Biopsia ganglionului santinelă în melanomul malign

Diseminarea melanomului, atunci când se produce, are loc, invariabil, pe cale limfatică. Prima staţie ganglionară afectată poartă denumirea de ganglion santinelă şi poate fi identificată prin injectarea unui colorant şi a unui trasor radioactiv la locul tumorii primare.

Efectuarea biopsiei ganglionului santinelă constă în identificarea lui cu ajutorul unei probe g "hand held", urmată de certificarea ganglionului santinelă cu ajutorul unui colorant albastru şi excizia pentru examen histopatologic. La aproximativ 80% dintre pacienţi nu apare diseminarea melanomului la nivelul ganglionului santinelă. La restul pacienţilor, extinderea formaţiunii tumorale variază de la mici invazii neoplazice, în sinusul subcapsular, până la diseminarea malignă completă a mai multor ganglioni santinelă, cu diseminare extracapsulară. Pacienţii cu rezultate negative ale biopsiei ganglionului santinelă au un prognostic mai bun decât cei cu rezultate pozitive. Prognosticul se agravează pe măsura creşterii invaziei tumorale. Cu toate acestea, există din ce în ce mai multe dovezi ce susţin că existenţa unui număr redus de celule maligne la nivelul ganglionului santinelă nu are semnificaţie prognostică şi nu presupune evoluţia ori diseminarea ulterioară în funcţie de statusul imun sau de alţi factori ai pacientului. Stabilirea unui prognostic nefavorabil datorită existenţei unui număr redus de celule tumorale în ganglionul santinelă poartă denumirea de prognostic fals pozitiv; astfel, pacientul este în mod eronat încadrat într-un stadiu mai avansat al bolii, sunt furnizate informaţii prognostice necorespunzătoare, se efectuează inutil limfadenectomie şi se administrează terapii adjuvante fără rost sau se includ greşit, în trialuri, alte tratamente adjuvante.

 

În consecinţă, ce dovezi există despre avantajele terapeutice ale biopsiei ganglionului santinelă? Un trial multicentric selectiv cu privire la efectuarea limfadenectomiei (MSLT-1) a cuprins 2 001 pacienţi cu melanom primar clinic localizat. Subiecţii au fost randomizaţi fie în lotul de control în care s-a efectuat limfadenectomie tardivă, dacă s-au dezvoltat metastaze ganglionare regionale palpabile, fie în grupul de biopsie în care s-a practicat limfadenectomie precoce, dacă ganglionul santinelă a fost pozitiv pentru metastaze de melanom. Între cele două loturi nu s-au înregistrat, la cinci ani, diferenţe semnificative ale supravieţuirii asociate melanomului.1 Rezultatul a fost surprinzător, deoarece alte două studii retrospective au identificat, în cazul limfadenectomiei precoce, o creştere a supravieţuirii, la cinci ani, de 22% şi, respectiv, de 12%.2, 3 Aceleaşi cercetări au realizat şi o comparaţie între supravieţuirea pacienţilor cu ganglion santinelă pozitiv, la care s-a efectuat precoce limfadenectomie, şi cea a subiecţilor în cazul cărora s-a practicat limfadenectomie tardivă pentru recurenţe ganglionare palpabile. Diferenţa mare a supravieţuirii între un trial controlat randomizat şi două studii similare, dar nerandomizate, poate fi explicată prin prognosticul fals pozitiv al ganglionului santinelă la pacienţii din studiile fără randomizare.

Există şi alte dovezi ce susţin existenţa prognosticului fals pozitiv. În primul rând, studiile au demonstrat că pacienţii cu un număr redus de celule tumorale la nivelul ganglionului santinelă - identificate exclusiv prin metode imunohistochimice sau prin existenţa unor depozite doar în sinusul subcapsular, cu o dimensiune mai mică de 0,1 mm - au un prognostic similar cu cel al subiecţilor care au biopsia ganglionului santinelă negativă.4, 5 În al doilea rând, incidenţa biopsiilor pozitive ale ganglionului santinelă scade pe măsura înaintării în vârstă, deşi incidenţa melanomului şi mortalitatea secundară acestuia cresc cu vârsta, similar cu grosimea şi ulcerarea tumorii, ce constituie factori de prognostic nefavorabil. De exemplu, într-un studiu cu 3 075 de participanţi la care s-a biopsiat ganglionul santinelă,6 incidenţa rezultatelor pozitive ale procedurii a fost de 23,1%, la cei cu vârste sub 30 de ani, şi de numai 12%, la cei din categoria de vârstă 61-70 de ani (P<0,001); de fapt, între aceste vârste, mortalitatea datorată melanomului a crescut, de la aproximativ trei cazuri la 33 de cazuri per 100 000 de persoane. În absenţa dovezilor ce susţin că, la subiecţii vârstnici, melanomul diseminează sangvin mai frecvent, explicaţia cea mai plauzibilă rămâne stabilirea unor prognostice fals pozitive la pacienţii mai tineri, unele micrometastaze fiind şi ele eliminate de sistemul imun mai competent al organismelor tinere.6 În al treilea rând, extrapolarea rezultatelor studiului MSLT-1 sugerează faptul că incidenţa prognosticelor fals pozitive este de aproximativ 24% la pacienţii cu tumori de grosime intermediară şi de 34% pentru toţi subiecţii.7

Dacă limfadenectomia precoce nu are avantaje terapeutice şi în absenţa unor terapii adjuvante eficiente, este, oare, justificată continuarea efectuării biopsiei ganglionului santinelă pentru evaluarea prognosticului, în loc să identificăm, de exemplu, pacienţii eligibili pentru trialuri de terapii adjuvante? Dacă răspunsul este nu, ce alte alternative viabile există?

Cea mai importantă provocare este reprezentată de evaluarea ecografică a grupelor ganglionare la risc, prin care poate fi identificată până la o treime dintre pacienţii cu biopsii pozitive ale ganglionului santinelă.8

Rezultatul pozitiv al ganglionului santinelă poate fi confirmat prin examen citologic sub ghidaj ecografic. Sensibilitatea explorării ecografice creşte până la 50% (cu o specificitate de 100%), dacă ganglionul santinelă a fost identificat, iniţial, scintigrafic.9 Biopsia ganglionului santinelă era deja bine stabilită când s-a constatat că ecografia cu rezoluţie înaltă (care are capacitatea de-a depista şi vasele de neoformaţie) poate decela depozite de celule de melanom cu dimensiuni de numai trei- -patru milimetri, localizate la nivelul ganglionilor.10 Evaluarea ecografică a grupelor ganglionare regionale este o tehnică neglijată, care nu se foloseşte de rutină pentru monitorizarea grupelor ganglionare la risc în momentul diagnosticării tumorii primare. S-a arătat că statusul ganglionului santinelă nu are nici o valoare prognostică la pacienţii negativi ecografic. O altă alternativă a biopsiei ganglionare este utilizarea algoritmilor în funcţie de factorii histologici ai tumorii primare. Ei au o precizie aproape similară cu cea a statusului ganglionului santinelă.11 Prin urmare, cum pot fi corelate dovezile cu activitatea clinică? Există diferite ghiduri naţionale dar, în Marea Britanie, ghidul "Health and Clinical Excellence" pentru tratarea cancerului cutanat prevede că "Biopsia ganglionului santinelă trebuie făcută în centrele cu experienţă clinică în efectuarea procedurii şi numai în contextul trialurilor clinice aprobate de comitetele de etică. Cu toate acestea, pentru a menţine expertiza deja începută, centrele pot continua să ofere posibilitatea efectuării biopsiei ganglionare în intervalul de timp dintre trialuri."12 În realitate, în Marea Britanie, biopsierea ganglionului santinelă este practicată, pe scară largă, în afara contextului trialurilor clinice şi fără respectarea recomandărilor stabilite. În unele regiuni, procedura este oferită ca tratament de rutină de către dermatologii şi chirurgii mai entuziaşti, iar în altele nu este deloc practicată. Puţini pacienţi britanici au fost incluşi în trialuri controlate randomizate, conform recomandărilor NICE.

 

Efectuarea biopsiei ganglionului santinelă nu asigură avantaje în ceea ce priveşte supravieţuirea şi nici nu sunt disponibile tratamente sistemice adjuvante de care să poată beneficia pacienţii cu rezultate pozitive ale biopsiei ganglionului santinelă. Prin urmare, este dificil de justificat morbiditatea operatorie incriminată. Monitorizarea ecografică şi cea clinică pot identifica micrometastazele cu semnificaţie importantă, înainte de-a deveni palpabile. Extrapolând rezultatele trialului MSLT-1, putem afirma că pacienţii nu par a fi dezavantajaţi de această metodă alternativă de management. Din contră, cei cu prognostic fals pozitiv al ganglionului santinelă vor fi absolviţi de efectuarea unei limfade-nectomii inutile.

Conflict de interese: Nici unul declarat.

Provenienţă şi modalitate de recenzare: Articol solicitat de BMJ, cu recenzare externă.

Sentinel lymph node biopsy in malignant melanoma
Is unnecessary as clinically important micrometastases can be identified by ultrasound

BMJ 2008;336:902-3
doi:10.1136/bmj.39519.646424.BE

Royal Marsden Hospital, London SW3 6JJ
J Meirion Thomas consultant surgeonmailto:meirion@roseway.demon.co.uk

Bibliografie

1. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Elashoff R, Essner R, et al. Sentinel node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 2006;355:1307-17.

2. Kretschmer L, Hilgers R, Mohrle M, Balda BR, Breuninger H, Konz B, et al. Patients with lymphatic metastasis of cutaneous malignant melanoma benefit from sentinel lymphonodectomy and early excision of their nodal disease. Eur J Cancer 2004;40:212-8.

3. Morton DL, Hoon DS, Cochran AJ, Turner RR, Essner R, Takeuchi H, et al. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for early-stage melanoma: therapeutic utility and implications of nodal microanatomy and molecular staging for improving the accuracy of detection of nodal micrometastases. Ann Surg 2003;238:538-49; discussion 549-50.

4. Spanknebel K, Coit DG, Bieligk SC, Gonen M, Rasai J, Klimstra DS. Characterization of micrometastatic disease in melanoma sentinel lymph nodes by enhanced pathology: recommendations for standardizing pathologic analysis. Am J Surg Pathol 2005;29:305-17.

5. Van Akkooi AC, de Wilt JH, Verhoef C, Schmitz PI, van Geel AN, Eggermont AM, et al. Clinical relevance of melanoma micrometastases (<0.1 mm) in sentinel nodes: are these nodes to be considered negative? Ann Oncol 2006;17:1578-85.

6. Chao C, Martin RCG, Ross MI, Reintgen DS, Edwards MJ, Noyes D. Correlation between prognostic factors and increasing age in melanoma. Ann Surg Oncol 2004;11:259-64.

7. Thomas JM. Prognostic false-positivity in the sentinel node in melanoma. Nat Clinic Pract Oncol 2008;5:18-23.

8. Rossi CR, Mocellin S, Scagnet B, Foletto M, Vecchiato A, Pilati P, et al. 8 The role of preoperative ultrasound scan in detecting lymph node metastasis before sentinel lymph node biopsy in melanoma patients. J Surg Oncol 2003;83:80-4.

9. Voit CA, van Akkooi AC, Schafer-Hesterberg G, Schoengen A, Sterry 9 W, Eggermont AM. Role of ultrasound (US) and US-guided fine needle aspiration cytology (US-FNAC) prior to sentinel lymph node biopsy (SLNB) in 500 melanoma patients: reduction of need for SLNB by high US-FNAC SN positive identification rate. J Clin Oncol 2007;25(18S):8512.

10. Bafounta ML, Beauchet A, Chagnon S, Saiag P. Ultrasonography or 10 palpation for detection of melanoma nodal invasion: a meta-analysis. Lancet Oncol 2004;5:673-80.

11. Kruper L, Botbyl J, Czerniecki B, Elder D, Fraker D, Ming M, et al. 11 Predicting sentinel lymph node status in stage I/II melanoma. J Clin Oncol 2005;23:710s.

12. National Institute for Health and Clinical Excellence. 12 Referral guidelines for suspected cancer. 2005. www.nice.org.uk/CG027.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Traducere: 
Dr. Olguţa Iliescu