ alconflictelor de interese, concretizat sub forma dovezilor neadecvate, cedistorsioneaza procesul de luare a deciziilor medicale, in detrimentul pacientilor.

Pentru inceput,vom relata o poveste palpabila, dintr-un anumit domeniu. Rochon1 aanalizat datele din literatura referitoare la antiinflamatoarele nesteroidiene(AINS) si a constatat ca, in toatestudiile publicate pe aceasta tema, un astfel de agent terapeutic era comparatcu un alt medicament din aceeasi categorie. In fiecare studiu analizat,medicamentele sponsorilor erau fie echivalente, fie mai bune decat cele cu careerau comparate: toate erau mai eficiente decat restul agentilorterapeutici. Ori un astfel de rezultat este, practic, imposibil.

Cuocazia unei analize sistematice2 au fost identificate 30 de studii incare se verifica ipoteza referitoare la faptul ca finantarea din parteacompaniilor farmaceutice era asociata cu rezultate favorabile sponsorului: cele sustinute de companii prezentau o probabilitate de-aavea astfel de concluzii partinitoare de patru ori mai mare dec^t cercetarile efectuatepe baza fondurilor din alte surse.

Cum seajunge la o atare eroare sistematica? Un posibil raspuns ar fi proiectarea indoielnica a studiului. Deexemplu, in cadrul cercetarilor respective, medicamentul concurentei esteadministrat intr-o doza neadecvata sau, si mai rau, in doza mai mare, crescand,astfel, riscul aparitiei reactiilor adverse, ceea ce situeaza intr-o lumina maibuna medicamentul sponsorului.3

Un alt aspectfrecvent int^lnit il reprezinta capacitatea companiilor farmaceutice de adecide care date vor fi publicate si care nu. S-a scris mult pe marginea unorsubiecte de senzatie, cum ar fi dificultatea cu care se obtin informatiireferitoare la cuantumul tentativelor de suicid din cadrul studiilorfarmaceutice incluzand antidepresive ISRS4 sau la numarul deinfarcte miocardice survenite in r^ndul pacientilor aflati sub tratament curofecoxib (Vioxx).5

La felde ingrijoratoare sunt erorile ce apar in mod curent in diverse publicatii, incare rezultatele nefavorabile, dezamagitoare, cu privire la beneficiiletratamentului sunt trecute, discret, sub tacere. Fenomenul a fost observat inmulte domenii, in special cand vine vorba de ISRS,6 iar in uneleramuri medicale, amploarea lui este socanta. Ramsey si Scoggins7 au intrat pe clinicaltrials.gov si auanalizat toate cele 2 028 de studii oncologice. Numai 17,6% dintre ele puteau fi gasite pe PubMed, insa dintre celepublicate, 64,5%  prezentau concluziifavorabile. Dupa limitarea analizei la cele sponsorizate de industriafarmaceutica, rezultatele au devenit si mai lamuritoare: doar 5,9% erau pe PubMed, 75,0% av^nd, insa, concluzii pozitive.

Si, in timp ce rezultatele nesatisfacatoare zac pe undevanepublicate, cele favorabile ar putea fi publicate repetitiv, intr-o manieragreu de depistat. Un grup care lucra la o metaanaliza despre eficientaondansetronului8 a facut o constatare surprinzatoare: datele provenite de la 3 335 depacienti inclusi in noua studii fusesera publicate de cel putin doua ori, in 14rapoarte. Niciuna dintre publicatiile duplicat nu inclusese referinte clare,astfel incat unui cititor obisnuit i-ar fi fost greu sa realizeze ca fiecaredintre ele nu era, de fapt, un studiu nou. Esential si, probabil, inevitabil,era faptul ca datele ce indicau un beneficiu mai mare al ondansetronului aveauo probabilitate semnificativ mai mare de a fi publicate de doua ori.

Este clar ca editarea repetata a rezultatelor favorabileva convinge medicii ca un medicament este mai bun decat in realitate, ei fiindat^t de ocupati inc^t nu au c^nd sa urmareasca si sa verifice corectitudineafiecarui raport de cercetare pe care-l citesc. Intr-un studiu era estimattimpul de care are nevoie un doctor ca sa parcurga fiecare articol relevantpentru ingrijirea primara, iar rezultatul era de peste 600 de ore pe luna.9Publicatiile duplicat si gaselnitele tehnice dubioase pot fi trecute cuvederea, iar in metaanaliza referitoare la ondansetron se poate observa masura incare astfel de practici pot determina medicii sa supraevalueze eficienta unuimedicament: includereadatelor duplicat a dus la o supraevaluare cu 23% a eficientei antiemetice a agentuluiterapeutic.8

Situatiile descrise nu sunt noi si au mai fost abordatede multe ori. Ele s-ar putea rezolva fara a se interzice complet accesulcompaniilor farmaceutice la cercetare, ceea ce ar presupune ca acestea sa admitaamploarea scandalului si sa promoveze o mai buna reglementare interna: de exemplu, obligatia de a publicatoate datele din studiile proprii si din cele ale concurentei.

In schimb, observam inertia celor responsabili cu atari reglementarisi esecul implicarii lor corespunzatoare in asemenea probleme serioase. Indomeniul medical, informatia de proasta calitate determina decizii proaste: prescriem un anumit medicament, inconditiile in care exista o alternativa mai eficienta ori cu mai putine reactiiadverse; sau prescriem un preparat scump, desiexista o varianta mai ieftina si la fel de eficienta, contribuind, astfel, la imputinarearesurselor, si-asa limitate, destinate sanatatii. Toate acestea sunt, deopotriva,periculoase si absurde. Medicii care iau decizii terapeutice trebuie sa aibaacces la informatii de buna calitate provenite din studiile clinice, prezentateintr-o maniera transparenta si integrala, nu doar cu includerea rezultatelorfavorabile pe care companiile farmaceutice decid sa le faca publice.

 

NU

Uneori, industriafarmaceutica este acuzata ca nu reuseste sa impace cerintele stricte ale eticiicu obligatia de a le asigura actionarilor un profit frumusel. Este necesaraexaminarea critica a propunerilor privitoare la delegarea, unei terte parti"obiective", a responsabilitatii unui asemenea proces critic pentru creareaunui medicament. Studiile clinice sunt controlate cum se cuvine prinintermediul unui sistem de reglementare riguros. Ori de c^te ori sunt identificate in mod evident, potentialele conflicte de interese nu sunt acceptabile.

Inindustria farmaceutica, descoperirea si realizarea medicamentelor suntrezultatul unui proces de cercetare minutios si indelungat, ce implicaparticiparea unora dintre cei mai buni oameni de stiinta din lume, adesea incolaborare cu cercetatori din mediul academic. Studiile clinice sunt o etapaesentiala in crearea unor agenti terapeutici siguri si eficienti, a carorintroducere in practica clinica genereaza noi informatii referitoare laefectele lor. Sunt initiate studii suplimentare, ce pot implica si colaborareaacademica, pentru a obtine date in plus si pentru a verifica daca pot fi adaugateindicatii terapeutice noi - de exemplu, studiul de referinta 4S.1

Proiectareacercetarilor si a protocoalelor este evaluata si sustinuta de catre organismede reglementare,2 care desfasoara o activitate vigilenta, menita saprevina demararea studiilor cu o structura neadecvata, insist^nd asupra respectariistandardelor de buna practica3 si asigur^nd analize de inaltacalitate. Comitetele pe probleme etice sunt independente - de obicei, infiintatesi finantate de National Health System (NHS - Sistemul National de Servicii deSanatate din Marea Britanie), prin intermediul autoritatilor de sanatate - si nuaproba un studiu a carui proiectare nu respecta standardele.4 Eleintervin, adesea, chiar dinainte de debutul cercetarii. Un comitet impartial demonitorizare a datelor (finantat de sponsorul studiului),5 incluzandmedici respectati din mediul academic, urmareste analizele si rezultatele cercetariisi asigura siguranta participantilor, verificand credibilitatea studiului sivalabilitatea rezultatelor sale. Intr-adevar,unele dovezi sugereaza ca studiile finantate de industria farmaceuticabeneficiaza de o calitate a metodologiei mai buna dec^t cea a cercetarilorsponsorizate de alte surse.6

Nuexista un sistem perfect; de aceea, este important sa ne luam in permanenta masuride siguranta. Pentru a elimina partinirea, industria farmaceutica a dat cursunor initiative ce vizeaza garantarea transparentei. Companiile proiecteaza,adesea, studii bazate pe colaborarea institutiilor de reglementare si a comunitatiiacademice. Indiferent de proiectare, cercetarea nu poate demara pana ce nu areaprobarea institutiilor de control (FDA, in SUA si Agentia Europeana aMedicamentului, in Europa) si a comitetelor independente de etica.7 Tipulde analiza si metodologia trebuie sa fie stabilite si avizate de respectiveleinstitutii inainte de inceperea studiului.

Cercetarilecare nu sunt organizate de companii farmaceutice pot devia de la standardelerespective si, uneori, asa se si procedeaza. De exemplu, studiul „Initiativapentru Sanatatea Femeii", din 2002, a fost organizat de investigatorisponsorizati de Institutele Nationale de Sanatate si a avut ca obiectiv analizaefectelor terapiei de substitutie hormonala.8 Initial, el urmarea, inprincipal, boala coronariana, insa cercetatorii au descoperit ca neoplasmulmamar - ce avea o incidenta scazuta, determinand rezultate fara semnificatiestatistica - s-a bucurat de o mediatizare mult mai ampla. De aceea, nivelul desemnificatie statistica a fost schimbat post hoc, in vederea redirectionariiatentiei catre cancerul mamar, alarmand, astfel, femeile vizate.

Accesulliber la informatiile din studiile clinice devine tot mai important pentru ceicare stabilesc regulamentele, pentru angajatii din sanatate, pentru pacienti sipentru publicul larg. Industria farmaceutica a incercat in mod activ sa schimbeperceptia negativa a publicului asupra cercetarii clinice si lipsa de increderea acestuia in stiinta, care sunt direct legate de lipsa informatiilor clare, usorde accesat. In ianuarie 2005,9 principalele asociatii din industriafarmaceutica din Europa, Japonia si SUA si-au anuntat angajarea in procesul decrestere a transparentei studiilor clinice sponsorizate de companiile membre,concretizat prin inregistrarea cercetarilor respective in baze de datecentrale, accesibile publicului. Majoritatea companiilor mari publica, deasemenea, pe site-urile lor de internet, date din studiile proprii, fie ele favorabilesau nu. Bazele de date includ, de obicei, informatii referitoare la medicamenteleinregistrate, care sunt disponibile in cel putin o tara. Companiile sau cercetatoriidin mediul academic pot considera ca rezultatele unui studiu ce viza unmedicament a carui realizare a esuat, contin, totusi, date medicale relevante. Inastfel de cazuri, sponsorii studiului sunt sprijiniti, in principal, de catreasociatiile de companii, in vederea publicarii si a unor asemenea rezultate. Inprincipiu, informatiile nu trebuie publicate mai tarziu de un an de la data aprobariiinitiale a medicamentului, desi pot exista intarzieri.10 Internationalfederation of Pharmaceutical Manufacturers and Administration (FederatiaInternationala a Producatorilor si Asociatiilor Farmaceutice) si-a revizuit,recent, pozitia fata de dezvaluirea informatiilor din studiile clinice.11 Acestlucru duce la largirea gamei de cercetari cu privire la care companiile membrear trebui sa ofere informatii, inglob^nd, cel putin, si totalitatea studiilorclinice pe pacienti. Ca urmare, vor fi incluse si etapele initiale ale studiilorde siguranta pentru medicamente destinate afectiunilor cu potential letal, caresunt realizate, de obicei, pe voluntari sanatosi.

Avemnevoie de un efort considerabil de imaginatie pentru a vizualiza o super asociatiede cercetatori academici sponsorizati din fonduri publice, care sa fie capabilasa conduca toate studiile clinice, pentru toate medicamentele noi, in vedereaaprobarii lor. Chiar presupunand ca ar fi posibil, stabilirea infrastructuriinecesare pentru organizarea studiilor ar necesita nulti ani si costuri enorme,ca sa nu mai amintim de faptul ca, adesea, cercetatorii din mediul universitarraporteaza reactiile adverse ale medicamentelor intr-o maniera mai putincompleta decat companiile farmaceutice.12

Artrebui sa ne asteptam ca, dupa ce a investit, in medie, 1,2 miliarde $ (724 milioane₤, 802 milioane €) si 10 ani de munca pentru a lansa un medicament pe piata,industria farmaceutica sa renunte, pur si simplu, la dreptul de proprietateintelectuala? Lipsa infrastructurii, a specializarii si a resurselor, in cazulunei terte parti, ar duce, inevitabil, la intarzieri, limitand accesul pacientilorsi durata patentului pentru un medicament, ceea ce pare a fi o cale sigura de anihilarea dorintei de inovatie.13 In prezent, aproximativ 75% din fondurilepentru studii clinice din SUA provin din industria farmaceutica14 sicheltuielile totale in scopuri de cercetare ale industriei le depasesc pe celeale Institutelor Nationale de Sanatate.12

Variantacea mai buna pentru pacienti, pentru serviciile de ingrijire medicala si inovatieo constituie imbunatatirea permanenta a ceea ce avem deja, in ciuda potentialelorconflicte de interese. Motorul inovatiei este reprezentat de investitii si de competitie,ambele depinz^nd de existenta unui mediu potrivit. Companiile ar trebui sacontinue sa colaboreze indeaproape cu oamenii de stiinta din mediul academic sicu organismele de reglementare, in vederea at^t a identificarii lipsurilor si aslabiciunilor, c^t si a gasirii leacului potrivit pentru acestea. Masurile desiguranta adecvate in vederea transparentei, integritatea stiintifica sicontrolul ar trebui sa preintampine conflictele de interese.

 

Conflicte de interese: VL este director non-executiv at^t al Medical andHealthcare Products and Regulatory Agency (Agentia pentru ReglementareaMedicamentelor si Produselor din Sanatate) c^t si al Addex Pharmaceuticals. A lucrat timp de 26 de ani in cadrul companieifarmaceutice Merck, apoi a fost manager al MSD UK si vice-presedinte al MSDEuropa (pana in 2006).

 

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 

Ben Goldacre, medic si scriitor,

Colegiul Nuffield, Oxford OX1 1NF ben@badscience.net

Traducere: 
Dr. Madalina Geanta
Autor: 
Ben Goldacre