Managementul cancerului de sân – Partea I

În Marea Britanie, cancerul de sân rãmâne, la femei, cea de-a doua cauzã comunã de deces legat de cancer, cu peste 12 000 de morţi pe an. S-au fãcut, totuşi, progrese substanţiale: în lumea occidentalã, numãrul de decese datorate cancerului mamar a scãzut cu peste 25% în ultimele douã decenii,1 situaţie ce indicã o îmbunãtãţire substanţialã a managementului bolii (fig. 1).

Incidenţa ei în Marea Britanie a crescut cu 50% în ultimele trei decenii, ceea ce reflectã nu numai schimbãrile demografice ale populaţiei şi ale factorilor de mediu, ci şi creşterea diagnosticãrii ca rezultat al screeningului. În aceeaşi perioadã de timp a scãzut mortalitatea.

În articolul de faţã trecem în revistã atât progresele recente în prevenţia, screeningul şi tratamentul cancerului de sân cât şi eforturile recente pentru individualizarea tratamentului. Studiul este publicat în douã pãrţi; în cea de-a doua subliniem realizãrile legate de tratamentul sistemic al cancerului mamar şi modul în care paşii înainte ce s-au fãcut în ceea ce priveşte descifrarea biologiei acestei maladii încep sã schimbe felul în care o tratãm.

  

Surse şi criterii de selecţie 
Am obţinut bibliografie din PubMed utilizând drept termen cheie „cancer de sân" şi limitând cãutarea la trialurile clinice. Toate reducerile de risc sunt citate ca fiind relative, dacã nu sunt considerate altfel. 

Prevenţia primarã

Ce factori de risc sunt evitabili?

Realizãrile din sfera prevenţiei primare s-au obţinut ca rezultat al evoluţiei înţelegerii cauzelor cancerului de sân, al identificãrii factorilor de risc modificabili - cum sunt evitarea obezitãţii post-menopauzã, intensificarea activitãţii fizice, reducerea consumului de alcool - şi al încurajãrii alimentaţiei naturale (vezi http://www.breakthrough.org.uk/ şi http://www.cancer.gov/, ce trec în revistã detaliat aspectele menţionate). În ceea ce priveşte riscul datorat componentelor specifice din dietã,2 precum grãsimile şi lactatele, nu existã date concludente decât cele referitoare la riscul mediat de obezitate. De asemenea, studiile randomizate ce examineazã regimurile alimentare sãrace în grãsimi în prevenţia secundarã, dupã tratamentul pentru cancerul mamar precoce, nu au descoperit nici un impact considerabil al unor astfel de diete asupra recurenţei bolii.3, 4

În prezent, expunerea prelungitã la estrogenii exogeni a fost confirmatã ca factor de risc pentru femeile aflate la menopauzã. „The women's health initiative" (WHI - mişcarea de sãnãtate a femeii), urmatã de studiul pe un milion de participante, a arãtat cã, într-adevãr, terapia de substituţie hormonalã (combinaţie de estrogeni şi progesteron) a dublat riscul de cancer mamar,5 în timp ce tratamentul numai cu estrogen l-a accentuat cu pânã la 30%.5 Utilizarea terapiei combinate este un factor cheie potenţial modificabil, iar în SUA, incidenţa cancerului de sân a scãzut semnificativ dupã ce multe femei au întrerupt terapia de substituţie hormonalã pe termen lung.6

A fost studiatã interacţiunea dintre factorii de risc de mediu şi predispoziţia geneticã.7 Probabil cã un anumit status genetic accentueazã impactul unor factori de risc. Sunt în curs de desfãşurare studii mari pe cohortã - inclusiv cel asupra marilor descoperiri ştiinţifice din Marea Britanie (http://www.breakthroughgenerations.org.uk/) - menite a contribui la identificarea unor asemenea interacţiuni.

Pot fi folosite medicamente pentru a preveni cancerul mamar?

Pe baza datelor care coreleazã expunerea cumulativã la estrogen cu neoplasmul mamar, acum peste 20 de ani au fost iniţiate studii randomizate de chimioprevenţie, iniţial cu tamoxifen, un modulator al receptorului selectiv pentru estrogen. Respectivele cercetãri au recrutat femei considerate a avea un risc mai mare de apariţie a bolii în speţã datoritã istoricului lor familial sau a scorului de risc Gail (un scor de risc al cancerului de sân). S-a constatat cã administrarea tamoxifenului timp de cinci-opt ani a redus cu pânã la 38% riscul instalãrii cancerului mamar invaziv.8 Este mai puţin clar dacã acelaşi efect se regãseşte şi în cazul femeilor fãrã factori de risc. Un studiu despre tratamentul osteoporozei9 a observat cã şi un alt modulator pentru receptorul selectiv de estrogen, raloxifen, scade riscul de cancer mamar la femei care nu au fost selectate pentru un asemenea risc. Un trial randomizat ulterior, ce a inclus aproape 20 000 de particpante aflate la menopauzã şi care aveau risc de cancer mamar, a constatat cã efectul preventiv al raloxifenului era similar cu cel al tamoxifenului.10

În ciuda reducerii incidenţei cancerului de sân cu tamoxifen şi raloxifen, nu s-a obţinut nici o ameliorare în ceea ce priveşte mortalitatea specificã a cancerului mamar sau supravieţuirea generalã,8, 10 deşi respectivele cercetãri nu aveau abilitatea de a detecta un efect minor asupra mortalitãţii.8 Tamoxifenul a fost asociat cu diverse efecte secundare, precum: o uşoarã creştere a incidenţei cancerului endometrial, tromboembolism venos, accident vascular cerebral şi cataractã; acestea erau, însã, mai puţin frecvente în cazul tratamentului cu raloxifen10 şi apar doar rareori la persoanele mai tinere. Eşecul îmbunãtãţirii supravieţuirii poate sã reflecte tipurile de cancer prevenite de modulatori pentru receptorii selectivi de estrogen (doar neoplasmele mamare cel mai puţin agresive cu receptor pozitiv pentru estrogen,8 multe dintre ele fiind vindecate la momentul prezentãrii).

Beneficiile limitate obţinute cu modulatorii receptorilor selectivi pentru estrogen au dus la includerea lor în prevenţia cancerului mamar în SUA, dar nu şi în Europa. La ora actualã, efectele preventive ale inhibitorilor de aromatazã sunt analizate în cadrul celui de-al doilea studiu internaţional intervenţional al cancerului de sân (IBIS II).


Sfaturi pentru nespecialişti 

Toţi pacienţii care ar putea fi suspectaţi de cancer de sân trebuie trimişi de urgenţã, pentru evaluare, într-o clinicã de specialitate. În Marea Britanie, toţi pacienţii trimişi cu o afecţiune la sân necesitã consultul unui medic specialist în decurs de douã sãptãmâni

Pacientele cu un istoric familial important de cancer mamar şi/sau ovarian trebuie îndrumate spre clinici de specialitate, în vederea evaluãrii riscului şi a geneticii cancerului. Ghidurile locale vor stabili modalitatea de trimitere

 

Ce dovezi existã pentru prevenţia în grupurile cu risc crescut?

Femeile cu mutaţii germinale ale genelor BRCA1 şi BRCA2 au un risc de dezvoltare a cancerului mamar de pânã la 80%, iar realizãrile în domeniul geneticii unui asemenea tip de neoplasm au condus la identificarea recentã a mai multor noi gene predispozante.11 În plus, femeile care au fost supuse iradierii toracice pentru boala Hodgkin, dupã prima menstruaţie şi înainte de 30 de ani, au un risc substanţial crescut de cancer mamar.12 Nu este sigur dacã strategiile de prevenţie discutate mai sus scad riscul pentru grupurile cele mai expuse (în special cele cu o bazã geneticã diferitã).

Strategiile de prevenţie studiate în mod specific la femeile în cazul cãrora a fost identificatã mutaţia genelor BRCA1 şi BRCA2 includ:

•-         Tamoxifen: în studiile cu tamoxifen, numãrul de participante cu mutaţii ale genelor BRCA1 şi BRCA2 înrolate a fost insuficient pentru a putea formula concluzii valide. Nu au fost raportate date despre raloxifen13

•-         Ovariectomia bilateralã, pe lângã reducerea riscului de cancer ovarian cu pânã la 85%, diminueazã riscul de cancer mamar cu pânã la 50%14

•-         Mastectomia bilateralã de scãdere a riscului de cancer mamar îl micşoreazã cu pânã la 90%15 (dupã mastectomie rãmâne posterior puţin ţesut mamar).

Recent, acceptarea respectivelor strategii a fost raportatã într-un studiu cu un lot de peste 2 600 de femei cu mutaţii ale genelor BRCA1 şi BRCA2, din nouã ţãri diferite, la o medie de 3,9 ani dupã testarea geneticã: la 57% dintre participante s-a efectuat ovariectomie profilacticã, în 18% dintre femei s-a fãcut la mastectomie în vederea reducerii a riscului, iar în cazul a 9% (în cazul cãrora nu s-a recurs la mastectomie de reducere a riscului) a fost instituitã chimioprevenţie hormonalã.16 Numai sub jumãtate dintre femeile cu mutaţii cunoscute ale genelor BRCA1 şi BRCA2 nu au beneficiat de strategie de prevenţie şi s-au bazat exclusiv pe screeningul radiologic.

Screeningul

Cât de utilã este mamografia?

Un studiu Cochrane a ajuns la concluzia cã screeningul prin mamografie scade cu pânã la 15% riscul de deces prin cancer mamar,17 pe baza creşterii cu 30% a cuantumului diagnosticãrii. Pentru a preveni un singur deces determinat de cancerul de sân este necesar screeningul a aproximativ 2 000 de femei, timp de 10 ani.17 De-a lungul aceluiaşi interval, 10 femei vor fi diagnosticate cu cancer mamar care, în alte condiţii, ar fi rãmas clinic ocult, neputând fi diagnosticat vreodatã. Deşi nu a fost formulat nici un consens referitor la beneficiul screeningului prin mamografie, existã alte analize ce au ajuns la concluzia cã mamografia este mai eficientã decât a sugerat-o studiul Cochrane, ele citând reduceri ale mortalitãţii de pânã la 35%,18 iar în Europa şi în SUA nu existã o opinie unanimã nici în ceea ce priveşte vârsta la care sã se începã screeningul, nici frecvenţa efectuãrii investigaţiei.


Ratele incidenţa şi mortalitãţii, standardizate pe grupe de vârstã, pentru cancerul mamar, la femei din Marea Britanie, 1975-2005. Adaptare dupã Cancer Research UK (http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/types/breast/) 

 

Este rezonanţa magneticã nuclearã un pas înainte faţã de mamografie?

La populaţiile cu risc crescut s-a constatat cã rezonanţa magneticã nuclearã (RMN) cu contrast crescut este mai sensibilã decât mamografia în detectarea cancerelor de sân invazive.14 În studiul MARIBS, din Marea Britanie, ce a investigat femei cu un istoric familial important de cancer mamar, sensibilitatea mamografiei anuale a fost estimatã la 40%, faţã de 77%, în cazul rezonanţei magnetice nucleare, şi la 94%, pentru RMN combinatã cu mamografia.19 Au fost discuţii în ceea ce priveşte specificitatea rezonanţei magnetice nucleare (83% singurã şi 77% în asociere, în comparaţie cu 93% pentru mamografie).19 Rezonanţa magneticã este mai sensibilã şi în identificarea stadiilor precoce non-invazive ale cancerului mamar (carcinom ductal in situ); într-un studiu, RMN a detectat 92% dintre cazuri înainte de tratamentul chirurgical, în timp ce mamografia a decelat doar 56%.20

În Marea Britanie, Institutul Naţional pentru Sãnãtate şi Excelenţã Clinicã (NICE) a sugerat efectuarea anualã a screeningului cu rezonanţã magneticã, pentru femeile cu risc crescut, începând de la vârsta de 30 de ani (sau de la 20 de ani, la cele cu mutaţii germinale ale P53).14 Rezonanţa magneticã pentru screeningul sânilor, totuşi, reprezintã o sursã de preocupãri substanţiale financiare şi de resurse, care mai trebuie încã rezolvare complet în Marea Britanie. Mai mult, impactul screening-ului cu rezonanţã magneticã nuclearã asupra mortalitãţii prin cancer mamar nu este cunoscut.


  
Rezonanţã magneticã nuclearã cu contrast crescut a sânului. Stânga: La prezentare, o femeie în vârstã de 39 de ani, cu o formaţiune malignã de 3 cm în cadranul supero-extern drept (sãgeata groasã), cu doi noduli afectaţi (sãgeţile subţiri).  Dreapta: aceeaşi femeie, dupã chimioterapie neoadjuvantã. Testele patologice chirurgicale au confirmat o remisiune patologicã completã.

 

Tratamentul local în stadii precoce ale bolii

Diagnosticul cancerului de sân prin triplã evaluare (clinicã, radiologicã şi examen anatomo-patologic al fragmentelor obţinute prin biopsie percutanã cu ac fin) este stabilit în contextul managementului multidisciplinar. Rezonanţa magneticã nuclearã este utilã în cazuri selectate pentru a defini extensia tumorii, în special în cancerul mamar lobular invaziv, şi pentru a detecta boala multifocalã înainte de tratamentul chirurgical şi a evalua sânul cotralateral (fig. 2). Imagistica funcţionalã cu tomografie cu emisie de pozitroni cu fluorodeoxiglucozã (FGD-PET) este acceptatã în stadializarea multor forme de cancer, dar nu este utilizatã, de rutinã, în cancerul mamar, la diagnostic.


Cercetãri în curs de desfãşurare 
  • Studii mari pe cohorte recruteazã participante în vederea identificãrii unor noi factori de risc pentru cancerul de sân şi pentru a examina legãturile dintre factorii de mediu şi geneticã
  • Inhibitorii de aromatazã şi alţi agenţi în prevenţia neoplasmului mamar
  • Managementul adecvat al pacientelor dupã biopsia nodulului santinelã

Siguranţa şi efectele secundare ale tehnicilor de iradiere parţialã a sânului

 

Care este impactul tratamentului chirurgical asupra evoluţiei cancerului de sân?

Recentele progrese în chirurgie s-au concentrat pe reducerea morbiditãţii. Chirurgia conservatoare a sânului prin excizie localã largã este opţiunea preferatã, mastectomia fiind rezervatã predominant pentru tumorile la care nu este recomandatã excizia localã largã şi pentru pacienţi care o solicitã. În cazuri selectate, unde nu este posibilã chirurgia conservatoare a sânului, chimioterapia neoadjuvantã sau terapia hormonalã pot fi utilizate pentru a „reduce gradul tumoral", permiţând astfel potenţial chirurgia conservatoare (fig. 2).

Biopsia ganglionului santinelã

În cadrul tratamentului chirurgical ganglionii axilari sunt disecaţi pentru a oferi informaţii de prognostic care vor ghida terapia adjuvantã şi pentru a obţine controlul local. Biopsia ganglionului limfatic santinelã este acceptatã ca standard în îngrijirea cancerului de sân precoce, cu îndepãrtarea primului ganglion limfatic sau a nodulilor ce dreneazã tumora. Decizia de a trece la evidarea ganglionarã axilarã completã poate fi luatã în timpul intervenţiei chirurgicale, apelând la citologie prin amprentã de organ, histologie de secţiune proaspãt congelatã, sau cu tehnici moleculare PCR (polymerase chain reaction) cum ar fi GeneSearch BLN Assay (Veridex, SUA).21 Biopsia nodulului santinelã este sigurã, cu o ratã de rezultate fals negative sub 10%, însoţit de o morbiditate a braţului şi o spitalizare reduse, în comparaţie cu evidarea ganglionarã axilarã completã.22 Cercetãrile actuale evalueazã rolul acesteia din urmã versus cel al radioterapiei dupã o biopsie pozitivã a ganglionului santinelã. În plus, nu este încã foarte clar stabilit managementul corect al micrometastazelor (metastaze sub 2 mm) şi al celulelor tumorale izolate în biopsie, care prin ele însele nu modificã prognosticul.

Chirurgia asistatã endoscopic

Extirparea endoscopicã a ganglionilor axilari şi mastectomia endoscopicã au fost examinate în serii mici, fiind susţinute de raportãri încurajatoare relativ la ameliorarea morbiditãţii.23 La momentul actual, datele sunt insuficient de solide pentru a recomanda utilizarea pe scarã largã a acestor tehnici în afara trialurilor clinice sau a centrelor specializate. Endoscopia mamelonului are un rol în investigarea scurgerilor mamelonare.

Tehnici minim invazive

Ablaţia percutanã a tumorilor mamare mici (în general, sub 3 cm) a fost studiatã prin ablaţia cu radiofrecvenţã, terapie cu laser şi crioterapie. Întrucât nu existã suficiente date despre eficienţa lor, tehnicile menţionate nu pot fi utilizate încã în afara unitãţilor de cercetare.

Chirurgia oncoplasticã

Reconstrucţia sânului cu implanturi mai bune şi tehnici de chirurgie reconstructivã continuã sã îmbunãtãţeascã rezultatele cosmetice ale mastectomiei. Reconstrucţia imediatã este, adesea, fezabilã, deşi multe centre preferã sã o întârzie pânã dupã radioterapia adjuvantã dacã aceasta este necesarã. Pielea de deasupra şi mamelonul pot fi prezervate în cazuri selectate de carcinom ductal in situ şi cancere mici.24 În plus, existã câteva noi abordãri de realizare a procedurilor oncoplastice dupã chirurgia conservatoare a sânului.

Progrese în radioterapia adjuvantã

Dupã chirurgia mamarã conservatoare, radioterapia sânului este necesarã la toate femeile, pentru a reduce ratele recurenţei locale de la 26% pânã la 7%.25 Pânã recent, radioterapia a fost administratã timp de cinci sãptãmâni, dar urmãrirea pe termen lung a trialurilor randomizate a arãtat cã radioterapia hipofracţionatã acceleratã (de exemplu, 40 Gy în 15 fracţiuni, timp de trei sãptãmâni) are ca rezultat rate echivalente scãzute ale recurenţei locale,26, 27 fãrã prejudicii cosmetice sau efecte tardive. Radioterapia acceleratã necesitã vizite mai puţine pentru pacient şi un cost substanţial redus.

IDEI PRINCIPALE 

În lumea occidentalã, mortalitatea în cancerul de sân este în scãdere, ca rezultat al progreselor tratamentului, dar rãmâne o cauzã principalã de deces, datoritã incidenţei mari şi în creştere 
Pentru a micşora riscul pot fi modificaţi mai mulţi factori de risc - de pildã, utilizarea prelungitã a terapiei de substituţie hormonalã combinatã şi factorii ce ţin de stilul de viaţã 

Tamoxifenul sau raloxifenul, administraţi timp de cinci ani, ajutã la prevenirea neoplasmului mamar într-o treime dintre cazuri, dar nu existã date care sã certifice scãderea cuantumului de decese datorate respectivului tip de cancer 

Pentru femeile cu risc crescut de cancer mamar, screeningul cu rezonanţã magneticã nuclearã este semnificativ mai sensibil decât mamografia
Progresele în chirurgie continuã sã scadã morbiditatea prin folosirea tehnicilor de biopsie a nodulului santinelã şi de chirurgie oncoplasticã 
În prezent, radioterapia adjuvantã poate fi administratã, pentru multe femei, pe perioade mai scurte, cu eficacitate şi efecte secundare similare

 

Metaanaliza trialurilor randomizate a arãtat cã radioterapia dupã mastectomie amelioreazã supravieţuirea la pacientele cu metastaze ganglionare axilare28 şi este aproape unanim acceptat faptul cã femeile care au patru sau mai mulţi ganglioni afectaţi beneficiazã de radioterapie. Cu toate acestea, de când au fost efectuate trialurile respective, riscul de recurenţã localã s-a ameliorat substanţial, datoritã tratamentului chirurgical mai bun şi a terapiei adjuvante sistemice, precum şi ca urmare a modificãrii stadiului. Ca atare, la femeile cu unul pânã la trei ganglioni afectaţi, relevanţa metaanalizei este mai puţin clarã, ea fiind investigatã şi în cadrul altor trialuri randomizate, aflate în curs de desfãşurare.

Cercetarea actualã a radioterapiei examineazã tehnici pentru scãderea toxicitãţii şi accelerarea tratamentului, cu iradiere parţialã a sânului dupã excizie localã lãrgitã. Exemplele includ:

•·        Radioterapia intraoperatorie. Administrarea unei doze unice de radioterapie în timpul intervenţiei chirurgicale, în cavitatea restantã. Rezultatele precoce sugereazã rate scãzute încurajatoare ale recurenţei, şi sunt în desfãşurare studii mari randomizate ce studiazã acest aspect29

RESURSE INFORMAŢIONALE SUPLIMENTARE 

Resurse pentru specialişti

Resurse pentru pacienţi

  • Breakthrough (http://www.breakthrough.org.uk/) - Fundaţie ce se ocupã de problemele conexe cancerului mamar prin activitãţi de cercetare, promovare şi educaţie
  • CancerHelp UK (www.cancerhelp.org.uk/) - Site-ul Cancer Research UK pentru informarea pacienţilor. Oferã un serviciu de informaţii gratuite despre cancer şi îngrijirea oncologicã pentru bolnavii oncologici şi pentru familiile lor
  • US National Cancer Institute (www.cancer.gov/) - Oferã informaţii cuprinzãtoare despre cancer pentru pacienţi

•·        Brahiterapia, cel mai frecvent cu MammoSite (Hologic, SUA). Administrarea unei surse radioactive direct în cavitatea mamarã restantã, printr-un cateter plasat în timpul intervenţiei chirurgicale, de regulã cu cinci pânã la zece zile de brahiterapie. Ratele recurenţelor sunt reduse în trialurile clinice iniţiale30

•·        Radioterapia conformã tridimensionalã.

Baza de date pentru iradierea parţialã a sânului nu este la fel de bine stabilitã ca aceea pentru radioterapia externã convenţionalã, aşa cã ar trebui sã fie administratã, în general, în contextul uni trial clinic.

Mulţumim lui Katharine Piggott şi lui Mo Keshtgar, pentru opiniile critice asupra manuscrisului de faţã, precum şi cenzorilor, pentru sugestiile lor preţioase.

Contribuţii: Ambii autori au planificat şi au scris lucrarea şi sunt garanţi.

Conflicte de interese: ALJ a primit taxe de consultanţã şi predare de la AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Roche şi Sanofi-Aventis.

Provenienţã şi sistem de recenzare: Articol cu tematicã impusã şi recenzare externã.

S-a obţinut consimţãmântul pacientului.

Nicholas C Turner oncologist 1,2

Alison L Jones oncologist1,3

1Department of Medical Oncology, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, London NW3 2QG

2Breakthrough Breast Cancer Research Centre, Institute of Cancer Research, London

3University College London Hospitals NHS Foundation Trust, London

Corespondenţa la: A L Jones

alison.jones@royalfree.nhs.uk

  

Management of breast cancer-Part I

BMJ 2008;337:a421

doi:10.1136/bmj.a421;107

1 Peto R, Boreham J, Clarke M, Davies C, Beral V. UK and USA breast cancer deaths down 25% in year 2000 at ages 20-69 years. Lancet 2000;355:1822.

2 Michels KB, Mohllajee AP, Roset-Bahmanyar E, Beehler GP, Moysich KB. Diet and breast cancer: a review of the prospective observational studies. Cancer 2007;109(suppl):2712-49.

3 Chlebowski RT, Blackburn GL, Thomson CA,Nixon DW, Shapiro A, Hoy MK, et al. Dietary fat reduction and breast cancer outcome: interim efficacy results fromthewomen's intervention nutrition study. J Natl Cancer Inst 2006;98:1767-76.

4 Pierce JP, Natarajan L, Caan BJ, Parker BA, Greenberg ER, Flatt SW, et al. Influence ofadiet veryhigh invegetables, fruit,andfiberandlow in fatonprognosis following treatment for breast cancer: thewomen's healthy eating and living (WHEL) randomized trial. JAMA 2007;298:289-98.

5 Beral V. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the million women study. Lancet 2003;362:419-27.

6 Heiss G, Wallace R, Anderson GL, Aragaki A, Beresford SA, Brzyski R, et al. Health risks and benefits 3 years after stopping randomized treatment with estrogen and progestin. JAMA 2008;299:1036-45.

7 Brohet RM, Goldgar DE, Easton DF, Antoniou AC, Andrieu N, Chang-ClaudeJ, et al.Oral contraceptivesandbreast cancer risk in the international BRCA1/2 carrier cohort study: a report from EMBRACE, GENEPSO, GEO-HEBON, and the IBCCS Collaborating Group. J Clin Oncol 2007;25:3831-6.

8 Cuzick J, Powles T, VeronesiU, Forbes J, Edwards R, Ashley S, et al. Overview of the main outcomes in breast-cancer prevention trials. Lancet 2003;361:296-300.

9 Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999;282:637-45.

10 Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, Cronin WM, Cecchini RS, Atkins JN, et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP study of tamoxifen and raloxifene (STAR) P-2 trial. JAMA 2006;295:2727-41.

11 Stratton MR, Rahman N. The emerging landscape of breast cancer susceptibility. Nat Genet 2008;40(1):17-22.

12 Travis LB, Hill D, DoresGM, GospodarowiczM, van Leeuwen FE, Holowaty E, et al. Cumulative absolute breast cancer risk for young women treated for Hodgkin lymphoma. J Natl Cancer Inst 2005;97:1428-37.

13 KingMC,WieandS,HaleK, LeeM,WalshT,OwensK,etal. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inheritedmutations in BRCA1 and BRCA2: national surgical adjuvant breast and bowel project (NSABP-P1) breast cancer prevention trial. JAMA 2001;286:2251-6.

14 Robson M, Offit K. Clinical practice. Management of an inherited predisposition to breast cancer.N Engl J Med 2007;357:154-62.

15 Meijers-Heijboer H, van Geel B, van PuttenWL, Henzen- Logmans SC, Seynaeve C, Menke-Pluymers MB, et al. Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl JMed 2001;345:159-64.

16 Metcalfe KA, Birenbaum-Carmeli D, Lubinski J, Gronwald J, Lynch H, Moller P, et al. International variation in rates of uptake of preventive options in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Int J Cancer 2008;122:2017-22.

17 Gotzsche PC, Nielsen M. Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database Syst Rev 2006(4):CD001877.

18 International Agency for Research on Cancer. IARC Handbook of cancer prevention. Volume 7. Breast cancer screening. Lyon, IARC, 2002.

19 LeachMO, Boggis CR, Dixon AK, Easton DF, Eeles RA, Evans DG, et al. Screening withmagnetic resonance imaging andmammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS). Lancet 2005;365:1769-78.

20 Kuhl CK, Schrading S, Bieling HB, Wardelmann E, Leutner CC, Koenig R, et al. MRI for diagnosis of pure ductal carcinoma in situ: a prospective observational study. Lancet 2007;370:485-92.

21 Blumencranz P, Whitworth PW, Deck K, Rosenberg A, ReintgenD, Beitsch P, et al. Scientific impact recognition award. Sentinel node staging for breast cancer: intraoperative molecular pathology overcomes conventional histologic sampling errors. Am J Surg 2007;194:426-32.

22 Mansel RE, Fallowfield L, KissinM, Goyal A, Newcombe RG, Dixon JM, et al. Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: the ALMANAC trial. J Natl Cancer Inst 2006;98:599-609.

23 Lim SM, Lam FL. Laparoscopic-assisted axillary dissection in breast cancer surgery. Am J Surg 2005;190:641-3.

24 Cunnick GH, Mokbel K. Skin-sparing mastectomy. Am J  Surg 2004;188:78-84.

25 Clarke M, Collins R, Darby S, Davies C, Elphinstone P, Evans E, et al. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;366:2087-106.

26 Whelan T,MacKenzie R, Julian J, LevineM, ShelleyW, Grimard L, et al. Randomizedtrial of breast irradiation schedules after lumpectomy for women with lymph nodenegative breast cancer. J Natl Cancer Inst 2002;94:1143-50.

27 The UK standardisation of breast radiotherapy (START) trial B of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial. Lancet 2008;371:1098- 107.

28 Gebski V, LaglevaM, Keech A, Simes J, Langlands AO. Survival effects of postmastectomy adjuvant radiation therapy using biologically equivalent doses: a clinical perspective. J Natl Cancer Inst 2006;98:26-38.

29 Vaidya JS, Tobias JS, Baum M, Keshtgar M, Joseph D, Wenz F, et al. Intraoperative radiotherapy for breast cancer. Lancet Oncol 2004;5:165-73.

30 Benitez PR, Keisch ME, Vicini F, Stolier A, Scroggins T,Walker A, et al. Five-year results: the initial clinical trial of MammoSite balloon brachytherapy for partial breast irradiation in early-stage breast cancer. Am J Surg 2007;194:456-62.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Raluca Darabã
Autor: