Utilizarea preparatelor probiotice cu Lactobacillus pentru prevenirea diareei asociatã antibioterapiei: studiu randomizat, dublu orb, controlat placebo

Rezumat
Obiectiv: Determinarea eficacitãţii bãuturilor probiotice care conţin Lactobacillus în prevenirea diareei asociate cu administrarea de antibiotice sau datorate toxinei Clostridium difficile.

Structura studiului: Studiu randomizat, dublu orb, controlat placebo.

Participanţi: 135 de pacienţi spitalizaţi (vârsta medie 74 de ani) care urmeazã tratament cu antibiotice. Criterii de excludere: diaree la internare, patologie a colonului ce poate determina diaree, utilizare de antibiotice în ultimele patru sãptãmâni, boli severe, imunosupresie, intervenţii chirurgicale pe colon, valve cardiace artificiale, antecedente de boalã reumatismalã cardiacã sau endocarditã infecţioasã

Intervenţia: Consumul a 100 g (97 ml) de bãuturã care conţine Lactobacillus casei, L. bulgaricus şi Streptococcus thermophilus, de douã ori pe zi, pe durata administrãrii antibioticelor, şi încã o sãptãmânã dupã terminarea tratamentului. Grupul placebo a primit un preparat din lapte steril.

Principalii parametri determinaţi: Rezultate principale - apariţia diareei asociate utilizãrii antibioticelor; rezultate secundare - prezenţa toxinei C. difficile şi diareea.

Rezultate: La 7/57 pacienţi (12%) din grupul care a primit bãutura cu probiotice a apãrut diaree asociatã cu administrarea de antibiotice, comparativ cu 19/56 subiecţi din lotul care lua placebo (P=0,007). Analiza prin regresie logisticã pentru controlul altor factori a condus la o valoare a riscului relativ estimat de 0,25, (interval de încredere 95% de la 0,07 la 0,85) pentru utilizarea probioticului, riscul de producere a diareei fiind accentuat şi de existenţa unui nivel scãzut al albuminei şi sodiului. Reducerea riscului absolut a fost de 21,6% (6,6%-36,6%), iar numãrul de pacienţi care au necesitat tratament (NNT) a fost 5 (între 3 şi 15). Nici unul dintre membrii grupului cu probiotice şi 9/53 (17%) dintre cei care luau placebo nu au prezentat diaree asociatã cu C. difficile(P=0,001). Reducerea riscului absolut a fost de 17%, iar NNT a fost de 6 (4-14).

Concluzii: Consumul de bãuturi care conţin L. casei,L. bulgaricus şi S. thermophilus poate reduce incidenţa diareei asociate cu administrarea de antibiotice şi diareea corelatã cu C. difficile, astfel cã un aport regulat, în cazul pacienţilor cu vârste de peste 50 de ani, este în mãsurã sã scadã morbiditatea, costurile îngrijirilor medicale şi mortalitatea.

Numãrul de înregistrare a studiului la National Research Register:  N0016106821.

Introducere

Existã dovezi clare ce aratã cã probioticele sunt benefice într-o serie de afecţiuni gastrointestinale, printre care diareea infecţioasã şi cea datoratã utilizãrii antibioticelor.1 Probioticele sunt definite ca „microorganisme vii care, administrate într-o cantitate corespunzãtoare, aduc beneficii gazdei"2 şi includ Streptococcus thermophilus, specii de Enterococcus, Saccharomyces, precumşi de lactobacilli şi bifidobacterii. Diareea asociatã administrãrii de antibiotice şi cea determinatã de Clostridiumdifficile este o complicaţie a tratamentului cu agenţi antimicrobieni şi apare la 5-25% dintre pacienţi.3C. difficile poate fi incriminatã în 15-25% din totalul cazurilor de diaree corelatã cu antibioterapia, cele mai multe evenimente survenind la persoanele vârstnice, de obicei la douã-trei sãptãmâni dupã încetarea tratamentului cu antibiotice.4 Lactobacillii, bifidobacteriile şi speciile de Streptococcus au fost evaluate pentru prevenirea sau terapia diareei asociate administrãrii de antibiotice şi s-au dovedit a fi sigure,5 fapt susţinut şi de mai multe sinteze, dar este nevoie de studii mari, controlate placebo, care sã determine speciile şi eficacitatea dozelor în prevenţie, pentru a dovedi eficacitatea respectivelor produse în prevenirea diareei determinate de C. difficile şi a stabili efectul asupra duratei spitalizãrii şi a cost-eficienţei.6-8

Am desfãşurat un studiu randomizat, dublu orb, controlat placebo, pe pacienţi vârstnici, spitalizaţi, care urmau tratament cu antibiotice.

METODE

Ipoteza de la care am pornit a fost cã preparatele probiotice cu Lactobacillus ar reduce incidenţa diareei asociate antibioticelor şi cea corelatã cu C. difficile. Principalul efect cuantificat - apariţia diareei - a fost înregistrat de personalul sanitar şi autentificat de cãtre cercetãtori. Diareea a fost definitã ca mai mult de douã scaune lichide pe zi, pentru cel puţin trei zile, în cantitãţi mai mari decât cele normale pentru fiecare pacient. Evenimentul secundar a fost apariţia infecţiei provocate de C. difficile, definitã ca episod diareic combinat cu detectarea toxinelor A sau B, ori a ambelor, într-o probã de scaun (kit de imunodozare enzimaticã Meridian Bioscience, OH, SUA).

Participanţi

Am selactat pacienţi din trei spitale londoneze: Hammersmith,Charing Cross şi Hillingdon. Subiecţii au fost recrutaţi din rândul celor internaţi pentru probleme ortopedice, medicale sau de geriatrie şi au fost incluşi cei cu vârste de peste 50 de ani cãrora li s-au prescris antibiotice (unul sau mai multe, administrate oral sau intravenos) şi care puteau consuma alimente şi lichide pe cale oralã. Iniţial a fost necesarã obţinerea în scris a consimţãmântului informat al participanţilor, deşi la jumãtatea perioadei de desfãşurare a studiului am primit aprobarea comisiei de eticã pentru recrutarea pacienţilor cu afecţiuni cognitive. În final, doar şapte subiecţi aveau un rezultat scãzut la testul cognitiv9 (patru în gupul control şi trei în grupul probiotic).

Criteriile de excludere au fost: diareea la internare sau în sãptãmâna precedentã, episoadele recurente de diaree sau patologia colonului ce poate determina diaree; administrarea unor antibiotice cu risc crescut (clindamicinã, cefalosporine, aminopeniciline) ori mai mult de douã cure cu alte antibiotice în ultimele patru sãptãmâni, pentru a exclude diareea preexistentã asociatã utilizãrii antibioticelor; existenţa unor afecţiuni cu risc vital, a imunosupresiei, a intervenţiilor chirurgicale pe colon, a valvelor cardiace artificiale, antecedentele de boalã cardiacã reumatismalã sau cele de endocarditã infecţioasã;5 tratamentul regulat cu probiotice înainte de internare; intoleranţa la lactozã sau la produsele din lapte.

Intervenţii

Grupul de tratament a primit un iaurt probiotic (Actimel,Danone, Franţa) ce conţine Lactobacillus casei DN-114 001 (L. casei imunitass) (1.0x108 unitãţi formatoare de colonii/ml), S. thermophilus(1,0x108 ufc/ml) şi L. bulgaricus (1,0 x 107 ufc/ml). Pacienţii din lotul placebo au primit o bãuturã sterilã din lapte (Yazoo, Campina,Olanda). Am efectuat o numãrare a lactobacililor din bãutura probioticã, pentru a verifica dacã sunt activi. S-a dovedit cã L. casei imunitass trece prin intestinul subţire şi supravieţuieşte în colon,10 astfel cã întruneşte criteriile unui probiotic. Participanţilor li s-au administrat primele bãuturi la 48 de ore dupã începerea antibioterapiei şi au continuat timp de încã o sãptãmânã de la întreruperea tratamentului antibiotic. Fiecare pacient a bãut o cantitate de 100 g (97 ml) cu o orã înainte de masã sau la o orã ori la 1-2 ore dupã masã. Cercetãtorii au verificat dacã subiecţii au consumat bãutura şi au înregistrat bãuturile omise sau refuzate, pentru a evalua complianţa.

Planul studiului

Echipa medicalã care a internat pacienţii i-a identificat pe cei cãrora li se administraserã antibiotice, iar cercetãtorii i-au abordat în primele 48 de ore de la prima dozã; odatã ce au obţinut consimţãmântul informat, au colectat datele iniţiale şi au prescris aleatoriu bãuturile furnizate de farmacia spitalului. La includerea în studiu s-a recoltat o probã de scaun pentru screeningul purtãtorilor asimptomatici de C. difficile. Graficul scaunelor a fost monitorizat în fiecare zi a sãptãmânii pentru acurateţe. În momentul apariţiei unui scaun diareic a fost recoltatã o probã de materii fecale pentru identificarea toxinei C. difficile.

Odatã cu încheierea curei de antibiotice, pacienţilor li s-a asigurat cantitatea de bãuturã necesarã pentru sãptãmâna finalã; s-a fixat data pentru evaluarea finalã, patru sãptãmâni mai târziu. Celor care la externare încã urmau tratament cu antibiotic li s-a furnizat o cantitate suficientã de preparat pentru a acoperi întreaga duratã a anibioterapiei plus sãptãmâna urmãtoare. Cercetãtorii au reevaluat subiecţii la patru sãptãmâni de la externare. Dacã participanţii au declarat apariţia diareei s-au recoltat probe de materii fecale pentru identificarea toxinei C. difficile.

  

Mãrimea eşantionului

Cu o valoare α=0,05 şi o putere de 90% de detectare a diferenţelor absolute de 20% între proporţia pacienţilor cu diaree asociatã antibioticelor din grupul placebo (estimatã la 30%) şi cea a subiecţilor din lotul cu probiotice (estimatã la 10%), am considerat cã este nevoie de un eşantion de 164 de persoane (câte 82 în fiecare grup).

Randomizarea

Un statiscian independent a generat secvenţa de alocare randomizatã, care a fost stratificatã dupã spital, sec şi douã grupe de vârstã (50-69 şi 70). Aceastã secvenţã a fost primitã de farmacia fiecãrei unitãţi spitaliceşti în care s-a desfãşurat studiul.

Realizarea efectului  „orb"

Actimelul se vinde în sticle de plastic de 100 g cu etichete detaşabile; la fel şi Yazoo, dar în sticle de 200 g. Am ales Yazoo pentru placebo deoarece are aceleaşi caracteristici cu Actimelul în privinţa culorii şi a consistenţei, dar este un produs tratat la temperaturã ultraînaltã şi nu are conţinut bacterian. Farmaciile au îndepãrtat etichetele comerciale, apoi au aplicat eticheta studiului, în vederea identificãrii pacientului, data utilizãrii şi instrucţiunile de stocare. Nu am gãsit un placebo într-o sticlã identicã Actimelului.

Nici cercetãtorii şi nici pacienţii nu ştiau ce beau, fiindcã nu au vãzut sticla în care era îmbuteliat preparatul. Asistentele medicale au deschis recipientele şi au fost instruite sã toarne într-un pahar câte 100 de ml, fãrã sã li se comunice în prealabil ce conţinea fiecare sticlã. Vârstnicii fin Marea Britanie nu sunt familiarizaţi cu asemenea bãuturi, dar este posibil ca unii pacienţi sã fi recunoscut gustul. Totuşi, i-am exclus pe cei care foloseau cu regularitate astfel de produse sau altele pe bazã tot de probiotice.

A fost posibil, dar puţin probabil, ca unii dintre cei implicaţi în studiu sã fi cunoscut modul de alocare a participanţilor, iar rezultatele au fost verificate şi evaluate de cel puţin douã persoane. Cadrele din laboratorul de microbiologie care au evaluat apariţia C. difficile prin analiza unei probe din scaunul pacienţilor cu diaree nu ştiau din ce grupuri fãceau parte subiecţii.

Metode statistice

Compararea ratei de apariţie a diareei asociate utilizãrii antibioticelor şi a celei datorate C. difficile s-a fãcut prin utilizarea testului Fisher exact şi a regresiei logistice (care a blocat datele prin îndepãrtarea variabilelor nesemnificative), pentru a evidenţia factorii ce au influenţat apariţia diareei şi a estima riscul relativ ajustat pentru efectul tratamentului.


Tabelul 1. Caracteristicile iniţiale ale participanţilor la studiu, exprimate în numãr sau procente, când nu este specificat altfel 

 

                                                                       Probiotic (n=69)

Control (n=66)

 

Femei

           39 (57)

                                             34 (52)

Europeni albi

           61 (88)

                                    59 (89)

 

Vârsta medie (DS)

73.7 (11.1)

73.9 (10.5)

 

Mediana (IQR) BMI

25.5 (20.6-31.5)

23.7 (19.7-30.5)

 

 

Albumina -medie (SD) (g/l)

33.2 (5.3)

32.7 (6.1)

Mediana (IQR) leucocitelor (/l)

9.0 (6.8-13.3)

9.5 (7.0-13.1)

 

 

Mediana (IQR) sodiului plasmatic (mmol/l)

138.0 (135-140)

137.0 (135-139)

Mediana (IQR) proteinei C reactive (mg/l)

37.0 (13.0-118.0)

46.0 (15.8-140.0)

 

Mediana (IQR) TSH     (mU/l)

1.17 (0.56-2.09)

0.9 (0.6-1.74)

 

Mediana (IQR) tiroxinei (pmol/l)

15.5 (14.0-17.2)

15.3 (13.0-16.7)

 

   Mediana (IQR) duratei internãrii (zile): 

 Înainte de  randomizare

1.0 (1.0-2.0)

1.0 (1.0-2.0)

 

 Dupã  randomizare

9.0 (5.0-16.0)

8.0 (4.5-14.0)

Consumatori de alcool

34 (49)

33 (50)

 

Mediana (IQR) unitãţilor de alcool/sãpt la consumatori   

6 (2-12)

9 (3-21)

 

Fumãtori

19 (28)

11 (17)

Media (SD) numãrului de ţigãri/sãpt la fumãtori

82 (66)

102 (87)

 

Numãrul antibioticelor prescrise:

 

 1

40 (58)

34 (52)

 

 2

26 (38)

29 (44)

 3

3 (4)

3 (5)

   Riscul antibioticului de a determina diaree*:  

 Scãzut

0 (0)

1 (1.5)

 

 Mediu

26 (38)

19 (29)

 Ridicat

43 (62)

46 (70)

  Indicaţia de antibiotice: 

 Infecţii ale tractului respirator

33 (48)

33 (50)

 

 Profilaxie înainte/dupã chirurgie

17 (25)

17 (26)

 Infecţii ale tractului urinar

10 (15)

10 (15)

 altele

7 (10)

5 (8)

 

Date lipsã

2 (3)

1 (2)

IQR=intervalul interquartilelor; BMI=body mass index (IMC - indice de masã corporalã)

*Risc scãzut=metronidazol şi aminoglicozide parenterale (gentamicinã); risc mediu=tetracicline (oxitetracicline), sulfonamide (trimethoprim), macrolide (azitromicinã, claritromicinã, eritromicinã), quinolone (ciprofloxacin); risc crescut=aminopeniciline (amoxicilinã, benzilpenicilinã, co-amoxiclav, flucloxacilin), cefalosporine (cefalexin, ceftazidime, cefuroxime).11

Celulitã (5), ulcer (2), escare (1), sepsis (1), faringitã (1), colecistititã (2).

 

REZULTATE

În studiu au fost incluşi 135 de pacienţi, în perioada noiembrie 2002-ianuarie 2005 (figura). Motivele de excludere cele mai frecvente (61% dintre subiecţi) au fost apariţia diareei din motive necorelate cu administrarea de antibiotice. Alţi 21% au fost excluşi din motive de siguranţã, iar 18% fie nu şi-au putut da consimţãmântul informat, fie rudele n-au fost dispuse ori disponibile sã-şi dea acordul. Un singur bolnav a fost exclus datoritã alergiei la produsele lactate.

Nu s-au raportat efecte adverse ale bãuturii incluse în studiu. În cele 24 de mostre testate pentru lactobacili s-au numãrat 2,2 x 108 ufc/ml (0,35 x 108-4,6 x 108). Nu s-a gãsit conţinut bacterian în mostrele de Yazoo.

Nu au existat diferenţe clinice semnificative între cele douã grupuri la începerea studiului (tabelul 1). Cei mai mulţi pacienţi au primit un antibiotic, iar aproape 40% au luat douã (tabelul 1). Cele mai frecvente motive de administrare a antibioticelor au fost infecţiile respiratorii (49%) sau profilaxia înainte ori dupã intervenţii chirurgicale (25%) (de obicei, ortopedice). Complianţa a fost evaluatã prin procentul de bãuturi consumate: 75% (variaţia interquartilelor 55-91%) în grupul probiotic şi 79% (63-94%) în lotul de control. Principalul motiv pentru scãderea ratei de complianţã sub 100% a fost legat, mai degrabã, de distribuţia şi livrarea produsului decât de gustul lui. Câte un pacient din fiecare grup a avut un rezultat pozitiv la testarea pentru toxina C. Difficile, efectuat la intrarea în studiu, fãrã diaree; nici unul dintre ei nu a dezvoltat ulterior diaree.

Mai întâi a fost efectuatã analiza tratamentului, în cadrul cãreia au fost incluşi toţi pacienţii care au întrunit datele necesare la sfârşitul studiului (tabelul 2). La 16% dintre subiecţi nu s-a putut finaliza evaluarea (22/135; 12 din grupul probiotic şi 10 din cel placebo), deoarece fie nu s-a putut lua legãtura cu ei, în ciuda a numeroase apeluri telefonice şi în scris,16 fie s-au retras din studiu.6 Astfel, în analiza apariţiei diareei asociate cu administrarea de antibiotice au fost incluşi 113 subiecţi (56 din lotul de control şi 57 din cel placebo). La patru pacienţi nu s-a efectuat testarea pentru C. difficile (unul în grupul cu probiotice şi trei în cel placebo), deci nu au fost incluşi în analiza apariţiei diareei asociate cu C. difficile. În lotul cu probiotice s-a observat o scãdere semnificativã atât a incidenţei diareei asociate antibioticelor (P=0.007) cât şi a celei corelate cu C. difficile (P=0,001). Reducerea absolutã a riscului de apariţie a diareei asociate antibioticelor a fost de 22% (interval de încredere 95% între 7% şi 37%), iar NNT a fost 5 (3-15). Pentru diareea asociatã cu C. Difficile, rezultatele au fost de 17% (7%-27%) şi 6 (4-14).

În tabelul 3 sunt prezentate rezultatele analizei de regresie logisticã, având ca variabilã dependentã apariţia diareei asociate utilizãrii antibioticelor, iar drept covariabile grupul de tratament, vârsta, sexul, inidcaţia de antibioterapie şi numãrul lor, fumatul, consumul de alcool, indicele de masã corporalã, albumina sericã, tiroxina, numãrul de leucocite, proteina C reactivã, concentraţiile plasmatice ale creatininei, potasiului şi sodiului. Creşterea cu fiecare 1 g/l a nivelului de albuminã a fost asociatã cu o scãdere cu 18% a riscului de diaree, iar fiecare majorare a concentraţiei de sodiu de 1 mmol/l a fost corelatã cu o diminuare a riscului cu 16%. Dupã ajustarea pentru aceste variabile, tratamentul cu probiotice reduce riscul de apariţie a antibioticului cu 75%.

Tabelul 2  Numãrul total de cazuri de diaree asociatã antibioticelor (inclusiv cazurile pozitive pentru C. difficile) şi proporţia celor pozitive sau negative pentru toxinã (toţi pacienţii urmãriţi în spital şi dupã externare) 

Probiotic

Control

 Valoarea P*

 

Diaree 

Da

7 (12)

19 (34)

0.007

 

 

Nu

50 (88)

37 (66)

 

Nr. pacienţi

57

56

 Toxina C difficile

Pozitiv

0

9 (17)

0.001

 

Negativ

56 (100)

44 (83)

 

Nr. pacienţi

56

53

 

*Testul Fisher's exact.

22/135 de pacienţi pierduţi la evaluarea finalã sau retraşi.

4/113 pacienţi netestaţi pentru C. difficile.

Tabelul 3  Modelul de predicţie a riscului de diaree asociatã antibioterapiei prin regresie logisticã

 

Numãrul mic de cazuri de diaree asociatã cu C. difficile face nepotrivitã analiza logisticã.

Informaţii suplimentare sunt disponibile pe bmj.com.

DISCUŢII

Administrarea de douã ori pe zi a unei bãuturi probiotice ce conţine L. casei,L.  bulgaricus şi S. Thermophilus, pe perioada tratamentului antibiotic şi încã o sãptãmânã dupã încheierea lui poate preveni diareea asociatã administrãrii de antibiotice sau cea determinatã de C. difficile. Nu existã efecte adverse, iar bãutura a fost bine acceptatã de pacienţi. Este un pas înainte faţã de metaanalizele precedente, ce solicitau efectuarea unor studii concludente şi îşi exprimau dubii considerabile cu privire la eficacitatea produselor probiotice în prevenirea diareei asociate cu C. Difficile.6-8

Puncte tari şi puncte slabe

Prezentul studiu a fost justifcat de faptul cã diareea asociatã antibioticelor este un efect cunoscut şi a utilizat un probiotic disponibil pe piaţa Marii Britanii. În plus, am putut demonstra conţinutul bacterian al produsului, au fost incluşi pacienţii care nu au utilizat antibiotice în ultimele patru sãptãmâni şi au fost testaţi pentru toxina C. difficile toţi cei cu diaree.

Tabelul 3  Modelul de predicţie a riscului de diaree asociatã antibioterapiei prin regresie logisticã  

                                                                                                  Odds ratio (95% CI)

Tratament (probiotic=0, placebo=1)

0.25 (0.07 to 0.85)

 

Sodiul plasmatic

                                                         0.84 (0.75 to 0.95)

 

Albumina sericã

                                                       0.82 (0.73 to 0.92)

 

 

Studiile in vitro au arãtat cã difetite tulpini bacteriene acţioneazã diferit,12 iar studiile anterioare au obţinut rezultate contradictorii;13-19 astfel, s-ar putea ca alte tulpini sã nu producã acelaşi efecte benefic ca acelea testate de noi. Nu am putut stabili care specie bacterianã din cele trei tulpini existente în preparatul cu probiotice testat este eficientã; cele trei specii pot acţiona sinergic în prevenirea diareei sau una poate fi mai eficientã decât alta. Astfel, rezultatele noastre nu pot fi extrapolate altor produse probiotice, ce trebuie testate într-o manierã similarã.20

Un punct slab metodologic evident a fost posibilitatea ca investigatorii şi/sau pacienţii sã fi cunoscut modalitatea de alocare a tratamentului. Ne-am luat, totuşi, mãsuri de precauţie pentru a evita deconspirarea metodologiei şi, cel mai important, au existat persoane care au raportat prezenţa diareei. Pierderea din evaluarea finalã a 16% din populaţia inclusã în studiu este, de asemenea, un punct slab, chiar dacã numãrul indivizilor pierduţi din evidenţã a fost similar în ambele grupuri (12 în cel cu probiotice şi 10 în cel de control) şi, deci, rezultatele nu ar trebui sã fie influenţate.

Figura ilustrazã dificultãţile în recrutarea lotului de studiu; din 1 760 de participanţi la screening, doar 135 au fost incluşi în studiu, ceea ce ridicã semne de întrebare cu privire la generalizarea rezultatelor. Unii pacienţi au fost excluşi pentru a preveni includerea apariţiei diareei din alte cauze, iar unii pacienţi au fost ecxluşi datoritã absenţei consimţãmântului informat; aceşti factori, care în practica de rfutinã nu sunt relevanţi, au dus la un procent de excludere de 79%. Alţi pacienţi (21%) au fost excluşi din motive de siguranţã. Infecţiile precum endocardita sau bacteriemia sunt rare, iar în sintezele recente ce au evaluat aspectele legate de siguranţã s-a pus problema dacã, în anumite cazuri documentate, probioticele chiar au determinat producerea respectivelor infecţii.5 Oricum, am fost precauţi în recrutarea pentru acest studiu. În practicã s-ar putea sã nu fie nevoie de criterii atât de stricte. Rata ridicatã de refuz (148) nu este surprinzãtoare, având în vedere faptul cã am vizat, cu precãdere, subiecţii vârstnici, abia internaţi. Necesitatea colectãrii multor date, a monitorizãrii şi recoltãrii probelor de scaun a descurajat, cu siguranţã, mulţi pacienţi. Utilizarea de rutinã a probioticelor în spitale ar creşte gradul de acceptare a lor de cãtre bolnavi, care consimt mai uşor sã urmeze un tratament stabilit decât unul experimental. Astfel, considerãm cã rezultatele pot fi generalizate în rândul pacienţilor vârstnici spitalizaţi, luând în considerare mãsurile de precauţie pentru cazuri particulare.


Care este stadiul cunoştinţelor în domeniu

Probioticele pot preveni diareea asociatã cu administrarea de antibiotice şi Clostridium difficile . Sunt necesare trialuri  controlate, randomizate, dublu orb, pentru a evalua eficacitatea diferitelor tulpini de probiotice

Dovezi ale eficacitãţii produselor probiotice disponibile în Marea Britanie sunt absente 

Ce aduce nou prezentul studiu

Consumul de produse probiotice care conţin Lactobacillus casei,L. bulgaricus şi Streptococcus thermophilus, de douã ori pe zi, pe durata tratamentului cu antibiotice, plus o sãptãmânã dupã aceea, reduce incidenţa diareei asociate utilizãrii antibioticelor şi C. difficile

Complianţa la bãuturile probiotice a fost bunã

Costul pentru prevenirea unui caz de diaree asociatã utilizãrii antibioticelor este de 50 ₤ (74 €; 100 $), iar pentru cea corelatã cu C. difficile, de 60 ₤ (89 €; 120 $).  

 

Costuri

Pe baza NNT (5 pentru diaree asociatã antibioticelor, 6 pentru diaree corelatã cu C. difficile) am calculat costul de prevenire a apariţie a unui caz de diaree asociatã administrãrii de antibiotice. Costul mediu estimat al probioticului a fost de 10 ₤ (14,8 €; 20 $) per pacient - ce presupune costul unei cure pe durata administrãrii antibioticelor, în medie de 10 zile, plus alte şapte zile de probiotic; s-a utilizat preţul actual al unui Actimel, de aproximativ 0,30 ₤ (0,44 €; 0,60 $). Costul pentru prevenirea unui caz de diaree asociatã utilizãrii antibioticelor ar ajunge, astfel, la 50 ₤ (74 €; 100 $), iar cel pentru diareea corelatã cu C. difficile ar fi de 60 ₤  (89 €; 120 $), fãrã a lua în calcul cheltuielile de dispensarizare şi cele cu personalul sanitar. Dovezile aratã cã tratamentul suplimentar pentru diareea asociatã C. difficile ar costa, per pacient, în medie, 3 669 $ (1 835 ₤; 2 738 €), în SUA,21 şi 4 000 ₤ (5 920 €; 8 000 $), în Marea Britanie, în special datoritã duratei mai mari a spitalizãrii, dar şi utilizãrii vancomicinei. Este clar cã folosirea de rutinã a probioticelor ar economisi sume substanţiale.

Mulţumiri lui Winston Banya pentru asistenţa statisticã şi pentru coordonarea randomizãrii; lui Sheila Bacon, Paula Brown şi Linda Wedlake, pentru colectarea datelor; lui Pawley, Lucy O'Driscoll,Regina Storch, Kuldip Dehal şi farmaciilor fiecãrui spital pentru managementul şi distribuirea bãuturilor; asistentelor medicale din toate departamentele, care ne-au ajutat la ţinerea evidenţei scaunelor, la recoltarea probelor de scaun şi la monitorizarea pacienţilor; lui Manfred Almeida şi întregului personal din laboratorul de microbiologie din cadrul Hammersmith Hospitals Trust, pentru ajutorul acordat la numãrarea lactibacililor şi la identificarea toxinei C. difficile; lui Ruth Peters, pentru colectarea datelor.

Contribuţii: ALD'S, MH, CJB, CR, SW şi TRR au participat la crearea protocolului; ALD'S, CJB şi MH au participat la obţinerea avizelor de eticã; ALD'S, CJB, CR şi TRR au obţinut fonduri; MH, NM şi ALD'S au recrutat pacienţii şi au colectat date; MH a fost managerul derulãrii studiului; TRR şi SW au efectuat investigaţiile microscopice; MH şi ALD'S au verificat datele şi le-au analizat împreunã cu CR şi CJB; toţi autorii au participat la crearea acestui manuscris şi la interpretarea rezultatelor, toţi apronând versiunea finalã. Garant este MH.

Finanţare: Healthcare Foundation, comitetul de cercetare al Hammersmith Hospital şi Danone Vitapole (Paris, Franţa). Healthcare Foundation a fost primul implicat în designul studiului. Dupã atribuirea fondurilor, nici unul dintre sponsori nu a avut vreun rol nici în colectarea, analiza, interpretarea datelor şi redactarea finalã a raportului, nici în trimiterea lucrãrii spre publicare.

Conflicte de interese: CJB, MH şi ALD'S au primit fonduri de la Danone pentru a participa la Danone International Conventions on Probiotics. CJB este membru al grupului de consilieri Danone UK.

1Nutrition and Dietetic Research Group, Faculty of Medicine, Imperial College, London W12 0HS

2Medicine for the Elderly, Faculty of Medicine, Imperial College, London

3Hillingdon Hospital, Uxbridge

4Department of Infectious Diseases and Immunity, Faculty of Medicine, Imperial College School of Medicine, London

5Microbiology Department, Hammersmith Hospital NHS Trust, London

Corespondenţa la: M Hickson http://mhickson@hhnt.nhs.uk/

Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomised double blind placebo controlled trial

BMJ 2007;335:80 

doi:10.1136/bmj.39231.599815.55

1 Sullivan A, Nord CE. Probiotics and gastrointestinal diseases. J Intern Med 2005;257:78-92.

2 FAO/WHO Expert Consultation Group. Health and  nutritional properties of probiotics in food including powdermilk with live lactic acid bacteria. Geneva: WHO, 2007.

3 Bergone-Berezin E. Treatment and prevention of antibioticassociated diarrhea. Int J Antimicrob Agents 2000;16:521-6.

4 Barbut F, Petit JC. Epidemiology of Clostridium difficileassociated infections. Clin Microbiol Infect 2001;7:405-10.

5 Boyle RJ, Robins-Browne RM, Tang ML. Probiotic use in clinical practice: what are the risks? Am J Clin Nutr 2006;83:1256-64.

6 Cremonini F, Di Caro S, Nista EC, Bartolozzi F, Capelli G, Gasbarrini G, et al. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1461-7.

7 McFarland LV. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J  Gastroenterol 2006;101:812-22.

8 D'Souza AL, Rajkumar C, Cooke J, Bulpitt CJ. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: metaanalysis. BMJ 2002;324:1361.

9 Hodkinson HM. Evaluation of a mental test score for assessment of mental impairment in the elderly. Age Ageing 1972;1:233-8.

10 Leplingard A, Oozeer R, Michelin R, Mogenet A, Seksek I, Diop L, et al. Persistence of living Lactobacillus casei  in human stools after regular ingestion of fermented milk. 9th European Nutrition Conference. Rome: Federation of European Nutrition Societies (FENS), Italian Nutrition Society (SINU), 2003.

11 Kelly CP, LaMont JT. Clostridium difficile infection. Annu Rev Med 1998;49:375-90.

12 Dunne C, O'Mahony L, Murphy L, Thornton G, Morrissey D, O'Halloran S, et al. In vitro selection criteria for probiotic bacteria of human origin: correlation with in vivo findings. Am J Clin Nutr 2001;73:386-92S.

13 Black FT, Anderson PL, Orskov J, Gaarslev K, Lauland S. Prophylactic efficacy of Lactobacilli on traveller's diarrhoea. Travel Medicine 1989;7:333-5.

14 Gotz V, Romankiewicz JA, Moss J, Murray HW. Prophylaxis against ampicillin-associated diarrhea with a lactobacillus preparation. Am J Hosp Pharm 1979;36:754-7.

15 Majamaa H, Isolauri E, Saxelin M, Vesikari T. Lactic acid bacteria in the treatment of acute rotavirus gastroenteritis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995;20:333-8.

16 Pedone CA, Bernabeu AO, Postaire ER, Bouley CF, Reinert P. The effect of supplementationwithmilk fermented by Lactobacillus casei (strain DN-114 001) on acute diarrhoea in children attending day care centres. Int J Clin Pract 1999;53:179-84.

17 Pedone CA, Arnaud CC, Postaire ER, Bouley CF, Reinert P.Multicentric study of the effect of milk fermented by Lactobacillus casei on the incidence of diarrhoea. Int J Clin Pract 2000;54:568-71.

18 Saavedra JM, Bauman NA, Oung I, Perman JA, Yolken RH. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhoea and shedding of rotavirus. Lancet 1994;344:1046-9.

19 Tankanow RM, Ross MB, Ertel IJ, Dickinson DG, McCormick LS, Garfinkel JF. A double-blind, placebocontrolled study of the efficacy of Lactinex in the prophylaxis of amoxicillin-induced diarrhea. DICP 1990;24:382-4.

20 Guarner F, Schaafsma GJ. Probiotics. Int J Food Microbiol 1998;39:237-8.

21 Kyne L, Hamel MB, Polavaram R, Kelly CP. Health care costs and mortality associated with nosocomial diarrhea due to Clostridium difficile. Clin Infect Dis 2002;34:346-53.

22 Wilcox MH, Cunniffe JG, Trundle C, Redpath C. Financial burden of hospital-acquired Clostridium difficile infection. J Hosp Infect 1996;34:23-30.

Rate this article: 
Average: 5 (1 vote)
Bibliografie: 
Traducere: 
Gianina Rusu studenta
Autor: