Miopatia indusã de statine

Din 1987, când au fost introduse pentru tratamentul hipercolesterolemiei, statinele au ajuns sã fie prescrise, anual, în peste 100 de milioane de cazuri.1 Aproximativ 1,5-3% dintre utilizatorii de statine din trialurile controlate randomizate şi pânã la 10-13% dintre participanţii la studiile clinice prospective au dezvoltat mialgie.1-4

O estimare moderatã, prudentã, aratã cã minimum 1,5 milioane de oameni vor prezenta, anual, o reacţie adversã muscularã în timpul unui astfel de tratament. În sinteza de faţã discutãm despre miopatia indusã de statine şi managementul ei, în lumina studiilor epidemiologice recente, a trialurilor controlate randomizate şi a ghidurilor de bunã practicã.

  

Cât de frecventã este miopatia indusã de statine?

Într-un studiu amplu, populaţional, de cohortã, efectuat pe pacienţi aflaţi în evidenţa centrelor de medicinã primarã din Marea Britanie, între anii 1991 şi 1997, incidenţa medie a miopatiei (caracterizatã, în respectivul trial, prin scãderea forţei musculare şi creşterea concentraţiilor de creatinkinazã), în rândul celor care urmau tratament cu statine, a fost de 1,2 pe 10 000 de  persoane ani (interval de încredere 95% 0,3-4,7).5 Într-un alt studiu amploare, care a analizat rabdomioliza la populaţia din spital, incidenţa medie pe 10 000 de persoane ani pentru monoterapia cu atorvastatin, pravastatin sau simvastatin a fost de 0,44 (0,20-0,84) şi, respectiv, de 5,34 (1,46-13,68), pentru cerivastatin.6

Surse şi criterii de selecţie 
Am cãutat pe PubMed folosind termenul "statin" în combinaţie cu „myotoxicity", „myopathy", „myalgia", „myositis" şi „rhabdomyolysis". Când a fost necesar am efectuat cãutãri suplimentare pornind de la temele evidenţiate în cãutarea iniţialã. 

Care este aspectul clinic al miopatiei induse de statine?

Tabloul clinic al miopatiei induse de statine include mialgia, miozita, rabdomioliza şi creşterea asimptomaticã a concentraţiei creatinkinazei. Reacţiile adverse musculare pot fi dificil de descris, deoarece terminologia utilizatã nu este atotcuprinzãtoare, dar definiţiile propuse în tabel pot reprezenta un ghid util. Termenul miopatie este utilizat, adesea, pentru a include tot spectrul reacţiilor adverse musculare (ca şi în articolul de faţã), dar sunt frecvente şi alte definiţii, mai ales atunci când termenul este utilizat în trialuri clinice.


Pacient cu simptomatologie musculară

Anamneza

Examen clinic

Controlul creatinkinazei şi al TSH

Creatinkinaza <de 10 ori limita superioară a normalului

Creatinkinaza normală

Creatinkinaza > de 10 ori limita superioară a normalului

Miozită

Mialgie

Rabdomioliză

Evaluarea simptomelor

Tolerabile    Intolerabile

Continuarea statinelor cu monitorizare frecventă    Oprirea statinelor    Dacă simptomatologia sau creatinkinaza crescută persistă, se vor avea în vedere electromiogama şi biopsia musculară

Încercaţi o probă de provocare cu statine sau utilizaţi o alternativă de medicament hipolipemiant 

Diagnosticul şi tratamentul miopatiei induse de statine

Care sunt caracteristicile clinice ale miopatiei induse de statine?

Simptomele miopatiei induse de statine includ astenia, mialgia, contractura muscularã, scãderea forţei musculare, crampele nocturne şi durerile la nivelul tendoanelor. Simptomatologia muscularã tinde sã fie proximalã, generalizatã şi agravatã de exerciţiu. Într-un mic studiu retrospectiv, pe 45 de pacienţi, durata medie a terapiei cu statine înainte de debutul simptomelor a fost de 6,3 (DS 9,3) luni (între una şi patru sãptãmâni). În respectivul studiu, durata  medie a mialgiei dupã oprirea terapiei cu statine a fost de 2,3 (DS 3,0) luni (între una şi patru sãptãmâni).7 Simptomatologia muscularã apãrutã la un pacient tratat cu statine timp de mai mulţi ani se pare cã nu este produsã de medicamentele în speţã.


SFATURI PENTRU NESPECIALISTI 

În populaţia generalã este frecventã o creştere uşoarã a creatinkinazei

Miopatia instalatã la un pacient care a luat ani de zile statine este puţin probabil sã fie generatã de respectivele medicamente

Este necesar ca la pacienţii sub tratament cu statine care dezvoltã miopatie sã fie controlat nivelul de TSH (thyroid stimulating hormone), pentru cã hipotiroidia este o cauzã frecventã de hipercolesterolemie şi de creştere a creatinkinazei

Dacã simptomatologia muscularã şi creatinkinaza crescutã persistã dupã oprirea terapiei cu statine, se vor avea în vedere investigaţii suplimentare, precum electromiograma şi biopsia muscularã, efectuate în colaborare cu un specialist 

 

Care sunt mecanismele presupuse pentru miopatia indusã de statine?

Nu se cunoaşte mecanismul miopatiei induse de statine. O ipotezã ar fi cã modificarea sintezei colesterolului duce la modificãri ale acestuia în membrana miocitelor, ceea ce determinã modificarea reacţiilor de la nivelul membranei.8 Cu toate acestea, afecţiunile ereditare legate de sinteza colesterolului, ce duc la scãderea concentraţiei lui, nu sunt asociate cu miopatia.9 Un alt mecanism propus este alterarea sintezei compuşilor implicaţi în sinteza colesterolului - mai ales deficitul de coenzima Q10 -, ceea ce poate duce la modificarea activitãţii enzimatice în mitocondrie.10 Deşi la pacienţii care iau statine au fost observate niveluri serice scãzute de coenzima Q10, concentraţiile de la nivel muscular nu au dovedit acelaşi model constant.11 Un al treilea mecanism propus este depleţia de isoprenoide - lipide, care sunt produsul cãii hidroximetil-glutaril coenzima A reductaza şi care împiedicã apoptoza miofibrilelor.12


Tabloul clinic al miopatiei induse de statine  


Terminologie

Definiţie

Mialgie

Durere muscularã sau scãderea forţei fãrã creşterea cretinkinazei

Miozitã

Simptomatologie muscularã cu creşterea creatinkinazei, caracteristic sub de 10 ori limita superioarã a normalului

Rabdomiolizã

Simptomatologie muscularã cu creşterea marcatã a creatinkinazei, caracteristic peste de 10 ori limita superioarã a normalului

Creşterea creatinkinazei asimptomaticã

Creşterea creatinkinazei fãrã simptomatologie muscularã

 

 

Care sunt factorii de risc pentru miopatia indusã de statine?

Dovezile din trialuri controlate randomizate cu un protocol de calitate aratã cã miopatia se coreleazã, în cea mai mare mãsurã, cu doza de statine şi este independentã de reducerea nivelului de LDL-colesterol.13 Pe baza dovezilor publicate au fost propuşi, în principal de cãtre experţi, mai mulţi factori de risc (caseta 1).14, 15 Nu dispunem de date certe cu privire la riscul relativ asociat cu factorii individuali, deoarece doza şi, probabil, tipul de statinã influenţeazã riscul precipitãrii miopatiei.

Caseta 1 Factorii care pot creşte riscul de miopatie indusã de statine 

Vârsta avansatã (>80 de ani)

Sexul feminin

Indicele de masã corporalã mic

Bolile sistemice (de exemplu, diabetes mellitus)

Afecţiunile cu disfuncţie renalã sau hepaticã

Hipotiroidia (netratatã)

Interacţiunile medicamentoase, în special cu agenţii terapeutici ce inhibã citocromul P450 sau sunt substrat pentru acesta (de exemplu, fibraţii, acidul nicotinic, blocantele de canale de calciu, ciclosporina, amiodarona, tiazolidinedionele, antibioticele macrolide, azolii antifungici, inhibitorii de proteazã, warfarina)

Exerciţiul fizic intens

Excesul de alcool

Infecţiile intercurente

Intervenţiile chirurgicale majore sau traumatismele 

Dieta (excesul de grapefruit sau de suc de rãchiţele (cranberry))

Factorii genetici (de exemplu, polimorfismul izoenzimelor citocromului P450 sau al transportorilor medicamentelor, defectele ereditare ale metabolismului muscular sau cele care afecteazã metabolizarea oxidativã a acizilor graşi)  

 

Factorii de risc, precum vârsta avansatã, sexul feminin, indicele de masã corporalã mic, scãderea funcţiei hepatice şi renale, comorbiditãţile multiple sau medicamentele administrate concomitent, alcoolul în exces, infecţiile intercurente, intervenţiile chirurgicale sau traumatismele, interacţiunile medicamentoase şi alimentaţia au fost factori generali obţinuţi din studii şi din raportãrile de reacţii adverse.14 15

Caseta 2 Diagnosticul diferenţial al simptomatologiei musculare 

Bursita

Durerea de fascie

Întinderea muscularã

Osteoartrita

Radiculopatia

Tendinita 

 

Orice factor care mãreşte nivelul seric al unei statine poate accentua riscul de apariţie a miopatiei. Aşadar, factorii ce influenţeazã farmacocinetica statinelor, ducând la creşterea concentraţiei medicamentelor în sânge sau în ţesuturi, pot predispune la miopatie. Deşi dovezile aratã cã existã o legãturã între creşterea nivelului de statine serice şi acuzele musculare, nu a fost demonstratã nici o corelaţie directã între concentraţiile intramusculare de statine şi miopatie.13 Probabil cã factorii farmacodinamici, cum sunt, de pildã, moleculele transportoare ce influenţeazã biodisponibilitatea statinelor, au un rol important în determinarea toxicitãţii, cu toate cã, la oameni, nu s-au gãsit dovezi directe în sprijinul acestei teorii. Rãspunsul la medicamente poate fi şi el influenţat de factori predispozanţi genetici. De exemplu, un studiu transversal pe 136 de pacienţi cu miopatie indusã de statine a arãtat o prevalenţã mai mare a afectãrii musculare metabolice subiacente (deficienţe de miofosforilazã, de carnitin-palmitoiltransferaza II şi de  mioadenilat-deaminaza) decât era de aşteptat în populaţia generalã.16 Nu au fost obţinute date care sã certifice faptul cã statinele sunt dãunãtoare pacienţilor cu miopatie nemetabolicã preexistentã.

RESURSE INFORMAŢIONALE SUPLIMENTARE

Resurse pentru specialişti

National Lipid Association (http://www.lipid.org/) - oferã diverse recomandãri cu privire la terapia cu statine

McKenney JM. Report of the National Lipid Association's Statin Safety Task Force. Am J Cardiol 2006;97(suppl):S1-98

Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN, Grundy SM, Cleeman JI, Lenfant C, et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. Circulation 2002;106:1024-8

Resurse pentru pacienţi

Statins (www.patient.co.uk/showdoc/40024969) - perspectivã asupra statinelor de pe site-ul Patient UK

 

STUDII IN CURS DE DESFÃŞURARE
Cercetãrile curente examineazã rolul factorilor genetici în miopatia indusã de statine, eficacitatea tratamentelor precum coenzima Q10, efectul statinelor pe performanţa muscularã şi mecanismele miopatiei induse de statine.

 

Într-un trial controlat randomizat de mici proporţii, concentraţiile de creatinkinazã dupã exerciţiu pe banda rulantã au fost semnificativ mai mari la pacienţii repartizaţi pentru lovastatin decât la cei din grupul placebo. Autorii studiului au presupus cã statinele au exacerbat leziunile osteo-musculare induse de exerciţiile fizice, dar fãrã dovezi tisulare prin biopsie muscularã, o atare concluzie este discutabilã.17

  

Riscul de miopatie este similar pentru toate statinele?

Experimentele in vitro şi in vivo sugereazã cã statinele lipofilice (de exemplu, simvastatin, atorvastatin, lovastatin) au o probabilitate crescutã de a produce efecte musculare, comparativ cu agenţii relativ hidrofilici (ca pravastatin, rosuvastatin şi fluvastatin).18 Compuşii lipofilici penetreazã mai uşor în ţesutul muscular, accentuând potenţialul pentru efectele miotoxice. Un mic studiu observaţional a arãtat cã, la pacienţii care au suferit transplant cardiac, pravastatin s-a asociat cu o incidenţã mai scãzutã a miopatiei decât simvastatin, care este mai lipofilic.19 Aşadar, este prudent sã se utilizeze un agent mai hidrofilic la bolnavii cu afecţiune muscularã preexistentã.

Este necesarã determinarea iniţialã a creatinkinazei înainte de-a începe terapia cu statine?

Comitetul consultativ pentru statine din American Heart Association and National Heart, Lung and Blood Institute a recomandat mãsurarea creatinkinazei înainte de începerea terapiei cu statine, dar comitetul de experţi în afecţiuni musculare al National Lipid Association nu considerã necesar un astfel de test.13, 14 Un compromis rezonabil ar fi stabilirea concentraţiei iniţiale a creatinkinazei în grupurile cu risc crescut, dar nu se ştie exact ce nivel al enzimei constituie un risc acceptabil dupã instituirea terapiei cu statine.20

Pentru a evita investigaţiile inutile, este important sã se reţinã faptul cã în populaţia generalã se întâlnesc frecvent mici creşteri ale concentraţiei de creatinkinazã. În Heart Protection Study, în care peste 20 000 de oameni cu boalã cerebrovascularã şi alte evenimente vasculare majore au fost randomizaţi pentru simvastatin sau placebo, nu s-a observat nici o diferenţã semnificativã a nivelurilor de creatinkinazã între cele douã grupuri de participanţi la care enzima a fost crescutã persistent de pânã la patru ori peste limita normalului.21

Concentraţiile de creatinkinazã au fost diferite la subgrupurile de populaţie - de exemplu, au avut valori mai mari la persoanele de rasã africanã decât la cele caucaziene.22 „HiperCKemia idiopaticã" - în care creatinkinaza este crescutã în absenţa semnelor clinice sau histologice de afecţiune neuro-muscularã - este o afecţiune geneticã heterogenã întâlnitã la toate grupurile etnice, cu o frecvenţã mai mare la bãrbaţi decât la femei.23 Concentraţia enzimei poate fi crescutã, de asemenea, ca urmare fie a practicãrii unei activitãţi fizice, mai ales de cãtre persoanele neobişnuite cu aceasta, fie a existenţei concomitente a altor afecţiuni medicale, cum este, de pildã, hipotiroidia.

Este necesarã monitorizarea creatinkinazei dupã iniţierea statinelor?

Monitorizarea de rutinã a creatinkinazei la pacienţii asimptomatici nu este recomandatã de comitetele consultative ale American College of Cardiology/American Heart Association/National Heart, Lung and Blood Institute şi de comitetul de experţi în afecţiunile musculare de la National Lipid Association.13, 14 La pacienţii cu scãderea forţei musculare sau dureri, creatinkinaza trebuie mãsuratã pentru a evalua severitatea afectãrii musculare şi a putea decide dacã tratamentul se va continua, deşi la aceşti pacienţi o concentraţie normalã a creatinkinazei nu exclude neapãrat afectarea muscularã corelatã cu statinele.24

Cum se trateazã miopatia indusã de statine?

Dacã anamneza pacientului, examenul clinic şi determinãrile creatinkinazei relevã semne de miopatie indusã de statine, prima atitudine este oprirea statinelor, observarea simptomatologiei şi monitorizarea creatinkinazei. Pentru a evalua revenirea semnelor de miopatie indusã de statine poate fi încercatã o nouã probã de provocare cu statine; mulţi pacienţi cu mialgie sau miozitã vor tolera, dupã remiterea simptomelor, reintroducerea aceleiaşi statine, de preferat la o dozã mai micã.13

Dacã simptomatologie muscularã este tolerabilã şi creatinkinaza nu este crescutã, sau dacã este de sub 10 ori peste limita normalului, statinele pot fi continuate, atât timp cât simptomatologia nu se agraveazã, cu condiţia monitorizãrii frecvente a simptomelor şi a creatinkinazei. În cazul pacienţilor cu probleme musculare tolerabile şi cu valori ale creatinkinazei ce depãşesc de peste 10 ori limita superioarã a normalului, ori la cei cu rabdomiolizã, se impune sã se întrerupã terapia cu statine şi sã i se reevalueze riscurile şi beneficiile. Poate fi necesar sã se ia în calcul o clasã alternativã de hipolipemiante sau, dacã se apreciazã cã beneficiile statinelor depãşesc riscurile, acestea pot fi reluate.

  

Care este rolul electromiogramei?

Nu dispunem de studii care sã fi evaluat utilitatea electromiogramei în miopatia indusã de statine ori sã fi oferit aspecte detaliate ale electromiogramei în diferitele manifestãri ale acestei afecţiuni. Ca un punct general de bunã practicã însã, în cazurile atipice de miopatie indusã de statine se recurge, adesea, la combinarea electromiogramei cu biopsia muscularã. Electromiograma aratã frecvent modificãri miopatice, de regulã la musculatura proximalã, în concordanţã cu aspectul clinic.

Când este necesarã biopsia muscularã?

Deşi nu este necesarã, de obicei, în miopatia indusã de statine, biopsia muscularã poate fi utilã în cazurile atipice; este de dorit sã se apeleze la un specialist. Problemele musculare persistente sau creşterea creatinkinazei dupã oprirea statinelor impun investigarea promptã pentru alte cauze de miopatie (figura).25 Patologia muscularã din miopatia indusã de statine este nespecificã, cu necrozã, degenerare şi regenerare a fibrelor şi infiltrat fagocitar. În unele cazuri se întâlnesc vacuole lipidice, infiltrate sub sarcolemã, fibre negative pentru ciclo-oxigenazã şi fibre musculare roşii în lambouri.26 Leziunile ultrastructurale miocitare includ distrugerea membranelor T-tubulare şi fisuri  sub sarcolemã (cu separarea miofilamentelor de membrana plasmaticã, dar cu menţinerea intactã a membranei). Asemenea modificãri apar chiar şi la pacienţii asimptomatici.27

Coenzima Q10 are un rol în tratarea miopatiei induse de statine?

Raportãrile privind concentraţiile miocelulare de coenzima Q10 la pacienţii trataţi cu statine au arãtat niveluri crescute, sau scãzute ori nemodificate.28 Aşadar, utilitatea acestui compus în miopatia indusã de statine este incertã. Într-un mic trial randomizat, dublu-orb, 41 de subiecţi trataţi cu statine, care au avut dureri musculare, au primit fie coenzima Q10, fie vitamina E. Dupã o lunã de tratament, 18 din 21 de pacienţi care au luat coenzima Q10 au raportat ameliorarea durerii musculare, comparativ cu trei din 20 care au luat vitamina E (P<0,001).29 Sunt necesare mai multe studii înainte de a recomanda coenzima Q10 pentru aceastã afecţiune.14

IDEI PRINCIPALE 
Terapiei cu statine i se asociaza patru tipuri de afectãri musculare: mialgia, miozita, rabdomioliza şi creşterea asimptomaticã a cretinkinazei  
Deşi rata miopatiei induse de statine la utilizatorii de statine este scãzutã, volumul mare de prescrieri pentru statine ararã cã aceastã afecţiune este frecventã în practica clinicã 
Miopatia indusã de statine se coreleazã cel mai îndeaproape cu doza de statine, dar orice factor care creşte concentraţia sericã a statinelor poate creşte riscul de miopatie 

Dacã un pacient prezintã semne sugestive pentru miopatia indusã de statine, prima atitudine este oprirea terapiei cu statine şi supravegherea clinicã şi a creatinkinazei 

Contribuţii: SS a avut ideea articolului şi a efectuat documentarea în literatura de specialitate. SS şi BL au scris articolul. SS este garantul.

Conflicte de interese: Nici unul declarat.

Provenienţã şi sistem de recenzare: Articol fãrã tematicã impusã, cu recenzare externã.

Department of Neurology, Walton Centre for Neurology and Neurosurgery, Liverpool L9 7LJ

Corespondenţa la: S Sathasivam sivakumar.sathasivam@thewaltoncentre.nhs.uk

  

Statin induced myopathy

Citaţi ca: BMJ 2008;337:a2286

1 Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol 2006;97(suppl 8A):52-60C.

2 BaysH.Statinsafety:anoverviewandassessmentof thedata-2005. Am J Cardiol 2006;97(suppl 8A):6-26C.

3 Bruckert E, Hayem G, Dejager S, Yau C, Bégaud B. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients-the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther 2005;19:403-14.

4 Scott RS, Lintott CJ, Wilson MJ. Simvastatin and side effects. New Zealand Med J 1991;104:493-5.

5 GaistD,Rodríguez LA, Huerta C, Hallas J, Sindrup SH. Lipid-lowering drugs and the risk ofmyopathy: a population-based follow-up study. Epidemiology 2001;12:565-9.

6 GrahamDJ, Staffa JA, ShatinD, Andrade SE, Schech SD, La Grenade L, et al. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs. JAMA 2004;292:2585-90.

7 Hansen KE, Hildebrand JP, Ferguson EE, Stein JH. Outcomes in 45 patients with statin-associated myopathy. Arch Intern Med 2005;165:2671-6.

8 Westwood FR, Bigley A, Randall K, Marsden AM, Scott RC. Statininduced muscle necrosis in the rat: distribution, development, and fibre selectivity. Toxicol  Pathol 2005;33:246-57.

9 Baker SK. Molecular clues into the pathogenesis of statin mediated muscle toxicity. Muscle Nerve 2005;31:572-80.

10 PäiväH,ThelenKM,VanCosterR,Smet J,DePaepeB,MattilaKM,etal. High-dose statins and skeletal muscle metabolism in humans: a randomized controlled trial. Clin Pharmacol Ther 2005;78:60-8.

11 LaaksonenR, JokelainenK,Sahi T, TikkanenMJ,HimbergJJ.Decreases in serum ubiquinone concentrations do not result in reduced levels in muscle tissue during short-term simvastatin treatment in humans. Clin Pharmacol Ther 1995;57:62-6.

12 Dirks AJ, Jones KM. Statin-induced apoptosis and skeletal myopathy. Am J Physiol Cell Physiol 2006;291:1208-12.

13 Thompson PD, Clarkson PM, Rosenson RS. An assessment of statin safety by muscle experts. Am J  Cardiol 2006;97(suppl):69-76C.

14 Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN, Grundy SM, Cleeman JI, Lenfant C, et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. Stroke 2002;33:2337-41.

15 Davidson MH, Robinson JG. Safety of aggressive lipidmanagement. J Am Coll Cardiol 2007;49:1753-62.

16 Vladutiu GD, Simmons Z, Isackson PJ, Tarnopolsky M, Peltier WL, Barboi AC, et al. Genetic risk factors associated with lipid-lowering drug-induced myopathies. Muscle Nerve 2006;34:153-62.

17 ThompsonPD, ZmudaJM, Domalik LJ, ZimetRJ, Staggers J, Guyton JR. Lovastatin increases exercise-induced skeletal muscle injury. Metabolism 1997;46:1206-10.

18 RosensonRS.Currentoverviewof statin-induced myopathy. AmJMed 2004;116:408-16.

19 KeoghA, Macdonald P, KaanA,AboyounC,Spratt P,Mundy J. Efficacy and safety of pravastatin vs simvastatin after cardiac transplantation. J Heart Lung Transplant 2000;19:529-37.

20 Harper CR, Jacobson TA. Thebroad spectrum of statin myopathy: from myalgia to rhabdomyolysis. Curr Opin  Lipidol 2007;18:401-8.

21 Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;260:7-22.

22 Meltzer HY, Holy PA. Black-white differences in serum creatine phosphokinase (CPK) activity. Clin Chim Acta 1974;54:215-24.

23 Rowland LP, Willner, J, DiMauro S, Miranda A. Approaches to the membrane theory of Duchenne muscular dystrophy. In: Angelini C, DanieliGA, FontanariD,eds.Muscular dystrophy-advancesandnew trends. Amsterdam: Excerpta Medica, 1980:3-13.

24 Phillips PS, Haas RH, Bannykh S, Hathaway S, Gray NL, Kimura BJ, et al. Statin-associated myopathy with normal creatine kinase. Ann Intern Med 2002;137:581-5.

25 Tsivgoulis G, Spengos K, Karandreas N, Panas M, Kladi A, Manta P. Presymptomatic neuromuscular disorders disclosed following statin treatment. Arch Intern Med 2006;166:1519-24.

26 Radcliffe KA, Campbell WW. Statin myopathy. Curr  Neurol Neurosci Rep 2008;8:66-72.

27 Draeger A,Monastyrskaya K, Mohaupt M, Hoppeler H, Savolainen H, Allemann C, et al. Statin therapy induces ultrastructural damage in skeletal muscle in patients without myalgia. J Pathol 2006;210:94-102.

28 Baker SK, Samjoo IA. A neuromuscular approach to statin-related myotoxicity. Can J Neurol Sci 2008;35:8-21.

29 Kelly P, Vaso S, Gelato M, McNurlan M, Lawson W. Coenzyme Q10 improves myopathic pain in statin treated patients [abstract]. J Am Coll Cardiol 2005;45(3 Suppl A):3A.

Rate this article: 
Average: 3.5 (2 votes)
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Rodica Chirculescu
Autor: