Infecţia cu HIV, tratamentul antiretroviral, îmbãtrânirea şi morbiditatea nelegatã de SIDA

La pacienţii trataţi, care obţin o supresie durabilã a HIV, îmbãtrânirea naturalã, toxicitatea medicamentoasã specificã, factorii de stil de viaţã, inflamaţia persistentã şi, probabil, imunodeficienţa rezidualã sunt asociate cauzal cu dezvoltarea prematurã a multor complicaţii asociate în mod obişnuit cu îmbãtrânirea, cum sunt, de pildã, bolile cardiovasculare, cancerul şi osteoporoza sau osteopenia

În prezent, pentru managementul infecţiei cu HIV sunt disponibile peste 25 de medicamente antiretrovirale din şase clase terapeutice (caseta 1). Majoritatea pacienţilor care fac tratament ajung la o supresie viralã durabilã şi, posibil, chiar pe toatã durata vieţii, astfel cã afecţiunile clasice corelate cu SIDA devin din ce în ce mai rare.Cu toate acestea, cei trataţi nu au avut sãnãtatea complet refãcutã. Comparativ cu persoanele fãrã infecţie cu HIV, pacienţii cu aceastã infecţie care iauantiretrovirale au un risc crescut pentru mai multe complicaţii „non-SIDA",dintre care multe sunt asociate cu îmbãtrânirea (caseta 2). Riscul este deosebit de evident la cei care, în timpul tratamentului de lungã duratã, au numãrul de celule T CD4+ sub normal, dar poate fi observat, într-o oarecare mãsurã, şi la cei cu numãr mai mare al celulelor T CD4+.Ca o consecinţã a modificãrii spectrului bolilor asociate cu HIV, managementul medical al infecţiei cu HIV evolueazã, se transformã - în prezent, se preferã acordarea unui timp mai scurt controlului rezistenţei la medicamente şi al toxicitãţii pe termen scurt, în favoarea managementului complicaţiilor premature corelate cu vârsta. Sinteza de faţã prezintã dovezi ce susţin faptul cã principalele complicaţii ale infecţiei cu HIV „tratate" - inclusiv maladiilecardiovasculare, malignitãţile, afecţiunile renale, cele hepatice,bolile osoase şi, posibil, complicaţiile neurologice, care sunt fenomene normale ale procesului de îmbãtrânire - apar la o vârstã mai micã la populaţia infectatã cu HIV. Sunt prezentate, de asemenea, implicaţiile pentru managementul clinic.

Infecţia cu HIV netratatã creşte riscul de evenimente necorelate cu SIDA

La persoanele infectate cu HIV, mortalitatea generalã a scãzut spectaculos dupã introducerea terapiei combinate, fapt datorat, în mare parte, prevenirii evenimentelor legate de SIDA, dar şi diminuãrii evenimentelor şi deceselor neasociate cu SIDA.1, 2 Într-un studiu efectuat pe 5 472 de subiecţi cu tratament continuu versus terapie intermitentã (studiul SMART), persoanele care au întrerupt tratamentul la un numãr de celule T CD4+ de peste 350 celule x 106/l şi l-au reluat când acesta a coborât sub 250 de celule x 106/l au avut un risc mai mare de deces decât cele care au fost tratate continuu. Multe dintrebeneficiile terapiei antiretrovirale s-au concretizat ca rezultate ale prevenirii evenimentelor despre care anterior nu se credea cã sunt corelate cu HIV, cum sunt infarctul de miocard, cancerul, insuficienţa renalã şi bolile hepatice.2 Importanţa studiului nu poate fi exageratã - el aratã cã infecţia cu HIV este asociatã cu un risc mai mare de apariţie a unor complicaţii nelegate de SIDA (precum bolile cardiovasculare, bolile renale şi hepatice) şi cã terapia antiretroviralã reduce riscul respectivelor evenimente.

Poate tratamentul antiretroviral sã restabileascã complet sãnãtatea în cazul majoritãţii pacienţilor?

Deşi tratamentul antiretroviral eficace previne atât apariţia SIDA cât şi morbiditatea şi mortalitatea nelegate de aceastã boalã, tratamentul nu restabileşte complet sãnãtatea celor afectaţi. Într-un studiu de cohortã care a inclus toţi pacienţii infectaţi cu HIV din Danemarca şi un numãr mare de persoane neinfectate cu HIV, compatibile, de control, durata medie de viaţã pentru cei cu HIV a crescut spectaculos dupã introducerea tratamentului antiretroviral combinat, dar a fost mai micã decât cea din populaţia neinfectatã.3

Caseta 1 Medicamentele antiretrovirale disponibile în prezent 

Analogi nucleozidici şi nucleotidici

Abacavir

Didanosina

Emtricitabina

Lamivudina

Stavudina

Tenofovir

Zidovudina

Inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptazã

Delavirdina

Efavirenz

Etravirina

Nevirapina

Inhibitori de proteazã

Atazanavir

Darunavir

Fosamprenavir

Indinavir

Lopinavir

Nelfinavir

Ritonavir

Saquinavir

Tipranavir

Antagonişti CCR5

Maraviroc

Inhibitori de integrazã

Raltegravir 

Observaţii similare au fost raportate într-un studiu mai recent, pe 14 cohorte diferite.4 În populaţia francezã, mortalitatea pacienţilor infectaţi cu HIV s-a apropiat de cea a subiecţilor neinfectaţi numai atunci când tratamentul a reuşit sã majoreze durabil numãrul de celule T CD4+ în periferie, la valori în limitele normalului.5 Toate studiile menţionate au limitãri (urmãrire limitatã, imposibilitatea de a controla toţi factorii potenţiali de eroare), dar nu poate fi ignoratã concordanţa observaţiilor.

Numãrul redus de celule T CD4+ în timpul tratamentului este factor predictiv pentru evenimentele necorelate cu SIDA

Dovezile suplimentare ce susţin cã, adesea, tratamentul nu reuşeşte sã restabileascã total starea de sãnãtate provin din studii ce aratã cã, în timpul tratamentului de antiretroviral lungã duratã, numãrul de celule T CD4+ din periferie este un factor predictiv semnificativ pentru evenimentele nelegate de SIDA. De exemplu, la pacienţii trataţi pe termen lung, din studiul FIRST,numãrul redus de celule T CD4+ sub tratament a fost asociat cu un risc imediat mai mare de boli cardiovasculare, renale, hepatice şi cancer.6 La pacienţii trataţi, al cãror numãr de celule T CD4+ a fost mai mare de 200 celule x 106/l, evenimentele non-SIDA au fost mai frecvente decât cele corelate cu SIDA. Implicaţiile studiului în speţã şi ale altora sunt certe - chiar şi pacienţii trataţi cu succes au valori semnificative ale riscului de morbiditate şi de mortalitate dacã au în sângele periferic un numãr de celule T CD4+ sub normal.

Cât este de eficace terapia antiretroviralã în restabilirea numãrului normal de celule TCD4+? Odatã iniţiat tratamentul eficace, celulele TCD4+ din periferie cresc cu aproximativ 50 de celule x 106/l, în timpul primelor trei luni de terapie, şi apoi cu 50-100 de celule x 106/lan, pânã la normalizare (majoritatea studiilor definesc normalul drept 500 de celule x 106/l, chiar dacã, adesea, la persoanele neinfectate cu HIV media este frecvent mai mare). Majoritatea pacienţilor care au beneficiat de un tratament eficace vor avea, pânã la urmã, un nivel normal al celulelor T CD4+, deşi pot trece mai mulţi ani pânã la realizarea acestui nivel, la cei care temporizeazã terapia, pânã ce valorile celulelor respective ajung sã fie foarte mici. Un studiu multicentric recent a arãtat cã aproximativ o treime dintre subiecţii care au început tratamentul cu un numãr de celule T CD4+ sub 200 de celule x 106/l nu a reuşit, dupã 10 ani de terapie, de altfel eficace, sã ajungã la un numãr normal.7

  

Care dintre afecţiunile necorelate cu SIDA sunt influenţate?

Bolile cardiovasculare

Se acordã o atenţie deosebitã bolilor cardiovasculare deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antiretrovirale trãiesc, în prezent, mai mult şi ajung sã se confrunte cu complicaţiile îmbãtrânirii. De asemenea, adulţii infectaţi cu HIV au, în general, o ratã mai mare de factori de risc cardiovasculari (de pildã, fumatul) şi alte comorbiditãţi decât persoanele neinfectate. Nu este mai puţin adevãrat cã infecţia cu HIV şi tratamentul antiretroviral par sã fie cauzal asociate cu boala cardiacã precoce,chiar şi dupã corectarea pentru vârstã şi pentru factorii de risc cardiovasculari tradiţionali.

Deşi epidemiologia şi etiopatogenia bolilor cardiovasculare asociate cu HIV sunt complexe şi controversate, se contureazã douã tendinţe. În primul rând, riscul de producere a unor evenimente cardiovasculare este mai mare în infecţia cu HIV netratatã decât în cea tratatã, probabil datoritã inflamaţiei crescute în infecţia netratatã.8 În al doilea rând, unele medicamente antiretrovirale au efecte directe pe bolile cardiovasculare. De exemplu, expunerea prelungitã la inhibitorii de proteazã este asociatã cu hiperlipidemia, rezistenţa la insulinã şi o ratã mai mare de evenimente cardiovasculare.9 Abacavir - un analog nucleozidic frecvent utilizat - pare sã creascã riscul de maladie cardiacã,10 poate datoritã efectului sãu proinflamator. Efectele benefice ale tratamentului depãşesc, însã, potenţialele neajunsuri.

Rãmâne o întrebare importantã - efectul negativ al infecţiei cu HIV asupra sistemului cardiovascular persistã, oare, în timpul tratamentului eficace, chiar dacã sunt utilizate medicamente fãrã toxicitate cardiovascularã cunoscutã? Mai multe studii de cohortã au sugerat cã aşa este, dar nu au putut explica exact cum stau lucrurile, dacã este vorba de toxicitatea medicamentelor ori de prezenţa factorilor de risc tradiţionali (în special fumatul). Poate cea mai concludentã dovadã ce susţine efectul persistent al infecţiei cu HIV o constituie corelarea constantã dintre numãrul redus de celule T CD4+ (sub tratament) şi un risc crescut de boli cardiovasculare. Datã fiind puternica şi constanta asociere dintre inflamaţie şi creşterea suboptimalã a celulelor T CD4+,11 inflamaţia persistentãproaterogenã în timpul tratamentului poate fi cauza principalã a creşterii suboptimale a celulelor T CD4+ şi a bolii cardiace precoce.

Cancerul

Imunodeficienţa avansatã asociatã cu infecţia HIV creşte mult riscul de sarcom Kaposi şi de limfom non-Hodgkin. Pacienţii infectaţi cu HIV au şi risc crescut pentru alte tipuri de cancer - printre care cel pulmonar, cutanat, colorectal de prostatã şi anal - ceea ce se pare cã nu este datorat numai prevalenţei mai crescute a fumatului şi a altor factori potenţiali de eroare.12

Probabil cã rata ridicatã a cancerului la pacienţii cu infecţie HIV tratatã este parţial generatã de imunodeficienţa persistentã. Pe o cohortã mare de subiecţi trataţi, numãrul scãzut de celule T CD4+ a fost puternic asociat cu un risc mai mare de apariţie a tipurilor de cancer necorelate cu SIDA.13 Pacienţii cu transplant au un risc comparabil cu cei infectaţi cu HIV, ceea ce susţine ipoteza conform cãreia imunodeficienţa pe termen lung este asociatã cauzal cu cancerul la bolnavii infectaţi cu HIV.

  

Boli hepatice şi renale

Bolile hepatice sunt mai frecvente la adulţii infectaţi cu HIV, parţial datoritã ratei crescute de hepatite virale cronice şi abuz de alcool,ca şi expunerii pe termen lung la medicamentele antiretrovirale cu potenţial hepatotoxic. Probabil cã şi infecţia cu HIV produce leziuni. În studiul SMART, persoanele care au întrerupt tratamentul (sau l-au temporizat) au avut un risc mai mare de a dezvolta insuficienţã hepaticã decât cei care nu au avut o astfel de atitudine.2 Deşi este, probabil, protectoare în infecţia cu HIV, terapia antiretroviralã nu pare sã refacã în totalitate orice aspect lezional persistent.Într-o cohortã, pacienţii trataţi, cu un numãr redus de celule T CD4+, au avut un risc mult mai mare de deces prin boalã hepaticã.14

Legãtura dintre infecţia cu HIV, tratamentul antiretroviral şi afecţiunea renalã este complexã. Comparativ cu o populaţie similarã, dar neinfectatã cu HIV, compusã din veterani din SUA, persoanele infectate au un risc mai mare de a dezvolta insuficienţã renalã cronicã. Diferenţa a fost observatã la negri, nu şi la caucazieni, ea menţinându-se şi dupã ajustarea pentru factorii de risc tradiţionali.15 La fel, persoanele infectate cu HIV au avut, faţã de subiecţii de control comparabili, adulţi neinfectaţi cu HIV, un nivel mai mare de cistatin C (un determinant al ratei de filtrare glomerularã) şi microalbuminurie.16 Studiul SMART a arãtat cã pacienţii aflaţi sub tratament intermitent au avut un risc nesemnificativ mai accentuat de insuficienţã renalã, comparativ cu cei sub tratament continuu.2 Aşadar, infecţia cu HIV netratatã pare sã genereze disfuncţie renalã printr-un mecanism necunoscut, pe lângã faptul cã produce direct nefropatie. Este încã neclar dacã funcţia renalã continuã sã se deterioreze odatã ce pacientul se aflã sub un tratament eficace.

Alte afecţiuni

Majoritatea cercetãrilor s-au axat pe evenimentele non-SIDA uşor de observat şi analizate în studiile observaţionale (cum sunt infarctul de miocard, cancerul, insuficienţa renalã şi insuficienţa hepaticã). Datele acumulate sugereazã cã alte afecţiuni, precum hipertensiunea în artera pulmonarã17 şi afectarea osoasã,18 sunt mai frecvente la pacienţii infectaţi cu HIV decât la persoanele comparabile, neinfectate. Existã o preocupare legatã de eventuala asociere persistentã sau chiar progresivã a afectãrii neurologice cu HIV, în timpul terapiei combinate de lungã duratã, altfel eficace.19 S-a sugerat cã „fragilitatea" este mai mare la persoanele infectate cu HIV decât la cele neinfectate.20

Efectul infecţiei cu HIV tratate sau netratate asupra funcţionalitãţii gastrointestinale este subiectul central al unor cercetãri intense. Infecţia cu HIV acutã are un efect considerabil asupra mucoase tractului gastrointestinal - celulele T CD4+ sunt pierdute rapid şi, posibil, ireversibil. Distrugerea integritãţii mucoasei duce la translocarea cronicã a produşilor microbieni în circulaţia sistemicã, fapt ce poatecontribui la inflamaţia cronicã şi la morbiditatea nelegatã de SIDA, care apare la cei netrataţi, iar într-un grad mai mic, la cei cu infecţie HIV sub tratament.21 Nu se ştie dacã asemenea modificãri ale mucoasei gastrointestinale contribuie la afecţiunile gastrointestinale.


Surse şi criterii de selecţie  

Am cãutat pe Medline termeni legaţi de HIV şi de afecţiuni legate de vârstã, cum sunt: „vârstã, îmbãtrânire",„cancer", „boalã cardiovascularã", „fragilitate" şi „ghiduri".Am trecut în revistã şi prezentãrile de la conferinţele internaţionaleîn 2007 şi 2008. Datã fiind natura întrebãrilor ridicate, ne-am axat, în primul rând, pe datele observaţionale generate de studiile de cohortã în curs de desfãşurare. Un amplu trial clinic randomizat (SMART), care a oferit informaţii bogate, a constituit, însã, sursa principalã a majoritãţii observaţiilor.

Îmbãtrânirea imunologicã

Sistemul imunitar are defecte persistente, chiar şi dupã ani de supresie viralã mediatã terapeutic. Multe sunt similare celor apãrute în îmbãtrânirea fiziologicã, dar ele survin la o vârstã mai micã decât în mod normal.22 Anomaliile persistente includ raport scãzut CD4:CD8,raport mic celule naive:celule cu memorie, creşterea celulelor T efectoare CD28, reducerea abilitãţilor celulelor T şi a rãspunsului la vaccinuri. Majoritatea anomaliilor menţionate sunt întâlnite la pacienţii care au început tratamentul în stadii avansate ale infecţiei (valoare redusã a CD4 <200de celule x 106/l). Nu se cunoaşte legãtura dintre îmbãtrânirea imunologicã acceleratã şi complicaţiile asociate vârstei.

 

Caseta 2 Complicaţii necorelate cu SIDA care pot fi mai frecvente la pacienţii cu HIV

Hipertensiunea

Diabetul zaharat şi rezistenţa la insulinã

Bolile cardiovasculare

Hipertensiunea pulmonarã

Cancerul

Osteopeniaşi osteoporoza

Insuficienţa hepaticã

Insuficienţa renalã

Neuropatia perifericã

Fragilitatea

Declinul cognitiv şi demenţa

De ce, totuşi, pacienţii trataţi au risc de morbiditate şi mortalitate premature?

Datele prezintã o situaţie constantã - pacienţii trataţi cu antiretrovirale rãmân cu un risc crescut pentru morbiditate şi mortalitate premature, comparativ cu pacienţii neinfectaţi cu HIV. Mecanismul acestui risc este, aproape sigur, multifactorial. De exemplu, pacienţii infectaţi cu HIV au, adesea, mai multe alte afecţiuni cronice coexistente, ce pot contribui la creşterea riscului de morbiditate severã non-SIDA. Într-un studiu amplu ce a comparat veteranii infectaţi cu HIV cu veterani de aceeaşi vârstã şi sex, dar neinfectaţi, cei cu infecţie HIV au avut o probabilitate mai mare de comorbiditãţi - afecţiuni hepatice, afecţiuni renale, abuz de substanţe şi morbiditãţi multiple.23 Hipertensiunea, diabetul şi dislipidemia sunt, de asemenea, mai frecvente la persoanele infectate cu HIV.24 Riscul ridicat pentru afecţiunile asociate cu vârsta este şi el rezultatul imunodeficienţei reziduale şi al inflamaţiei, aşa cum s-a arãtat prin valoarea prognosticã a numãrului de celule T CD4+ şi a altor markeri imunologici, la pacienţii trataţi(figura).8 În sfârşit, toxicitatea medicamentelor antiretrovirale contribuie şi ea la aceste riscuri.

RESURSE SUPLIMENTARE EDUCAŢIONALE 

Resurse pentru specialişti

USDepartment of Health and Human Services (pentru http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf)%20- Ghiduri pentru utilizarea medicamentelor antiretrovirale la adulţii şi adolescenţii infectaţi cu HIV-1

US Department of Health and Human Services(www.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/Adult_OI.pdf) - Ghiduri pentru prevenirea şi tratamentul infecţiilor oportuniste

WorldHealth Organization (www.who.int/hiv/pub/guidelines/adult/en/index.html) - Terapia  antiretroviralã în infecţia cu HIV la adulţi şi adolescenţi

BritishHIV Association (http://www.bhiva.org/cms1191541.aspx)%20- Tratamentul infecţiei cu  HIV-1 cu medicamente antiretrovirale

British HIV Association(www.bhiva.org/cms1221367.asp) - Malignitãţi asociate cu HIV

Interacţiuni medicamentoase (www.hivinsite.org/InSite?page=ar-00-02; http://www.drug-interactions.com/) - Baze de date ce includ posibile interacţiuni medicamentoase în sfera infecţiei cu HIV

Care sunt implicaţiile clinice?

Succesul tratamentului antiretroviral înseamnã cã persoanele infectate cu HIV trãiesc mai mult şi se confruntã cu o serie de afecţiuni legate de vârstã. Nu este realist sã ne aşteptãm ca pacienţii trataţi sã ajungã la o duratã de viaţã normalã, fãrã nici o boalã prematurã, aşa cã urmãtoarele consideraţii de management sunt importante.

În primul rând, un numãr ridicat de celule T CD4+ reduce constant riscul de morbiditate şi mortalitate neasociatã cu SIDA, aşa cã, în prezent, majoritatea ghidurilor recomandã tratamentul înainte ca numãrul de celule T CD4+ sã scadã sub350 de celule x 106/l. Este în curs de desfãşurare un trial privitor la riscurile şi beneficiile iniţierii tratamentului la persoanele cu numãr de celule T CD4+ de peste 500 de celule x 106/l,comparativ cu temporizarea pânã la un numãr de 350 de celule x 106/l.

În al doilea rând, persoanele infectate cu HIV pot fi afectate disproporţionat de complicaţiile date de îmbãtrânire, astfel încât trebuie cãutate aceste afecţiuni la pacienţii care prezintã simptome de boalã cardiovascularã,evenimente vasculare cerebrale şi cancer.

IDEI PRINCIPALE 

Deşi continuã sã scadã pe mãsurã ce tratamentele se îmbunãtãţesc, mortalitatea persoanelor infectate cu HIV rãmâne mai ridicatã decât la cele neinfectate 

Riscul de morbiditate şi de mortalitate necorelat cu SIDA - inclusiv boli cardiovasculare, hepatice şi cancer - este mai mare la cei care nu sunt trataţi pentru infecţia cu HIV decât la cei sub terapie

Incidenţa cancerului, a bolilor hepatice şi a maladiilor cardiovasculare este mai mare la pacienţii trataţi decât la cei comparabili ca vârstã şi neinfectaţi cu HIV 

Numãrul scãzut de celule T CD4+ sub tratament este asociat cu un risc crescut de cancer, boli hepatice şi, posibil, afecţiuni cardiovasculare

Tratamentul amelioreazã funcţia imunologicã, dar rãmân deficienţe persistente - dintre care multe se observã la o vârstã avansatã 

Inflamaţia rãmâne, adesea, crescutã pe durata tratamentului antiretroviral, pe termen lung;cauza şi semnificaţia clinicã a inflamaţiei persistente sunt neclare

 

În al treilea rând, HIV este un factor de risc independent pentru afecţiunile cardiovasculare, astfel încât trebuie avute în vedere mãsuri preventive agresive la toţi pacienţii infectaţi. Datã fiind natura complexã a HIV şi a bolilorcardiovasculare, au fost publicate mai multe ghiduri axate pe aceste teme.25

În al patrulea rând, datoritã riscului crescut de cancer, trebuie avut în vederescreeningul agresiv. Un grup de experţi recomandã screening agresiv pentru cancerul anal şi cervical, în timp ce alţii sunt în favoarea implementãrii mai precoce a screeningului colonoscopic.

În al cincilea rând, multe preparate antiretrovirale au interacţiuni farmacologice complexe. Întrucât utilizarea mai multor medicamente este frecventã la pacienţii infectaţi cu HIV (iar acest lucru se accentueazã pe mãsurã ce pacientul îmbãtrâneşte), aceştia au nevoie de acces la un farmacolog clinician cu experienţã în managementul HIV. Clinicienii au la dispoziţie resurse web interactive (caseta cu resurse suplimentare educaţionale).

În sfârşit, unele dintre complicaţiile îmbãtrânirii mai greu de diagnosticat -precum osteopenia, fragilitatea şi declinul acuitãţii mintale - pot fi mai prevalente la pacienţii infectaţi cu HIV decât la persoanele neinfectate, ceea ce le poate afecta calitatea vieţii şi capacitatea de muncã, chiar dacã nu este prezentã boala evidentã.

Concluzii

Îngrijirea pacienţilor cu HIV va deveni, probabil, mai complexã pe mãsurã ce persoanele respective vor îmbãtrâni şi se vor confrunta, fiecare, cu probleme strict individualizate. Cardiologii,oncologii, gastroenterologii, endocrinologii, geriatrii şi alţi specialişti vor fi solicitaţi din ce în ce mai frecvent pentru a trata aceastã afecţiune complexã.

1Positive Health Program, San Francisco General Hospital, University of California, San Francisco, CA 94131, USA

2HIV Epidemiology and Biostatistics Group, Department of Primary Care and Population Sciences, and Royal Free Centre for HIV Medicine, Royal Free and University College Medical School, University College London, London NW3 2PF

Correspondence to: S G Deeks, 995 Potero Avenue, San Francisco, CA 94110, USA sdeeks@php.ucsf.edu

  

HIV infection, antiretroviral treatment, ageing, and non-AIDS related morbidity

Citaţi ca: BMJ 2009;338:a3172

1 Mocroft A, Brettle R, Kirk O, Blaxhult A, Parkin JM, Antunes F, et al. Changes in the cause of death among HIV positive subjects across Europe: results from the EuroSIDA study. AIDS 2002;16:1663-71.

2 El-Sadr WM,Lundgren JD, Neaton JD,Gordin F, AbramsD, Arduino RC, et al. CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment. N Engl J Med 2006;355: 2283-96.

3 Lohse N, Hansen A B, Pedersen G, Kronborg G, Gerstoft J, Sorensen HT, et al. Survival of persons with and without HIV infection in Denmark, 1995-2005. Ann  InternMed 2007;146:87-95.

4 The Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. Life expectancy of individuals on combination antiretroviral therapy in high-income countries: a collaborative analysis of 14 cohort studies. Lancet 2008;372:293-9.

5 Lewden C, Chene G, Morlat P, Raf Filig F, Dupon M, Dellamonica P, et al.HIV-infected adultswith a CD4 cell count greater than 500 cells/mm3on long-term combination antiretroviral therapy reach same mortality ratesasthegeneral population. J Acquir  Immune Defic Syndr 2007;46:72-7.

6 Baker JV, Peng G, Rapkin J, Abrams DI, Silverberg MJ, MacArthur RD, et al. CD4+ count and risk of non-AIDS diseases following initial treatment for HIV infection. AIDS 2008;22:841-8.

7 Kelly CF, Kitchen CM, Hunt PW, Rodriguez B, Hecht FM, KitahataM, et al. Incomplete peripheral CD4+ cell count restoration among longterm antiretroviral treated HIV infected patients. Clin Infect Dis (in press).

8 Kuller LH, Tracy R, Belloso W, De Wit S, Drummond F, Lane HC, et al. Inflammatory and coagulation biomarkers and mortality in patients with HIV infection. PLoS Med 2008;5:e203.

9 Friis-MollerN,Reiss P, SabinCA,WeberR,MonforteA, El- Sadr W,et al. Class of antiretroviral drugs and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2007; 356:1723-35.

10 Sabin CA, WormSW,Weber R, Reiss P, El-Sadr W, Dabis F, et al. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction inHIVinfected patients enrolled in the D:A:D study: a multicohort collaboration. Lancet 2008;371:1417-26.

11 HuntPW,MartinJN, Sinclair E,BredtB,HagosE,Lampiris H, et al. T cell activation is associated with lower CD4+ T cell gains in human immunodeficiency virus-infected patients with sustained viral suppression during antiretroviral therapy. J Infect Dis 2003;187:1534-43.

12 Kirk GD,Merlo C, O'Driscoll P, Mehta SH, Galai N, Vlahov D, et al. HIV infection is associated with an increased risk for lung cancer, independent of smoking. Clin Infect Dis 2007;45:103-10.

13 MonforteA, AbramsD,PradierC,WeberR,ReissP,Bonnet F,etal. HIVinduced immunodeficiency and mortality from AIDS-defining and non-AIDS-defining malignancies. AIDS 2008;22:2143-53.

14 Weber R, Sabin CA, Friis-Moller N, Reiss P, El-Sadr WM, Kirk O, et al. Liver-related deaths in persons infected with the human immunodeficiency virus: the D:A:D study. Arch Intern Med 2006;166:1632-41.

15 Choi AI, Rodriguez RA, Bacchetti P, Bertenthal D, Volberding PA, O'Hare AM. Racial differences in end-stage renal disease rates in HIV infection versus diabetes. J AmSocNephrol 2007; 18:2968-74.

16 OddenMC, Scherzer R, Bacchetti P, Szczech LA, Sidney S, Grunfeld C, et al. Cystatin C level as a marker of kidney function in human immunodeficiency virus infection: the FRAM study. Arch Intern Med 2007;167:2213-9.

17 Hsue P Y, Deeks S G, Farah H H, Palav S, Ahmed S Y, Schnell A, etal. Role of HIV and human herpesvirus-8 infection in pulmonary arterial hypertension. AIDS 2008;22:825-33.

18 Arnsten JH, Freeman R, Howard AA, Floris-Moore M, Lo Y, Klein RS. Decreased bone mineral density and increased fracture risk in aging men with or at risk for HIV infection. AIDS 2007;21:617-23.

19 McCutchan JA, Wu JW, Robertson K, Koletar SL, Ellis RJ, Cohn S, et al. HIV suppression by HAART preserves cognitive function in advanced, immune-reconstituted AIDS patients. AIDS 2007;21:1109-17.

20 Desquilbet L, Jacobson LP, Fried LP, Phair JP, Jamieson BD, Holloway M, et al. HIV-1 infection is associated with an earlier occurrence of a phenotype related to frailty. J Gerontol A BiolSci Med Sci 2007;62:1279-86.

21 Brenchley JM,PriceDA,Schacker TW,Asher TE,Silvestri G,RaoS, etal. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. Nat Med 2006;12:1365-71.

22 AppayV,Rowland-JonesSL.Premature ageing of the immune system: the cause of AIDS? Trends Immunol 2002;23:580-5.

23 Goulet JL, Fultz SL, Rimland D, Butt A, Gibert C, Rodriguez-Barradas M, et al. Aging and infectious diseases: do patterns of comorbidity vary by HIV status, age, and HIV severity? Clin Infect Dis 2007;45:1593-601.

24 Triant VA, Lee H, Hadigan C, Grinspoon SK. Increased acute myocardial infarction rates and cardiovascular risk factors among patientswith HIV disease. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:2506-12.

25 Hsue P Y, Squires K, Bolger A F, Capili B, Mensah G A, Temesgen Z, et al. Screening and assessment of coronary heart disease in HIV-infected patients. Circulation 2008;118:e41-7.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Rodica Chirculescu
Autor: