Managementul cancerul de sân – Partea a doua

Cancerul de sân include un spectru de subtipuri de cancer înrudite dar diferite, care au modificãri genetice cauzale diferite, pot urma evoluţii clinice diferite şi necesitã tratamente diferite adaptate fiecãrui fenotip (fig. 1).

În cea de-a doua parte a studiului nostru despre cancerul mamar discutãm progresele recente în terapia sistemicã a bolii şi calea actualã de individualizare a tratamentului în funcţie de pacient şi de factorii tumorali.

Deşi, la data stabilirii diagnosticului, peste 95% dintre femeile cu neoplasm mamar nu au metastaze decelabile, jumãtate dintre ele vor muri, în cele din urmã, datoritã cancerului de sân, în absenţa terapiei sistemice. Tratamentul adjuvant este conceput pentru a eradica micrometastazele, a preveni apariţia maladiei clinice evidente, care este incurabilã, şi a fost cel mai important pas înainte în direcţia îmbunãtãţirii supravieţuirii.

Terapia hormonalã adjuvantã

Prima deosebire biologicã ce direcţioneazã terapia este legatã de expresia receptorilor de hormoni steroidieni (receptor pozitiv pentru estrogen şi/sau receptor pozitiv pentru progesteron) la nivelul celulelor din cancerul de sân. Per total, 70% dintre cazurile de neoplasm mamar sunt estrogen-receptor pozitive, frecvenţa lor crescând cu vârsta; pentru respectivele tipuri de cancer, administrarea de tamoxifen timp de cinci ani reduce riscul de recurenţã cu pânã la 40% şi mortalitatea specificã datoratã cancerului de sân cu pânã la 31%.2 Terapiile hormonale nu influenţeazã ratele recurenţelor în cancerele care sunt estrogen şi progesteron receptor negative. 

Progresele obţinute cu tamoxifen

La femeile aflate la menopauzã hormonii androgeni circulanţi sunt convertiţi în estrogeni de cãtre aromatazã. Inhibitorii de aromatazã blocheazã acţiunea enzimei, reducând, ca urmare, estrogenii circulanţi pânã la niveluri foarte scãzute, dar nu pot afecta producţia ovarianã de estrogeni, ceea ce-i face ineficienţi la femeile aflate în premenopauzã şi perimenopauzã.

ÎN studiul de post-menopauzã, utilizarea inhibitorilor de aromatazã adjuvanţi, în comparaţie cu cea a tamoxifenului, determinã o creştere relativ importantã a supravieţuirii fãrã boalã, de 13-40%.3 S-a constatat cã eficienţa lor a fost mai mare decât a tamoxifenului, neluându-se în considerare dacã sunt administraţi în dozã unicã (în loc de tamoxifen timp de cinci ani) (fig. 2) ori într-o succesiune planificatã (doi sau trei ani de tamoxifen urmaţi de doi sau trei ani de inhibitori de aromatazã). În ciuda progreselor obţinute în supravieţuirea fãrã boalã, nu s-a obţinut un efect important în ceea ce priveşte supravieţuirea. Faptul poate reflecta ratele scãzute ale recurenţei în unele studii şi natura tardivã a recãderii în cancerele de sân care sunt estrogen-receptor pozitive, ceea ce înseamnã cã progresele legate de supravieţuire pot sã aparã abia dupã mulţi ani.

Cine ar trebui sã primeascã inhibitori de aromatazã?

Tratamentul cu inhibitor de aromatazã ar trebui sã fie indicat în cazul tuturor femeilor aflate la menopauzã, dacã nu existã contraindicaţii. Nu s-a ajuns încã la un consens în ceea ce priveşte programul optim de administrare. Faptul cã unele cancere prezintã recurenţe în decursul primilor doi ani sugereazã cã inhibitorii de aromatazã trebuie sã reprezinte terapia preferatã iniţial. Pentru neoplasmele cu risc mai scãzut de recãdere (în care beneficiul absolut al inhibitorilor de aromatazã comparat cu tamoxifenul este redus), mulţi clinicieni mai preferã sã foloseascã tamoxifenul, urmat de inhibitori de aromatazã. Echilibrul dintre profilul diferitelor efecte secundare şi comorbiditãţi este, de asemenea, important în alegerea medicamentului.

 

  
Diagramã ce aratã modul în care subtipurile de cancer de sân influenţeazã tratamentul. Tumorile mamare la nivel molecular se grupeazã în trei subtipuri principale de cancer: tipul luminal (cu subtipurile A şi B), HER2 şi tipul bazal. Cancerele mamare de tip luminal exprimã receptorul de estrogen (ER) şi gene înrudite şi pot fi ţintite cu terapii hormonale; cancerele mai puţin agresive (subtipul A) pot fi mai puţin sensibile la chimioterapie decât cele mai agresive (tipul B). Cancerele mamare HER2, caracterizate prin supraexpresia receptorului pentru hormonul de creştere HER2 cu amplificarea genei HER2, sunt agresive, cu prognostic slab. Cancerele pozitive HER2 pot fi ţintite cu anticorpul monoclonal trastuzumab şi pot fi foarte sensibile la chimioterapie. Aproape jumãtate din cancerele pozitive HER2 exprimã receptorul pentru estrogen. Cancerele de tip bazal nu exprimã, de obicei, receptori pentru niciunul dintre hormoni (estrogen sau progesteron) sau supraexprimã receptorul pentru hormonul de creştere HER2, un fenotip denumit „triplu negativ". Cancerele de tip bazal sunt înalt proliferative şi au un prognostic prost, deşi multe dintre ele sunt foarte sensibile la chimioterapie. Nu existã nici o terapie ţintitã pentru fiecare subtip. (Analiza multiplicãrii expresiei genei ...genome-wide este adaptatã dupã Sorlie şi colab.1). 

 

Care sunt efectele secundare ale terapiilor hormonale?

Inhibitorii de aromatazã şi tamoxifenul au un spectru diferit al efectelor secundare (tabelul).6 Tamoxifenul genereazã mai multe simptome vasomotorii, tromboembolism, afecţiuni ginecologice şi accidente vasculare cerebrale, în timp ce inhibitorii de aromatazã sunt asociaţi cu artralgii, subţierea oaselor şi fracturi. Pentru unii pacienţi, artralgiile asociate cu un inhibitor de aromatazã, ce sunt determinate de supresia estrogenului, pot duce la întreruperea terapiei. În prezent, au fost abandonate temerile generate, iniţial, de suspiciunea cã inhibitorii de aromatazã ar putea fi asociaţi cu efecte secundare cardiovasculare.

Pacienţilor care iau inhibitori de aromatazã ar trebui sã li se mãsoare densitatea mineralã osoasã la începutul tratamentului. Dacã se obţine o valoare normalã, riscul de a dezvolta osteoporozã este minim şi nu necesitã monitorizare ulterioarã.7, 8 În cazul pacienţilor cu un nivel redus la debutul tratamentului este nevoie de o abordare intervenţionalã, cu evaluare regulatã a densitãţii osoase, suplimentare de calciu şi vitamina D, precum şi luarea în considerare a bifosfonaţilor pentru a menţine densitatea osoasã.9 În mod sigur, riscul de fracturã poate reveni la nivelul iniţial dupã oprirea inhibitorilor de aromatazã.4

Efecte secundare selectate din studiul randomizat ATAC timp de cinci ani al anastrozol adjuvant faţã de tamoxifen. Incidenţa, rata probabilitãţii (anastrozol faţã de tamoxifen) şi valoare P.

Adaptat dupã Howell şi colab.6


Efect secundar 

Anastrozol  (% femei) Tamoxifen (% femei) Rata probabilitãţii* Valoarea P 
Bufeuri  35.7  40.9  0.80  <0.0001 
 Artralgii 35.6  29.4  1.32  <0.0001 
Sângerãri vaginale 5.4  10.2  0.50  <0.0001 
Scurgeri vaginale 3.5 13.2 0.24  <0.0001 
Cancer endometrial 0.2 0.8 0.29  0.02 
Fracturi 11.0  7.7  1.49 <0.0001 
Boalã ischemicã cardiacã 4.1  3.4 1.23  0.1 
Evenimente ischemice cerebrovasculare 2.0  2.8  0.70  0.03 
Evenimente tromboembolice venoase 2.8  4.5  0.61  0.0004 
Cataractã 5.9  6.9  0.85  0.1 

*Rata probabilitãţii de <1 favorizeazã anastrozol

       

 

Putem individualiza terapia hormonalã?

Anumiţi factori ce ţin de pacient sunt importanţi în selectarea strategiei de terapie hormonalã optimã, deşi nu au fost încã identificate clar caracteristici tumorale care sã modifice beneficiul relativ al inhibitorilor de aromatazã în comparaţie cu tamoxifenul.10

Pacientele aflate în premenopauzã, care dezvoltã amenoree dupã chimioterapie, reiau, adesea, funcţia ovarianã odatã ce încep sã ia inhibitori de aromatazã.11 Exceptând cazurile în care sunt disponibile teste foarte sensibile pentru estrogen, se recomandã iniţierea tratamentului cu tamoxifen şi, dupã confirmarea menopauzei, trecerea la cel cu inhibitori de aromatazã.

Farmacogenomica poate fi importantã în deciderea alegerii medicamentului. Sistemul hepatic P450 metabolizeazã tamoxifenul în metaboliţi activi, iar polimorfismele CYP2D6, ce afecteazã metabolismul, sunt asociate cu rezultate inferioare la administrarea de tamoxifen,12 cu rate mai mari ale recãderilor.13 Dimpotrivã, polimorfismul CYP2C19 care creşte activitatea este asociat cu un rezultat bun.13 Testele pentru aceste enzime nu sunt încã disponibile de rutinã. Antidepresorii inhibitorilor selectivi de recaptare a serotoninei pot şi ei sã interfere cu metabolismul tamoxifenului prin inhibarea CYP2D614 şi ar trebui sã fie evitaţi în cazul pacientelor care iau tamoxifen. Înainte de-a se constata acest efect, inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei erau utilizaţi pentru a trata bufeurile la pacientele care luau tamoxifen, dar administrarea lor nu mai este consideratã sigurã. Interesant este faptul cã bufeurile pot fi considerate ca un semn pozitiv atât pentru tamoxifen cât şi pentru inhibitorii aromatazei, fiind asociate cu un rezultat mai bun.15

Putem îmbunãtãţi rezultatele obţinute cu tamoxifen la femeile aflate în premenopauzã?

Pentru femeile aflate în premenopauzã, supresia producţiei de hormon ovarian cu agonişti ai hormonului eliberator de gonadotropinã sau ovariectomie reprezintã o terapie hormonalã ulterioarã. Nu este clar, însã,16 dacã agoniştii hormonului care secretã gonadotropinã adaugã beneficii la administrarea de tamoxifen, fiind aşteptate, pentru confirmare, rezultatele unor studii ulterioare. Nu este clar nici dacã, la femeile aflate la premenopauzã, supresia funcţiei ovariene cu agonişti ai hormonului de eliberare a gonadotropinei, combinaţi cu un inhibitor de aromatazã, este mai eficientã decât administrarea de tamoxifen.

 

  

Graficul de sus: Trialul ATAC a comparat cinci ani de administrare de anastrozol adjuvant cu tamoxifen la femeile aflate la menopauzã; curbele Kaplan-Meier aratã femeile cu recurenţe. Dupã cei cinci ani de tratament se menţine rezultatul pozitiv al anatrozolului (rata probabilitãţii 0,85, P=0,003), cu reducerea absolutã a recurenţei de 4,1% dupã nouã ani de urmãrire.

Graficul de jos: Trialul HERA5 a comparat un an de administrare de trastuzumab faţã de niciun tratament dupã chimioterapie adjuvantã. Trastuzumab a redus riscul absolut de recurenţã pânã la 6,3% la trei ani.

Adaptat dupã Forbes şi colab.4 şi Smith şi colab5.

Care este durata optimã a terapiei?

La femeile care au cancer cu receptor pozitiv pentru estrogen s-au constatat la fel de multe recãderi dupã cinci ani de urmãrire ca şi în primii cinci ani,17 iar trialurile extinse de terapie edjuvantã au examinat durata tratamentului. Douã studii care au analizat administrarea unui inhibitor de aromatazã la femeile aflate la menopauzã, dupã cinci ani de tamoxifen, au arãtat o scãdere de 40% a ratei recurenţelor, în comparaţie cu placebo,18, 19 înregistrându-se şi o ameliorare a supravieţuirii la pacientele cu ganglioni pozitivi. Recent, studiul ATLAS a mai constatat cã administrarea de tamoxifen timp de 10 ani poate avea rezultate superioare faţã de cura de cinci ani, ceea ce nu exclude necesitatea urmãririi ulterioare.20

Chimioterapia adjuvantã

Cât de beneficã este chimioterapia?

Începând de la trialurile efectuate în anii '80, chimioterapia bazatã pe antraciclinã (doxorubicin sau epirubicin) a fost medicaţia adjuvantã standard pentru cancerul de sân, reducând mortalitatea cu pânã la 38%, la femeile sub 50 de ani, şi cu 20%, în cazul celor cu vârste între 50 şi 69 de ani.2 Unele studii au arãtat cã adãugarea unui taxan (docetaxel sau paclitaxel) la chimioterapia bazatã pe antraciclinã reduce riscul relativ de deces ulterior cu pânã la 15%.21 În cancerul de sân cu receptor estrogen pozitiv, beneficiile chimioterapiei se adaugã la cele ale terapiei hormonale.2 Puţine femei în etate de peste 69 de ani au fost incluse în studiile de chimioterapie, iar studiul UK ACTION (chimioterapia adjuvantã la femeile mai în vârstã) examineazã rolul chimioterapiei specific în aceastã grupã de vârstã.

 

STUDII ÎN CURS DE DESFÃŞURARE

  • Succesiunea optimã a terapiilor hormonale la femeile aflate la menopauzã
  • Utilizarea agoniştilor de hormoni de eliberare a gonadotropinei la femeile aflate în premenopauzã şi în ce mãsurã respectivele medicamente permit administrarea inhibitorilor de aromatazã în cazul acestei categorii de paciente
  • Regimul optim de chimioterapie şi dacã acesta diferã în funcţie de subtipul de cancer
  • Validarea testelor moleculare pentru a permite selecţia pacienţilor pentru chimioterapie
  • Noi abordãri multiple pentru terapia ţintitã pe tumorã

Se poate perfecţiona selecţia pacientelor pentru chimioterapie?

Multor paciente li se recomandã chimioterapie doar pentru mici câştiguri absolute în supravieţuire (fig. 3); cele mai multe ar fi vindecate doar prin tratament local şi terapie hormonalã, neavând nevoie de un atare tratament. Puţine sunt vindecate prin adãugarea chimioterapiei, şi unele prezintã recãderi în ciuda acesteia (fig. 3). Provocarea este reprezentatã de identificarea acelor femei care beneficiazã de pe urma chimioterapiei, reducerea folosirii ei în cazul persoanelor la care nu se obţin efecte pozitive şi identificarea regimului optim de chimioterapie pentru diferite tipuri de cancer.

Realizarea profilului expresiei genelor şi descifrarea biologiei moleculare a cancerului de sân au permis dezvoltarea testelor moleculare, în vederea unei mai bune selecţii a pacientelor pentru chimioterapie. Testele de prognostic utilizeazã modelul de expresie a genelor pentru a estima riscul de recãdere a unui cancer şi a identifica pacientele care au un prognostic bun şi nu au nevoie de chimioterapie. Testele predictive determinã sensibilitatea la chimioterapie a unei tumori pentru a face diferenţa între pacientele care ar fi vindecate prin chimioterapie şi cele care ar avea recãderi în ciuda acesteia. În final, ar putea fi folosit un test predictiv pentru a selecta regimul optim de chimioterapie. Cel mai util test este cel care combinã capacitatea prognosticã şi pe cea predictivã.

  
Predicţia beneficiului terapiei adjuvante. Programul de internet Adjuvant!Online (www.adjuvantonline.com) estimeazã beneficiul terapiei adjuvante. Sunt prezentate grafic beneficiile terapiei adjuvante pentru o femeie cu o mortalitate specificã de 30% la 10 ani pentru cancerul de sân, care poate fi redusã cu 8% cu terapie hormonalã şi cu încã 9% prin chimioterapie. Pentru fiecare 100 femei similare tratate cu chimioterapie, 91 ar putea primi chimioterapie fãrã sã fie necesar, deşi 9 vor fi vindecate. Adaptat cu permisiunea de la Adjuvant!Online versiunea 8 (http://www.adjuvantonline.com/) 

Pânã acum, cele mai multe teste moleculare au fost teste prognostice, şi descoperirea unor teste predictive reale ale sensibilitãţii chimioterapiei s-a dovedit mai dificilã. La momentul actual sunt disponibile pe piaţã trei teste moleculare de prognostic:

Oncotype DX (Genomic Health, USA) - Testul analizeazã expresia unui grup de 21 gene, cu rezultatele oferite ca scor de recurenţã. El identificã femeile cu tipuri de cancer cu receptor pozitiv pentru estrogen şi cu ganglioni negativi care evolueazã bine numai cu tamoxifen şi nu vor avea un beneficiu în plus de pe urma chimioterapiei22, 23 (fig. 4). Este cel mai validat test.

MammaPrint (Agendia, Olanda) - Acest test mãsoarã expresia a 70 de gene din cancer pentru a estima prognosticul cancerelor cu ganglioni negativi (indiferent dacã au receptor pozitiv sau negativ pentru estrogen).24 Un studiu de validare este în curs de desfãşurare (MINDACT).


RESURSE INFORMATIONALE SUPLIMENTARE 

Resurse pentru specialişti

  • Vezi „Journal of Oncology 2008;26:5 (http://jco.ascopubs.org/content/vol26/issue5/). Un numãr dedicat discuţiilor detaliate despre problemele curente din cancerul de sân
  • Early Breast Cancer Trialist' Collaborative Group. Efectele chimioterapiei şi terapiei hormonale pentru cancerul de sân precoce asupra recurenţelor şi supravieţuirea la 15 ani: o sintezã a trialurilor randomizate. Lancet 2005;365:1687 - 717

  

Resurse pentru pacienţi

  • Breakthrough (http://www.breakthrough.org.uk/) - Fundaţie ce se ocupã de problemele conexe cancerului mamar prin activitãţi de cercetare, promovare şi educaţie
  • CancerHelp UK (www.cancerhelp.org.uk/) - Website-ul Cancer Research UK de informaţii pentru pacient. Acesta oferã un serviciu gratuit de informaţii despre cancer şi îngrijirea în cancer pentru persoanele cu cancer şi familiile acestora
  • Institutul Naţional de Cancer din SUA (www.cancer.gov/) - Oferã date cuprinzãtoare despre cancer pentru pacienţi

 

H/I test (AviaraDx, USA) - Testul se bazeazã pe raportul expresiei a douã gene (HOXB13 - IL17BR) şi se adreseazã pacientelor care iau tamoxifen.25

Prima generaţie de teste moleculare evalueazã predominant proliferarea tumoralã şi expresia şi activitatea receptorului de estrogen. Utilitatea lor este limitatã, deoarece puţine paciente cu boalã cu risc clinic crescut pot fi identificate ca având un prognostic suficient de bun pentru a evita chimioterapia.26 În Marea Britanie, testele moleculare nu au intrat în practica de rutinã.

Putem selecta diferite regimuri de chimioterapie pentru diferite tipuri de cancer?

Trialurile care studiazã chimioterapia adjuvantã au examinat toate subtipurile de cancer de sân (fig. 1), deşi chimioterapia optimã poate varia între diferite subtipuri. Într-un viitor nu prea îndepãrtat, pot fi utilizate teste moleculare predictive pentru individualizarea regimului de chimioterapie - de exemplu, antracilinele pot fi eficiente în special în cancerul de sân subtipul HER2 pozitiv;27 ele au efecte secundare rare, dar potenţial grave pe termen lung - de pildã, afectare cardiacã şi leucemie secundarã - şi la momentul actual sunt disponibile câteva regimuri alternative de chimioterapie foarte eficiente.


  
Planul Kaplan-Meier de recurenţã la distanţã (un scor de recurenţã pentru expresia unui grup de 21 gene (Oncotipul DX) prevede un beneficiu de pe urma chimioterapiei la pacienţii cu receptor pozitiv pentru estrogen (ER) şi ganglioni limfatici negativi care iau tamoxifen). Acesta aratã un beneficiu modest de pe urma chimioterapiei la toate femeile, un beneficiu substanţial la femeile cu un scor crescut al riscului de recurenţã, şi probabil niciun beneficiu la femeile cu risc redus. Beneficiul potenţial pentru femeile cu un scor intermediar al riscului reprezintã subiectul trialului randomizat în desfãşurare TAILORx. Adaptat dupã Paik şi colab. 22

 

Administrarea adjuvantã de trastuzumab (Herceptin)

Aproximativ o pãtrime din cancerele de sân au amplificare a genei HER2 (HER2 pozitive), iar supraexpresia HER2 are un efect dominant asupra biologiei acestor neoplasme. Anticorpul trastuzumab, care ţinteşte HER2 şi, în general, este administrat timp de 12 luni, reduce riscul de recãdere cu 35-52%5, 28 în plus, comparativ cu cel atins cu chimioterapie şi terapie hormonalã (fig. 2). Acest lucru se traduce printr-un beneficiu adiţional absolut de supravieţuire de 2,7% dupã doi ani,5 dar urmãrirea pe termen lung va stabili dacã un asemenea nivel de beneficiu este menţinut. Un efect secundar recunoscut al trastuzumab este disfuncţia cardiacã, care este de obicei reversibilã când medicamentul este întrerupt.29

Terapia neoadjuvantã

Terapia neoadjuvantã - tratamentul prechirurgical cu chimioterapie sau cu hormoni - poate fi utilizatã pentru a reduce tumorile mari înainte de operaţie. Trialurile efectuate în unitãţile de terapie adjuvantã, dupã intervenţia chirurgicalã, necesitã, adesea, multe mii de paciente, sunt costisitoare şi presupun mulţi ani de urmãrire. Este din ce în ce mai rãspânditã convingerea cã stabilimentele de terapie neoadjuvantã sunt vãzute ca o oportunitate de cercetare pentru a evalua noi tratamente într-un ritm rapid şi cu mai puţini pacienţi. Studiile despre tratamentul neoadjuvant se bazeazã pe rezultate finale surogat, deşi rãspunsul patologic complet (dispariţia completã a tumorii) la tratamentul chirurgical poate prezice cu precizie supravieţuirea pe termen lung.

Tratamentul în boala avansatã şi cu metastaze

Supravieţuirea pacientelor cu boalã metastaticã s-a îmbunãtãţit de-a lungul anilor, odatã cu evoluţia terapiei. Pentru multe femei, la momentul actual, tratamentul seamãnã cu cel instituit pentru o boalã cronicã, cu utilizarea succesivã a diferitelor tipuri de chimioterapie şi terapii hormonale pentru a controla boala şi a menţine calitatea vieţii. Cu o mare ofertã de droguri citotoxice disponibile, deciziile clinice depind de tratamentul adjuvant anterior, precum şi de factorii ce ţin de pacienţi.

Cel mai viu interes îl suscitã terapiile ţintite direct spre biologia cancerului. Pentru cancerele HER2 pozitive, trastuzumab combinat cu chimioterapie rãmâne standardul de îngrijire, sau de referinţã, deşi existã multe droguri noi ce ţintesc HER2. Unul dintre ele, lapatanib, un inhibitor oral al proteinei HER2, atunci când este administrat în combinaţie cu chimioterapie cu capecitabina, prelungeşte cu patru luni perioada de supravieţuire fãrã boalã, în cazul pacientelor aflate dupã tratament cu trastuzumab.30 Receptorul factorului de creştere epidermic (EGFR; HER1) poate fi o ţintã în cancerul de sân de tip bazal (fig. 1), deşi trialurile clinice iniţiale nu sunt încurajatoare.

IDEI PRINCIPALE 

Terapia sistemicã adjuvantã a redus substanţial mortalitatea în cancerul de sân

Pentru cancerele estrogen-receptor pozitive, în cazul femeilor aflate la menopauzã, inhibitorii de aromatazã sunt mai eficienţi decât tamoxifenul

Chimioterapia îmbunãtãţeşte substanţial supravieţuirea pacientelor selectate

Testele moleculare disponibile comercial ar putea perfecţiona selectarea pacientelor pentru chimioterapie şi studiile de validare sunt în curs de desfãşurare 

 

Datele obţinute în urma aplicãrii tehnicilor anti-angiogenice ce vizeazã formarea de vase sanguine le atestã eficienţa în cancerul de sân. De pildã, când este combinat cu chimioterapicul paclitaxel, bevacizumab, un anticorp pentru factorul de creştere endotelial vascular, prelungeşte cu şase luni, în cazul cancerului de sân cu metastaze de prima linie, timpul pânã când boala începe sã avanseze.31 Se aflã în faza de testare în cadrul unor trialuri clinice şi alte preparate anti-angiogenice.

Multe alte noi medicamente sunt într-un stadiu iniţial de dezvoltare clinicã, iar accesul la ele, în Marea Britanie, s-a îmbunãtãţit foarte mult, prin dezvoltarea centrelor oncologice experimentale. În ceea ce priveşte terapiile ţintite, rãmân probleme serioase legate de durata optimã şi de sincronizarea tratamentului, datele referitoare la obţinerea beneficiului maxim find obţinute în stadiile precoce ale bolii.

  

  

Concluzii

Pentru a se face noi paşi îniante în tratamentul cancerului de sân este nevoie atât de o mai bunã înţelegere a modificãrilor moleculare cheie ce duc la creşterea tumorii cât şi de dezvoltarea strategiilor de tratament şi prevenţie ce ţintesc respectivele modificãri. O barierã importantã în calea perfecţionãrii terapiei ţintite o constituie, însã, costul ei crescut, ceea ce impune progrese paralele în domeniul patologiei moleculare, în vederea îmbunãtãţirii modalitãţilor de identificare a populaţiei care va beneficia de pe urma tratamentului.

Contribuţii: Ambii autori au planificat şi au scris studiul şi acţioneazã ca garanţi.

Conflicte de interese: ALJ a primit taxe de consultanţã şi pentru susţinere de prelegeri de la AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Roche şi Sanofi-Aventis.

Provenienţã şi modalitate de recenzare: Articol cu tematicã impusã şi recenzare externã.

Nicholas C Turner oncologist1,2

Alison L Jones oncologist2,3

1Department of Medical Oncology, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, London NW3 2QG

2Breakthrough Breast Cancer Research Centre, Institute of Cancer Research, London

3University College London Hospitals NHS Foundation Trust, London

Corespondenţa la: N C Turner

nicholas.turner@icr.ac.uk

  

Management of breast cancer-Part II

BMJ 2008;337:a540

doi:10.1136/bmj.a540;164

1 Peto R, Boreham J, Clarke M, Davies C, Beral V. UK and USA breast cancer deaths down 25% in year 2000 at ages 20-69 years. Lancet 2000;355:1822.

2 Michels KB, Mohllajee AP, Roset-Bahmanyar E, Beehler GP, Moysich KB. Diet and breast cancer: a review of the prospective observational studies. Cancer 2007;109(suppl):2712-49.

3 Chlebowski RT, Blackburn GL, Thomson CA,Nixon DW, Shapiro A, Hoy MK, et al. Dietary fat reduction and breast cancer outcome: interim efficacy results fromthewomen's intervention nutrition study. J Natl Cancer Inst 2006;98:1767-76.

4 Pierce JP, Natarajan L, Caan BJ, Parker BA, Greenberg ER, Flatt SW, et al. Influence ofadiet veryhigh invegetables, fruit,andfiberandlow in fatonprognosis following treatment for breast cancer: thewomen's healthy eating and living (WHEL) randomized trial. JAMA 2007;298:289-98.

5 Beral V. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the million women study. Lancet 2003;362:419-27.

6 Heiss G, Wallace R, Anderson GL, Aragaki A, Beresford SA, Brzyski R, et al. Health risks and benefits 3 years after stopping randomized treatment with estrogen and progestin. JAMA 2008;299:1036-45.

7 Brohet RM, Goldgar DE, Easton DF, Antoniou AC, Andrieu N, Chang-ClaudeJ, et al.Oral contraceptivesandbreast cancer risk in the international BRCA1/2 carrier cohort study: a report from EMBRACE, GENEPSO, GEO-HEBON, and the IBCCS Collaborating Group. J Clin Oncol 2007;25:3831-6.

8 Cuzick J, Powles T, VeronesiU, Forbes J, Edwards R, Ashley S, et al. Overview of the main outcomes in breast-cancer prevention trials. Lancet 2003;361:296-300.

9 Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999;282:637-45.

10 Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, Cronin WM, Cecchini RS, Atkins JN, et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP study of tamoxifen and raloxifene (STAR) P-2 trial. JAMA 2006;295:2727-41.

11 Stratton MR, Rahman N. The emerging landscape of breast cancer susceptibility. Nat Genet 2008;40(1):17-22.

12 Travis LB, Hill D, DoresGM, GospodarowiczM, van Leeuwen FE, Holowaty E, et al. Cumulative absolute breast cancer risk for young women treated for Hodgkin lymphoma. J Natl Cancer Inst 2005;97:1428-37.

13 KingMC,WieandS,HaleK, LeeM,WalshT,OwensK,etal. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inheritedmutations in BRCA1 and BRCA2: national surgical adjuvant breast and bowel project (NSABP-P1) breast cancer prevention trial. JAMA 2001;286:2251-6.

14 Robson M, Offit K. Clinical practice. Management of an inherited predisposition to breast cancer.N Engl J Med 2007;357:154-62.

15 Meijers-Heijboer H, van Geel B, van PuttenWL, Henzen- Logmans SC, Seynaeve C, Menke-Pluymers MB, et al. Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl JMed 2001;345:159-64.

16 Metcalfe KA, Birenbaum-Carmeli D, Lubinski J, Gronwald J, Lynch H, Moller P, et al. International variation in rates of uptake of preventive options in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Int J Cancer 2008;122:2017-22.

17 Gotzsche PC, Nielsen M. Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database Syst Rev 2006(4):CD001877.

18 International Agency for Research on Cancer. IARC Handbook of cancer prevention. Volume 7. Breast cancer screening. Lyon, IARC, 2002.

19 LeachMO, Boggis CR, Dixon AK, Easton DF, Eeles RA, Evans DG, et al. Screening withmagnetic resonance imaging andmammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS). Lancet 2005;365:1769-78.

20 Kuhl CK, Schrading S, Bieling HB, Wardelmann E, Leutner CC, Koenig R, et al. MRI for diagnosis of pure ductal carcinoma in situ: a prospective observational study. Lancet 2007;370:485-92.

21 Blumencranz P, Whitworth PW, Deck K, Rosenberg A, ReintgenD, Beitsch P, et al. Scientific impact recognition award. Sentinel node staging for breast cancer: intraoperative molecular pathology overcomes conventional histologic sampling errors. Am J Surg 2007;194:426-32.

22 Mansel RE, Fallowfield L, KissinM, Goyal A, Newcombe RG, Dixon JM, et al. Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: the ALMANAC trial. J Natl Cancer Inst 2006;98:599-609.

23 Lim SM, Lam FL. Laparoscopic-assisted axillary dissection in breast cancer surgery. Am J Surg 2005;190:641-3.

24 Cunnick GH, Mokbel K. Skin-sparing mastectomy. Am J  Surg 2004;188:78-84.

25 Clarke M, Collins R, Darby S, Davies C, Elphinstone P, Evans E, et al. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;366:2087-106.

26 Whelan T,MacKenzie R, Julian J, LevineM, ShelleyW, Grimard L, et al. Randomizedtrial of breast irradiation schedules after lumpectomy for women with lymph nodenegative breast cancer. J Natl Cancer Inst 2002;94:1143-50.

27 The UK standardisation of breast radiotherapy (START) trial B of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial. Lancet 2008;371:1098-107.

28 Gebski V, LaglevaM, Keech A, Simes J, Langlands AO. Survival effects of postmastectomy adjuvant radiation therapy using biologically equivalent doses: a clinical perspective. J Natl Cancer Inst 2006;98:26-38.

29 Vaidya JS, Tobias JS, Baum M, Keshtgar M, Joseph D, Wenz F, et al. Intraoperative radiotherapy for breast cancer. Lancet Oncol 2004;5:165-73.

30 Benitez PR, Keisch ME, Vicini F, Stolier A, Scroggins T,Walker A, et al. Five-year results: the initial clinical trial of MammoSite balloon brachytherapy for partial breast irradiation in early-stage breast cancer. Am J Surg 2007;194:456-62.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Raluca Darabã
Autor: