Testele genetice pentru boli comune: perspective noi, probleme vechi

Studiile asupra întregului genom au identificat, recent, multe noi variante asociate cu boli comune. Datele obţinute relevă, în principal, existenţa unor seturi de variante cu efecte modeste, dar şi faptul că au rămas încă o mulţime de markeri neidentificaţi.

Este necesară evaluarea utilităţii clinice a variantelor genetice recent identificate asociate cu boli obişnuite, susţin David Melzer şi colab.

Unele variante aruncă o nouă lumină asupra mecanismelor diferitelor maladii şi asupra unor porţiuni ale genomului neavute în vedere anterior. Sunt necesare, însă, eforturi mai mari pentru a defini relevanţa clinică şi valoarea, pentru pacienţi, a testării noilor markeri genetici. Este îngrijorător faptul că, în absenţa unor astfel de cunoştinţe, serviciile comerciale de testări genetice au ca ţintă directă publicul larg. În prezenta lucrare sunt descrise rezultatele cheie provenite din studiile de asociere pe întregul genom; se atrage atenţia asupra sistemelor de control actuale fragile, în special în Europa; iar comentariile au vizat îmbunătăţirea evaluării, a transparenţei şi a controlului, astfel încât noile teste genetice să poată fi utilizate în condiţii de siguranţă mai mare şi de informare corespunzătoare.

Factorii de mediu au o contribuţie importantă la instalarea majorităţii bolilor comune. Cu toate acestea, afecţiunile ce includ infarctul miocardic, diabetul zaharat de tip 2, astmul şi chiar procesul de îmbătrânire sunt influenţate de variaţiile ereditare din secvenţa de ADN.1 Cea mai comună variantă a ADN-ului este substituţia unei singure perechi de baze: când acestea apar la o prevalenţă a populaţiei de 1% sau mai mult, sunt denumite polimorfisme ale unui singur nucleotid (single nucleotide polymorfism sau SNPs - se pronunţă "snips"). Există variante mai complexe, ce includ deleţia, inserţia şi fluctuaţiile numărului de gene duplicat, dar eforturile în domeniul geneticii bolilor comune s-au concentrat în special asupra SNPs.

În tandem cu secvenţializarea genomului uman au fost înregistrate progrese extraordinare în tehnologia determinării statusului SNPs. Tehnicile originale de laborator au lăsat loc sistemelor robotizate şi apoi miniaturizării. Cel mai recent format are sonde de testare dispuse pe suprafaţa unui cip, capabile să analizeze peste un milion de SNPs simultan, captând peste 95% dintre variaţiile comune.2

Fluxul descoperirilor

De-a lungul secolului 20 au fost identificate multe mutaţii moştenite ale unor gene unice, adesea prin studiul familiilor în care erau afectate mai multe rude. În asemenea condiţii, genotipul poate fi sinonim cu diagnosticul. Dar numeroase boli comune sunt poligenice, multe variante ale genelor jucându-şi, fiecare, rolul. Studiile familiale (în lanţ - linkage-urile) utilizate pentru identificarea variantelor responsabile nu au putut detecta efectele modeste. Studiile de asociere ale cazurilor fără legătură şi ale martorilor au devenit populare, dar cele de asociere precoce au subestimat serios mărimea probelor şi multe rezultate nu s-au repetat. Un studiu mare, a 85 de SNPs, care s-a crezut că sunt asociate cu infarctul miocardic, de exemplu, nu a fost concludent.3 Se părea, aşadar, că experimentele de asocieri genetice erau discreditate.

În ultimele 18 luni, odată cu explozia studiilor de asociere pe întregul genom corect proiectate, aria de interes acoperită s-a modificat. Cercetările actuale au determinat, cu acurateţe, în genomul a mii de participanţi, peste 500 000 de SNPs. Corelaţiile promiţătoare sunt reproduse cu atenţie, analizând, de obicei, zeci de mii de cazuri şi de martori, ceea ce permite atingerea unei semnificaţii statistice la nivelul întregului genom (de regulă, P<0,0000001), care corespunde numărului mare de SNPs examinate.

În prezent au fost identificate, în principal prin studii pe întregul genom, multe noi variante asociate atât cu afecţiuni poligenice cât şi cu unele trăsături caracteristice, precum indicele de masă corporală, înălţimea şi chiar pigmentaţia pielii (tabelul 1).

Tab. 1 | Rezultate recente, selectate, în principal, din studiile variaţiilor genetice pe întregul genom
 

Boala

Regiunea cromozomială sau gena implicată

Degenerescenţa maculară legată de vârstăw1

1q32(CFH) şi 10q26(LOC387715/ARMS2)
Fibrilaţia atrialăw2 4q25(aproape de PITX2)
Astmulw3 ORMDL3
Eczema atopică şi astmulw4,w5 Gena filaggrin
Cancerul mamarw6 FGFR2, TNRC9, MAP3K1, LSP1, H19
Cancerul colorectalw7,w8 8q24.21
Boala cardiacă coronariană/infarctul miocardicw9,w10 9p21 (aproape de p15/p16 CDKN2A/CDKN2B)
Boala Crohnw11 ATG16L1, PHOX2B, NCF4, şi o genş prezisş pe 16q24.1 (FAM92B), CARD15, IL23R
Diabetul tip 1w12 12q24, 12q13, 16q13, 18q11, CTLA4, locusul complexului major de histocompatibilitate
Diabetul tip 2w13 TCF7L2, CDAL1, CDKN2B, IGF2BP2, HHEX7IDE, SLC30A8, FTO etc.
Litiaza vezicularăw2 ABCG8
Scleroza multiplăw14 IL2r, IL7-alfa, ILA-DRA
Cancerul de prostatăw15 8q24 şi 17q
Sindromul piciorului neliniştit...w16,w17 MEIS1, BTBD9, locus între MAP2K5 şi LBXCOR1
Artrita reumatoidăw18 6q23, locusul complexului major de histocompatibilitate
Lupusul eritematos sistemicw19 IRF5
Caracteristici  
Indicele de masă corporală (obezitatea)w20 FTO
Înălţimeaw21 HMGA2
Ochii, părul şi pigmentaţia pielii (la nord-europeni)w22 SLC24A4, KITLG, TYR, 6p25.3, OCA2, MC1R

 În câteva afecţiuni au fost identificaţi markeri de risc moderat. Incidenţa degenerescenţei maculare legată de vârstă, la persoanele de origine europeană cu două alele de risc (homozigote) pentru un factor complement H SNP este de şase ori mai mare faţă de cei fără alele de risc.4 În mod similar, cei 4,1% dintre europenii care au o mutaţie R501X sau 2282del4 în gena filaggrin (care produce o proteină ce leagă keratină în piele) au un risc de patru ori mai mare de eczemă atopică şi unul şi mai crescut de astm sever.5

Informaţii care trebuie furnizate pentru testele genetice

Scopul specific al testului (de exemplu, predicţia apariţiei unui infarct miocardic anterior vârstei de 70 de ani)
Grupul de pacienţi ţintă (de pildă, este testul valid doar pentru familiile cu risc crescut?)
Validitatea analitică (acurateţea determinării variantei ADN)
Validitatea clinică (de exemplu, date ce sprijină predicţia bolii)
Utilitatea clinică (date că testul poate duce la modificarea îngrijirii clinice şi ameliorarea sănătăţii)
Implicaţiile etice, sociale şi de asigurare ale efectuării testului (de pildă, posibilele implicaţii pentru membrii familiei, asigurarea şi angajarea)
Interpretarea rezultatului (de exemplu, riscul absolut al rezultatului prezis doar la un anume individ mai degrabă decât în populaţia generală)
Domenii importante de incertitudine (grupuri etnice de la care lipsesc date, interacţiuni între factorii de risc clasici şi genetici etc.)

În cele mai multe cazuri, totuşi, riscurile au fost mai mici. Persoanele homozigote pentru alelele de risc cu cel mai mare efect asociat cu infarctul miocardic6 (lângă p15/p16 pe cromozomul 9) au o creştere a riscului de 64%, iar cei homozigoţi pentru TCF7L2 au până la dublul riscului pentru diabet zaharat de tip 2.7 Au fost descoperiţi peste 10 alţi markeri pentru diabetul zaharat de tip 2, cei mai mulţi majorând riscurile cu mai puţin de 20%.

Aceste rezultate sunt remarcabile sub mai multe aspecte. Deşi au fost confirmate unele variante cunoscute ale genelor, au apărut şi loci neaşteptaţi, uneori în regiuni şi pe gene despre care nu există suficiente cunoştinţe. Apar, astfel, noi direcţii de dezvoltare, care s-ar putea concretiza, în viitor, în noi intervenţii.

În unele cazuri, rezultatele SNPs oferă perspective asupra cauzei bolii - de exemplu, cele mai multe SNPs pentru diabetul zaharat de tip 2 sunt asociate cu afectarea funcţiei celulelor beta,8 iar mutaţiile genei filaggrin corelate cu alergii compromit bariera pielii.5 În unele cazuri, genele care au fost identificate arată suprapuneri surprinzătoare de natură etiologică. SNPs separate pentru infarctul miocardic şi diabetul de tip 2 au fost identificate în apropierea genelor p15/p16 (denumite şi CDKN2a/2b sau INK4a/4b). Ele reglează căile de supresie ale cancerului, găzduiesc mutaţiile pentru melanomul malign familial9 şi sunt implicate în biologia îmbătrânirii.10, 11

Într-o eră a medicinii bazate pe informaţii, piaţa testelor genetice cu o evaluare redusă este o anomalie complet nesatisfăcătoare

Potenţialul clinic

Deşi realizările ştiinţifice obţinute au o relevanţă majoră, aplicaţiile lor clinice sunt încă neperfectate. Până în prezent, nu a fost luată în considerare, la cele mai multe afecţiuni studiate, decât o mică proporţie a contribuţiei genetice şi mai sunt de identificat sute de SNPs.12 De asemenea, studiile pe întregul genom au fost efectuate, în principal, la persoane de origine europeană, iar acum trebuie incluse alte grupuri.

Principalul impact al noilor markeri va fi dat, probabil, de perspectiva asupra mecanismelor bolii. Este de aşteptat ca doar puţini dintre noii markeri să fie utili în diagnostic. Varianta ApoE e4/e4, care a fost descoperită cu 15 ani înainte, indică un risc de peste 14 ori mai mare de apariţie a bolii Alzheimer la persoanele de origine europeană.13 Având în vedere faptul că nu există intervenţii preventive, discuţia s-a concentrat asupra utilităţii diagnostice, dar chiar acest marker este văzut, în general, ca fiind prea slab pentru uzul diagnostic.14 Cu toate acestea, poate că unii pacienţi vor dori să fie testaţi - de exemplu, testarea pentru evaluarea genei filaggrin ar putea oferi o explicaţie pentru alergiile lor - chiar în absenţa utilităţii diagnostice sau a tratamentului specific.

Noii markeri ar putea îmbunătăţi predicţia riscului acolo unde sunt disponibile intervenţii eficiente de prevenţie. De exemplu, în boala arterială coronariană, SNPs situat lângă p15/p16 are efecte independente de factorii de risc convenţionali,6 deci ar trebui să ofere informaţii adiţionale. Prin comasarea tuturor SNPs relevante în tabele pot fi identificate grupuri de persoane cu risc foarte mare sau cu risc scăzut,15 deşi majoritatea populaţiei tinde să se siteze undeva la mijloc. Acum se impun eforturi substanţiale pentru identificarea şi evaluarea potenţialului fiecărei aplicaţii clinice în parte.

Enigme

Transpunerea rezultatelor cercetărilor în practica bazată pe dovezi este doar la început; cu toate acestea, câteva companii au introdus deja testele (tabelul 2), adresate direct, în principal, publicului larg. Astfel de demersuri oferă, de regulă, perspective promiţătoare, care nu sunt susţinute, însă, nici de precizie, nici de certitudini. Materialele apărute în presă pe această temă reuşesc să creioneze imaginea grotescă a unui reporter american care cuantifică totalitatea SNPs presupuse a fi legate de bolile majore.16 Pentru unele teste, SNPs deja discreditate au rămas în tabelele SNP.

Tab. 2 | Unele laboratoare au realizat teste genetice pentru boli comune oferite direct consumatorilor
 

Compania (ţara de bază)

Predicţia promisă

Piaţa

23andme (SUA)

Scanarea întregului genom: boli obişnuite SUA
deCODE (Islanda) Diabetul, fibrilaţia atrială, infarctul miocardic SUA
deCODE (Islanda) Scanarea întregului genom: boli obişnuite Global (deCODEme)
GenoSense (Austria) O parte dintre bolile obişnuite Europa, Canada, SUA
Genetic Health (Marea Britanie) Oferă teste GenoSense Marea Britanie
Geneticom (Olanda) O parte dintre bolile comune Europa
Genovations (SUA) Boală cardiovasculară, osteoporoză SUA
Graceful Earth (SUA) Boala Alzheimer SUA
Interleukin (SUA) Boală cardiacă SUA
Mygenome.com (SUA) Boală cardiovasculară, osteoporoză, boala Alzheimer SUA
Myriad (SUA) BRCA (cancerul de sân)ş Melaris (cancerul de piele) SUA, Europa
Navigenics (SUA) O parte dintre bolile comune SUA

Vizionarii ar putea vedea cea mai mare parte a acestei activităţi ca astrologie genetică, creând horoscoape amuzante. Din păcate, în unele domenii, precum farmacogenetica, rezultatele greşite ar putea declanşa tratamente eronate şi expunerea la pericole majore. Rapoartele recente despre refuzul administrării tratamentului specific la paciente, ca urmare a testării supraexpresiei fals negative a Her2 în cancerul de sân, indică importanţa mizei implicate.17 Pe de altă parte, ţintirea directă a testelor de cancer mamar familial BRCA 1 şi 2 către femeile cu risc scăzut (pentru care nu există date referitoare la utilitate) a fost criticată, deoarece determină anxietate nefondată şi chirurgie profilactică inutilă.18 Falsa siguranţă dată de testele pentru bolile comune ar putea determina ignorarea măsurilor de prevenţie eficiente, cum ar fi controlul greutăţii şi exerciţiul fizic. Pot să apară probleme legate fie de asigurarea medicală, fie de lipsa consimţământului familial. Până acum este puţin probabil ca asemenea teste să fie utilizate pentru selectarea particularităţilor cu risc redus pentru copii, dar este o eventualitate ce trebuie avută în vedere. Doar timpul şi monitorizarea vor spune cât de frecvente vor ajunge să fie pericolele din poligenie.

Ce trebuie sa se schimbe pentru a fi siguri ca aceste teste sunt folosite corect?

Deşi unele teste pentru afecţiuni determinate de o singură genă dau senzaţia de precizie, rezultatele recente ale cercetării genetice reflectă, în mod clar, contrariul: doar o evaluare riguroasă poate oferi o bază de date pentru practica clinică. La ora actuală este necesar ca principalul imperativ strategic în testarea genetică pentru bolile comune să fie siguranţa obţinerii unor date clinice corecte şi plasarea lor în domeniul public. O altă prioritate o constituie prevenirea apariţiei unor ipoteze nefondate.

Lecturi suplimentare

Altshuler D, Daly M. Guilt beyond a reasonable doubt. Nat Genet 2007;39:813-5.
Damani SB, Topol EJ. Future use of genomics in coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2007;50:1933-40.
Zeggini E. A new era for Type 2 diabetes genetics. Diabetic Med 2007;24:1181-6.
Swaroop A, Branham KE, Chen W, Abecasis G. Genetic susceptibility to age-related macular degeneration: a paradigm for dissecting complex disease traits. Hum Mol Genet 2007;16 (suppl 2):R174-82.
Palmer CNA, Ismail T, Lee SP, Terron-Kwiatkowski A, Zhao Y, Liao H, et al. Filaggrin null mutations are associated with increased asthma severity in children and young adults. J Allergy Clin Immunol 2007;120:64-8.
Hogarth S, Liddell K, Ling T, Sanderson S, Zimmern R, Melzer D. Closing the gaps: enhancing the regulation of genetic tests using responsive regulation. Food Drug Law J 2007;62:831-48.

Intrarea în era genomului cu date sau încredere limitate în ceea ce priveşte utilitatea markerilor este o situaţie delicată pentru clinicieni. Deloc surprinzător, mulţi se simt nepregătiţi19 şi aşteaptă ca laboratoarele să le ofere date concludente.20 Informaţiile de bază necesare pentru fiecare aplicare a testului (caseta) includ atât acurateţea laboratorului ("analiza") cât şi semnificaţia clinică a rezultatului pentru fiecare pacient în parte. Accesul la atari informaţii (preferabil pe internet) ar permite doctorilor şi consumatorilor să utilizeze respectivele teste în condiţii de siguranţă.
Ei ar putea contribui şi la identificarea eventualelor probleme care ar trebui să fie verificate de specialişti. Este surprinzător faptul că, în prezent, dosarele care conţin documentaţia realizată în conformitate cu reglementările europene (inclusiv datele de performanţă clinică oferite voluntar) sunt secrete, ceea ce impietează în luarea unei decizii informate şi în ceea ce priveşte siguranţa.

La ora actuală se întreprind cercetări independente asupra markerilor genetici existenţi, ele limitându-se, în general, doar la trecerea în revistă a datelor disponibile. În prezent, clinicenii nu beneficiază de nici o sursă autorizată de verificare a markerilor noi ce pot fi utilizaţi ca teste clinice. Nici producătorii testelor, laboratoarele, nici medicii implicaţi nu au, în cazul majorităţii noilor teste, nici responsabilitatea, nici resursele necesare pentru a le supune unei evaluări clinice adecvate, ceea ce explică de ce sunt atât de rare datele referitoare la performanţele obţinute. Prin urmare, dacă se are în vedere faptul că mulţi markeri nu sunt patentaţi şi că investiţiile private în evaluarea lor nu ar putea fi recuperate, singura soluţie o oferă doar finanţarea publică sau în parteneriat cu sectorul privat. Resursele implicate vor fi, adesea, modeste, în comparaţie cu cele necesare pentru trialurile pentru medicamente.

Conform tradiţiei, se consideră că reglementarea oficială a testelor clinice este axată pe acurateţea rezultatelor de laborator, deşi directivele de resort, atât cele din Europa cât şi cele din SUA, prevăd asigurarea performanţei clinice şi a veridicităţii afirmaţiilor clinice. Un pas cheie pentru organele de control este identificarea aplicaţiilor testelor care au un risc mai mare şi necesită supraveghere mai atentă. Criteriile pentru clasificarea riscului, statuate cu mult timp în urmă, în Marea Britanie, au în vedere noutatea (lipsa unui test similar aprobat), absenţa informaţiilor relevante (caz în care decizia va fi luată exclusiv pe baza rezultatului testului) şi impactul asupra managementului clinic (de exemplu, dacă efectele testului determină recomandarea unor intervenţii riscante). Aşadar, în virtutea acestor criterii, mulţi dintre noii markeri genetici se vor situa în categoriile de risc mediu sau crescut, în special dacă au ca ţintă directă publicul larg. Organele de control din Canada, Australia şi SUA au plasat testele genetice în astfel de categorii aleatorii - în Europa, însă, aproape toate sunt clasificate ca având risc redus. În consecinţă, revendicările nu sunt revizuite, de regulă înainte de lansarea pe piaţă a testelor, iar marketingul european al testelor genetice se bazează pe autocertificare. Un comitet ştiinţific independent, ce include reprezentanţi ai pacienţilor, ar trebui să fie responsabil cu supravegherea categoriilor de risc ale testelor genetice, iar actualul sistem european de acord între funcţionarii civili ar trebui anulat.

IDEI PRINCIPALE

Studiile recente, cu un protocol de lucru riguros, au identificat multe noi variante de afecţiuni comune, contribuind la elucidarea unor aspecte legate de mecanismele bolii
Majoritatea asocierilor sunt modeste şi rămân nedescoperite sute de markeri ai celor mai multe afecţiuni
Acolo unde există intervenţii eficiente ar putea fi importantă adăugarea noilor markeri în formulele de predicţie a riscului, dar fiecare aplicare necesită evaluare clinică
Organele de control ar trebui să asigure un acces facil la toate datele clinice relevante, în special pentru testele oferite direct consumatorilor >

Îmbunătăţirea prevederilor curente ar putea duce la uniformizarea reglementărilor privitoare la majoritatea testelor clinice. În prezent, cele mai multe dintre ele nu sunt analizate de US Food and Drug Administration (Administraţia pentru Alimente şi Medicamente a SUA), aşa încât pe piaţa testelor apar stimulente incorecte, lansate mai degrabă în chip de servicii decât de dispozitive de testare (verificate). Similar, sistemul de control european este interpretat, de unii, ca o "liberalizare, ca stil de viaţă" atât a testării genetice cât şi a testelor disponibile în laboratoarele sectorului public, ceea ce impune, în ambele domenii, instituirea unor reglementări specifice, obligatorii pentru asigurarea calităţii clinice.

E posibil ca limitările actuale ale prevederilor în vigoare să fie determinate de modul în care operează producătorii de instrumente diagnostice şi laboratoarele private. Actualmente există doar puţine surse de efectuare a testelor genetice, dar în viitor, numărul lor ar putea fi mult mai mare, ceea ce ar pune în dificultate stabilirea unor norme. Datele clinice sunt complexe, iar standardele universale pot fi definite doar în termeni generali. Unele laboratoare vor doar să raporteze rezultatele analizei, fără pretenţii de aplicaţii clinice (deşi serviciile comerciale de teste genetice actuale fac legătura cu bolile). Dat fiind aceste dificultăţi de stratificare, a existat un dezacord în ceea ce priveşte domeniul care este cel mai adecvat reglementărilor, în special pentru laboratoarele care sprijină doctorii prin efectuarea unor teste anume stabilite. Un control mai eficient, care să asigure acurateţea afirmaţiilor clinice, în special în ceea ce priveşte noile teste genetice adresate direct publicului, merită un sprijin mai larg.

Într-o eră a medicinii bazate pe informaţii, piaţa testelor genetice cu o evaluare redusă este o anomalie complet nesatisfăcătoare. Din păcate, există tendinţa camuflării răului generat de testele lăsate la voia întâmplării. Apariţia testelor pentru bolile poligenice oferă o oportunitate de îmbunătăţire a evaluării testării clinice în general. Atât consumatorii cât şi profesioniştii ar trebui să insiste pentru un sistem de reglementare ce încurajează evaluarea clinică şi permite ca rezultatele (sau lipsa lor) să fie uşor disponibile tuturor. Este imperios necesară crearea unei baze de date autorizată care să cuprindă variantele actualizate ale noilor markeri ca teste clinice. Organele profesionale şi furnizorii de îngrijiri medicale ar trebui să amintească profesioniştilor că utilizarea testelor în practica de rutină, fără date despre utilitate este incompatibilă cu o practică clinică performantă. Finanţatorii ar trebui să sprijine cercetarea, dar să plătească pentru utilizarea de rutină a testelor doar după o evaluare adecvată. Astfel de demersuri se vor putea dovedi la fel de importante ca şi descoperirile ştiinţifice în sine, în concretizarea perspectivei ca sănătatea să fie într-adevăr ajutată de studiul genomului.

Mulţumim lui Timothy Frayling pentru toate comentariile asupra prezentului articol.

Contribuţii şi surse: Toţi autorii sunt co-investigatori într-un proiect de cercetare bioetică, fondat de Wellcome Trust, referitor la reglementarea testelor genetice pentru afecţiunile comune (raport disponibil pe http://www.phgfoundation.org/. Problemele au fost explorate prin interviuri şi grupuri ţintă cu membri din mediul academic, medicină, industrie şi foruri de reglementare. Cercetările pe teren au implicat peste 80 de reprezentanţi ai conducerilor organizaţiilor de reglementare din Europa şi SUA. Lucrarea a fost realizată pe baza analizei aspectelor abordate, dar sinteza ne aparţine. DM conduce studii pe întregul genom asupra variaţiei genetice a caracteristicilor legate de îmbătrânire. Toţi autorii au contribuit la temele discutate şi la realizarea manuscrisului. DM este garant.

Conflict de interese: DM deţine o bursă de cercetare fără restricţii de la Fundaţia BUPA.

Provenienţă şi modalitate de recenzare: Articol fără tematică impusă, cu recenzare externă.

Genetic tests for common diseases: new insights, old concerns


BMJ 2008;336:590-3


de Walley

Peninsula Medical School, University of Exeter, Exeter EX1 2LU
David Melzer
professorhttp://www.devolution.ro/bmj1/numar/2008nr05/david.melzer@pms.ac.uk
Department of Public Health and Primary Care, University of Cambridge
Stuart Hogarth
research fellow
Cambridge Faculty of Law, University of Cambridge
Katherine Liddell
lecturer
RAND Europe Cambridge
Tom Ling
professor
PHG Foundation, Cambridge
Simon Sanderson
research fellow
PHG Foundation, Cambridge
Ron L Zimmern
director

Bibliografie

1. Melzer D, Hurst AJ, Frayling T. Genetic variation and human agingŞ progress and prospects. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2007ş62Ş301-7.

2. International HapMap Consortium. A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs. Nature 2007ş449Ş851-61.

3. Morgan TM, Krumholz HM, Lifton RP, Spertus JA. Nonvalidation of reported genetic risk factors for acute coronary syndrome in a large-scale replication study. JAMA 2007ş297Ş1551-61.

4. Thakkinstian A, Han P, McEvoy M, Smith W, Hoh J, Magnusson K, et al. Systematic review and meta-analysis of the association between complementary factor H Y402H polymorphisms and age-related macular degeneration. Hum Mol Genet 2006ş15Ş2784-90.

5. Baurecht H, Irvine AD, Novak N, Illig T, Buhler B, Ring J, et al. Toward a major risk factor for atopic eczemaŞ meta-analysis of filaggrin polymorphism data. J Allerg Clin Immunol 2007ş120Ş1406-12.

6. Helgadottir A, Thorleifsson G, Manolescu A, Gretarsdottir S, Blondal T, Jonasdottir A, et al. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction. Science 2007ş8Ş1491-3.

7. De Silva NMG, Steele A, Shields B, Knight B, Parnell K, Weedon MN, et al. The transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene is associated with Type 2 diabetes in UK community-based cases, but the risk allele frequency is reduced compared with UK cases selected for genetic studies. Diabetic Medicine 2007ş24Ş1067-72.

8. Zeggini E. A new era for Type 2 diabetes genetics. Diabetic Medicine 2007ş24Ş1181-6.

9. Murphy JA, Barrantes-Reynolds R, Kocherlakota R, Bond JP, Greenblatt MS. The CDKN2A databaseŞ Integrating allelic variants with evolution, structure, function, and disease association. Hum Mutat 2004ş24Ş296-304.

10. Finkel T, Serrano M, Blasco MA. The common biology of cancer and ageing. Nature 2007ş448Ş767-74.

11. Melzer D, Frayling TM, Murray A, Hurst AJ, Harries LW, Song H, et al. A common variant of the p16(INK4a) genetic region is associated with physical function in older people. Mech Ageing Dev 2007ş128Ş370-7.

12. Altshuler D, Daly M. Guilt beyond a reasonable doubt. Nat Genet 2007ş39Ş813-5.

13. Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, Hyman B, Kukull WA, Mayeux R, et al. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer diseaseŞ a meta-analysis. JAMA 1997ş278Ş1349-56.

14. Van Der Cammen TJM, Croes EA, Dermaut B, De Jager MC, Cruts M, Van Broeckhoven C, et al. Genetic testing has no place as a routine diagnostic test in sporadic and familial cases of Alzheimerţs disease. J Am Geriatric Soc 2004ş52Ş2110-3.

15. Weedon MN, McCarthy MI, Hitman G, Walker M, Groves CJ, Zeggini E, et al. Combining information from common type 2 diabetes risk polymorphisms improves disease prediction. PLoS Med 2006ş3Şe374.

16. Harmon A. My genome, myselfŞ seeking clues in DNA. New York Times 2007 Nov 17. www.nytimes.com/2007/11/17/us/17dna.html.

17. Wilde Mathews A. Bad cancer tests drawing scrutiny. Wall Street Journal 2008 Jan 4. http://online.wsj.com/article/SB119941325367266813.html?mod=dist_smartbrief.

18. Lenzer J. Advert for breast cancer gene test triggers inquiry. BMJ 2007ş335Ş579.

19. Suchard MA, Yudkin P, Sinsheimer JS, Fowler GH. General practitionersţ views on genetic screening for common diseases. Br J Gen Pract 1999ş49Ş45-6.

20. OECD. Draft guidelines for quality assurance in molecular genetic testing. 2006. www.oecd.org/dataoecd/43/26/37103271.pdf.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Raluca Daraba
Autor: