Managementul sepsisului

Acesta este al doilea articol referitor la sepsis - primul a prezentat definiţia, epidemiologia şi diagnosticul afecţiunii, în timp ce lucrarea de faţă analizează managementul şi evoluţia ei. Managementul sepsisului poate fi împărţit în măsuri generale de suport şi tratament specific.

Care sunt masurile generale de suport?

Compromiterea circulatorie apare prin combinarea vasodilataţiei, extravazării capilare şi reducerii contractilităţii miocardice, ele necesitând a fi corectate. Încă nu este clar dacă, pentru restabilirea volumului circulant, sunt mai bune substanţele coloidale sau cele cristaloide. Conform unei metaanalize controversate, care a ajuns la concluzia că albumina a fost asociată cu un excedent de mortalitate de 6%, doar puţini ştiu să utilizeze albumina umană.1 Un trial randomizat ulterior nu a observat nici un fel de diferenţe ale variabilelor determinate, inclusiv ale mortalităţii.2 O altă întrebare este legată de estimarea cantităţii adecvate de lichide necesare resuscitării. Cateterizarea arterei pulmonare nu s-a asociat nici cu efecte benefice, nici cu unele dăunătoare,3, 4 astfel că intervenţia a început să fie aplicată tot mai rar. Variabilele clinice (caseta 1) sunt în continuare utile, deşi unele centre folosesc şi Doppler esofagian sau analiza configuraţiei pulsului. Metodele menţionate furnizează informaţii cu privire la efectul încărcării volemice atât asupra debitului cardiac cât şi asupra volumului bătaie. La pacienţii ventilaţi, variaţia volumului sistolic poate fi utilizată ca indicator al sarcinii de încărcare preliminară.

Catecolaminele sunt necesare când lichidele sunt insuficiente pentru a restabili perfuzia tisulară adecvată. Calitatea dovezilor pe baza cărora se alege agentul terapeutic este slabă. În mod curent se recomandă ca agenţi de primă intenţie fie noradrenalina (norepinefrina), fie dopamina. Noradrenalina creşte presiunea sanguină mai rapid şi mai susţinut decât dopamina şi ameliorează funcţia renală, dar produce numai o intensificare modestă a debitului cardiac. Efectele ei asupra ficatului şi a mucoasei gastrointestinale sunt impredictibile. Dopamina, pe de altă parte, în ciuda faptului că, la doze mici, determină creşterea fluxului sanguin splanhnic, nu măreşte consumul de oxigen intestinal şi nici nu ameliorează funcţia hepatică. În plus, efectele sale negative induc disconfort - de pildă, reducerea motilităţii intestinale, imunosupresie mediată de hipoprolactinemie, scăderea anabolismului şi disfuncţie tiroidiană. Într-un studiu observaţional recent, dopamina a fost asociată cu un risc crescut de deces intraspitalicesc;5 la doze mari, poate precipita apariţia aritmiilor supraventriculare. În prezent, adrenalina (epinefrina) este doar rareori utilizată, iar ca agent unic, şi mai rar. Ea induce o diminuare a perfuziei splanhnice şi, în unele cazuri, acidoză lactică. În viitor, o mai bună înţelegere a efectelor de reglare a adrenoreceptorilor, a polimorfismului genelor adrenoreceptorilor şi a alterărilor radicalilor liberi la activarea adrenoreceptorilor poate duce la utilizarea mai eficientă a catecolaminelor.

Rămâne să fie clarificat rolul non-catecolaminelor - de exemplu, vasopresină, levosimendan, albastru de metilen şi inhibitori de fosfodiesterază - în suportul circulator din sepsis. Sunt importante atât stabilirea momentului aplicării intervenţiei cât şi atenţia la semnele discrete ale persistenţei hipoperfuziei. Supravieţuirea este mai bună când la variabilele referitoare la încărcarea volemică (caseta 2) se adaugă, dacă este cazul, sânge, catecolamine şi chiar ventilaţie mecanică.6

Caseta 1 | Variabilele clinice şi funcţionale pentru determinarea resuscitării volemice

  • Creştere susţinută a presiunii sanguine
  • Creştere susţinută a presiunii venoase centrale
  • Scăderea ritmului cardiac
  • Creşterea debitului urinar
  • Creşterea saturaţiei venoase mixte
  • Scăderea deficitului bazic
  • Scăderea concentraţiei sanguine de lactat
  • Mulţi pacienţi cu sepsis sever, chiar şi fără sepsis pulmonar, necesită suport respirator din cauza efectelor combinate ale creşterii necesităţilor ventilatorii, hipoxemiei şi disfuncţiei musculaturii respiratorii.7 Unii bolnavi dezvoltă sindrom de insuficienţă respiratorie acută. Durata ventilaţiei mecanice poate fi scurtată prin întreruperi zilnice ale sedării,8 în cazul pacienţilor cu leziuni pulmonare acute sau cu sindrom de detresă respiratorie acută obţinându-se, prin utilizarea volumelor respiratorii reduse (6 ml/kg greutate corporală ideală), o creştere cu 9% a supravieţuirii.9

    Insuficienţa renală apare la 20-50% dintre bolnavi, în funcţie de severitate. Unele date arată că volumul ridicat al hemofiltrării reduce temporar nevoia de vasopresoare,10 dar nu s-a dovedit dacă acest lucru se traduce în vreun avantaj pe termen lung, în ceea ce priveşte funcţia renală sau supravieţuirea.

    Nutriţia este un alt domeniu în care lipsesc datele de calitate, mai ales la pacienţii nechirurgicali; în general, se recomandă nutriţia enterală precoce,11 dar în singurul studiu efectuat pe astfel de subiecţi, aceasta s-a asociat cu morbiditate crescută.12 În plus, suplimentele destinate stimulării sistemului imunitar, cum ar fi L-arginina şi acizii graşi omega-3, cresc, de fapt, mortalitatea în rândul pacienţilor cu sepsis sever.13 Interpretarea respectivelor studii este perturbată de efectul hiperglicemiei. Combinaţia dintre glicogenoliză şi rezistenţă la insulină semnifică faptul că hiperglicemia este frecventă la persoanele cu sepsis şi este asociată cu o evoluţie nefavorabilă.14 În cadrul unui trial prospectiv randomizat, controlat, cu subiecţi chirurgicali, s-a dovedit că un control glicemic riguros reduce morbiditatea şi mortalitatea.15 Un studiu similar, efectuat pe pacienţi nechirurgicali, a relevat numai reducerea morbidităţii.16 Este clar că, la indivizii cu sepsis sever, este necesar să înţelegem mai bine atât impactul hiperglicemiei cât şi pe cel al tratamentului cu insulină, date de care sperăm să dispunem după terminarea trialului randomizat controlat, pe această temă, aflat în desfăşurare.17

    Ce tratamente specifice sunt disponibile?

    Antimicrobiene

    Primul şi cel mai important tratament specific este instituirea imediată, empirică, a antimicrobienelor adecvate. În primele patru ore de la spitalizare, terapia reduce mortalitatea şi durata spitalizării.18 La pacienţii hipotensivi, temporizarea creşte mortalitatea cu 7,6% pe oră.19 De la sfârşitul anilor '80, microorganismele Gram pozitive le-au înlocuit pe cele Gram negative, în unele din cele mai frecvente cauze de sepsis. Retrospectiv, aproximativ 20% dintre infecţii îşi au originea în tractul respirator, intraabdominal sau în cel urinar. Cu toate acestea, la prezentare, sursa infecţiei este adesea necunoscută. Tratamentul antibiotic trebuie să fie ghidat de grupul de susceptibilitate din care face parte pacientul (tabelul) şi de cunoştinţele locale privind rezistenţa bacteriană. Antibioticele b-lactamice cu spectru larg sunt agenţi de primă intenţie. Dacă există risc de Staphylococcus aureus rezistent la meticilină, trebuie adăugată, empiric, vancomicina. În prezenţa factorilor de risc pentru infecţiile fungice, poate fi prescris, iniţial, un agent antifungic, ori acesta poate fi adăugat la 48 de ore dacă nu apare ameliorarea; deciziile vor fi ghidate de raţionamentul clinic şi de severitatea afecţiunii, în mod ideal după consultarea colegilor specialişti în boli infecţioase şi în microbiologie. Importanţa spectrului larg este ilustrată de prognosticul nefavorabil la pacienţii la care medicamentele de primă intenţie nu sunt eficace.20 Dacă există elemente privind sursa infecţiei, probabil că se justifică şi tratamentul cu spectru mai limitat.

    Caseta 2 | Variabilele privind resuscitarea în studiul lui Rivers şi colab.6

  • Presiune venoasă centrală de 8-12 mm Hg
  • Presiune arterială medie ≥65 mm Hg
  • Debit urinar ≥0,5 ml/kg/oră
  • Saturaţia venoasă centrală în oxigen ≥70%
  • Proteina C este sintetizată de ficat şi activată de trombina legată de trombomodulină, cu efecte antiinflamatoare, antitrombotice şi anticoagulante. O proteină umană recombinată - drotrecogin alfa (activată) - a fost evaluată într-un trial controlat randomizat prospectiv.21 Aceasta a fost aprobată, oarecum controversat, în noiembrie 2001, de către Food and Drug Administration din SUA, pe baza reducerii riscului absolut de deces cu 6,1% (P=0,005) şi a analizei pe subgrupul de pacienţi prestabiliţi cu risc crescut (definit ca scor ≥25 la evaluarea II a sănătăţii (APACHE II)). În perioada de intervenţie au fost publicate două trialuri controlate randomizate, unul la copii şi altul la adulţii cu risc scăzut de de-ces.22 23 Ambele au fost oprite precoce datorită ineficacităţii. În plus, riscul calculat de hemoragie severă produs de drotrecogin alfa (activat) a crescut progresiv, pe măsura acumulării experienţei. În general, nu este clar în prezent dacă riscul drotrecogin alfa (activat) depăşeşte beneficiile, nici chiar la pacienţii cu risc crescut de deces.

    Susceptibilităţile pacienţilor şi implicaţiile pentru tratament

    Susceptibilitate De luat în considerare
    În spital sau alte instituţii Organisme rezistente, în special Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) şi microorganisme enterice Gram negative producătoare de β-lactamaze cu spectru larg
    Splenectomie Bacterii capsulate, în special Streptococcus pneumoniae
    Şcoli, universităţi, unităţi militare Neisseria meningitidis
    Cateter intravascular Stafilococi
    Intubaţie şi ventilaţie Microorganisme enterice Gram negative, Pseudomonas, MRSA, Candida
    Imunosupresie farmacologică Pneumocystis jirovecii, cytomegalovirus, Candida spp, Arpergillus spp, Nocardia spp
    Călătorii în străinătate Malaria, Legionella
    Expunere potenţială la urina de şoarece Leptospiroza
    Foarte tineri sau foarte vârstnici Listeria monocytogenes

    SURSE ŞI CRITERII DE SELECŢIE

    Am căutat pe Medline fraza "((sepsis/title] SAU septic*/title]) NU (infant* SAU neonat* SAU child*))" şi am limitat cercetarea la articolele publicate în engleză în ultimii trei ani. Am revăzut individual titlurile celor 2620 articole obţinute pentru a identifica teme majore. Atunci când a fost necesar am efectuat căutări suplimentare pe baza cuvintelor cheie sau a conceptelor care au fost identificate în cercetările iniţiale. Am cercetat şi Cochrane Library şi Clinical Evidence. Apoi, am utilizat informaţiile suplimentare, la care am adăugat experienţa şi cunoştinţele din propriul nostru domeniu, în vederea elaborării unei scurte sinteze pentru secţiunile cu care eram familiarizaţi.

      
    Relaţia dintre insuficienţa de organe şi evoluţia în departamentul de terapie intensivă31

    Corticosteroizi

    Deficienţa producerii de steroizi adrenalieni în sepsisul sever a fost descrisă, iniţial, drept necroză hemoragică acută a glandelor suprarenale, care precipită criza addisoniană şi decesul - sindromul Waterhouse-Friderichsen. Tratamentul cu corticosteroizi în doze mari, în sepsisul sever, a fost investigat, la început, ca terapie antiinflamatorie, observându-se, însă, că nu are nici un beneficiu. În prezent, atenţia se axează pe existenţa insuficienţei suprarenaliene în infecţia septicemică. Insuficienţa suprarenaliană este doar rareori completă, mai frecventă fiind forma ei relativă, deşi incidenţa depinde de definiţia utilizată. De exemplu, într-un studiu care a definit insuficienţa adrenaliană ca o creştere a cortizolului ≤248 nmol/l (9 μg/dl) la 30-60 de minute după 0,25 mg de tetracosactrin, 54% dintre pacienţii cu şoc septic au întrunit criteriile.24 Două metaanalize recente sugerează că hidrocortizonul în doze mici, administrat timp de cinci, până la 11 zile, la pacienţii neselectaţi cu sepsis sever sau cu şoc septic, reduce semnificativ atât durata şocului cât şi mortalitatea intraspitalicească, fără apariţia complicaţiilor suplimentare. Efectul pozitiv al dozelor mici de tratament de substituţie steroidiană poate fi şi mai mare dacă se limitează la bolnavii selectaţi pe baza insuficienţei adrenaliene dovedite.

    Imunoglobuline si statine

    Există şi alte abordări terapeutice care trebuie investigate. Dintre acestea, imunoglobulinele intravenoase şi statinele sunt cele mai aproape de evaluarea clinică. Primele nu sunt lipsite de efecte adverse, ce variază de la reacţii hipertensive până la meningita aseptică. Majoritatea anticorpilor perfuzaţi nu vor fi specifici micoorganismului care a produs infecţia. Persistă speranţa că va fi utilizabilă reactivitatea încrucişată a anticorpilor antiendotoxinici policlonali, în ciuda eşecului evident al influenţării evoluţiei de către cei antiendotoxinici monoclonali. În literatura de specialitate există mai multe trialuri şi analize ale lor, ambele categorii de lucrări având exemple de rezultate contradictorii sau ambigue. O metaanaliză care a separat trialurile în studii de calitate ridicată şi de calitate slabă, nu a observat nici un beneficiu în cele performante, ci doar un risc relativ de deces, de 0,61, în cele non-performante. Autorii ajung la concluzia că dovezile din cercetările superioare calitativ sunt suficiente pentru a restrânge utilizarea imunoglobulinelor intravenoase în sepsis, cu excepţia trialurilor randomizate.25 O sinteză mai amplă a relevat, la pacienţii trataţi cu imunoglobuline policlonale, un risc relativ de deces de 0,91. Concluzia a fost că imunoglubina G policlonală este promiţătoare, eficacitatea ei nefiind, deocamdată, dovedită.26

    SFATURI PENTRU NESPECIALIŞTI

    Evoluţia favorabilă depinde foarte mult de diagnosticarea precoce şi de promptitudinea tratamentului
    Recoltarea probelor adecvate pentru examinarea microbiologică trebuie să preceadă tratamentul antibiotic, cu condiţia să nu se temporizeze tratamentul
    Principalele componente ale managementului sunt tratamentul antimicrobian intravenos empiric, cu spectru larg şi suportul circulator agresiv

    Statinele sunt agenţi hipolipemianţi ce acţionează prin inhibarea, la nivel hepatic, a hidroximetil glutaril coenzima A reductazei şi sunt utilizate pe scară largă pentru prevenirea bolii coronariene. Recunoscute a avea, printre altele, proprietăţi antiinflamatorii, s-a dovedit că au şi rolul de a reduce riscul de dezvoltare a sepsisului, influenţând deopotrivă severitatea afecţiunii şi mortalitatea datorată ei. Pe un model murin, tratamentul cu statine instituit după apariţia sepsisului a avut ca efect prelungirea supravieţuirii.27 Nu este clar dacă un atare efect poate fi reprodus şi la pacienţii umani.

    HMGB-1

    Printre mediatorii răspunsului inflamator analizaţi, de interes deosebit este proteina cu mobilitate ridicată HMGB-1 (high mobility group, caseta 1). HMGB-1 este o proteină esenţială pentru legarea ADN-ului nuclear, care acţionează ca un cofactor transcripţional "arhitectural". Este un mediator potent inflamator ce apare tardiv în cascada septică. Ea are mai multe acţiuni, printre care creşterea expresiei unui set de gene distincte, inclusiv cele pentru citokinele inflamatorii. Injectarea HMGB-1 recombinant reproduce, la şoareci, aspectele clinice ale sepsisului inclusiv insuficienţa multiplă de organe şi decesul. Invers, antagonizarea HMGB-1 pe un model de sepsis, la rozătoare, reduce leziunea organelor şi ameliorează supravieţuirea, chiar şi atunci când tratamentul este iniţiat după injuria septică. Concentraţia circulantă de HMGB-1 este semnificativ crescută la pacienţii cu infecţie severă şi mai scăzută la supravieţuitori decât la cei care nu supravieţuiesc.28 Două intervenţii diferite par să fie utile în reducerea eliberării de HMGB-1. În primul rând, etilpiruvatul, un ester alifatic al piruvatului, care are efect dependent de doză asupra diminuării concentraţiei de HMGB-1 şi scade mortalitatea pe modelul murin de sepsis lent progresiv, chiar şi atunci când se administrează după un interval de 24 de ore. Etil-piruvatul a fost deja investigat în studii de fază I la om. În al doilea rând, eliberarea este inhibată de agonişti ai receptorului acetilcolinic a-7-nicotinic exprimat la suprafaţa macrofagelor umane, al cărui ligant natural este acetilcolina, secretată la nivelul terminaţiilor nervoase ale ramurii comune celiace ale nervului vag, în splină; ei reprezintă componenta efectorie a "căii antiinflamatorii colinergice" şi sugerează posibilităţi terapeutice nu numai pentru intervenţii farmacologice prin agoniştii sintetici, ci poate şi pentru manipulare psihologică şi biofeedback în răspunsul inflamator.

    Insuficienta multipla de organe si evoluţia

    Până la obţinerea controlului progresiei procesului septic cu ajutorul antibioticelor eficace şi, atunci când este necesar, prin intervenţie chirurgicală, pacienţii au risc de insuficienţă secvenţială de organe (caseta 3). Mortalitatea este pregnant asociată cu numărul de organe afectate de insuficienţă (figura). Pe termen mediu şi lung, singurele organe cu disfuncţie reziduală clară sunt rinichii.

    RESURSE EDUCATIONALE SUPLIMENTARE

    European Society of Intensive Care Medicine (http://www.esicm.org/)-Acces la o gamă de ghiduri, inclusiv ghidul campaniei de supravieţuire după sepsis pentru managementul sepsisului sever şi a şocului septic
    Society of Critical Care Medicine (www.sccm.org/SCCM/LearnICU/Quick+Links)-Acces la ghiduri
    American Thoracic Society (www.thoracic.org/sections/clinical-information/critical-care/evidence-based-critical-care)-Informaţii utile şi acces la ghiduri
    Resurse pentru pacienţi
    Meningitis Research Foundation (http://www.meningitis.org/)-O fundaţie britanică destinată sprijinirii cercetării în domeniul meningitei şi al septicemiei, ca şi furnizării educaţiei şi cunoştinţelor în vederea reducerii deceselor şi dizabilităţilor şi sprijinirii persoanelor afectate
    Intensive Care Society (www.ics.ac.uk/patrel/patrel.asp)-Pentru informaţii privind aspecte ale terapiei intensive, care pot interesa prietenii şi familiile celor afectaţi de septicemie
    Society of Critical Care Medicine (www.myicucare.org/sccm/MyICUCare)-Oferă informaţii relevante pentru pacienţii din SUA

    Dintre pacienţii care fac insuficienţă renală acută, sub 20% necesită dializă după externarea din spital şi peste 50% dintre ei devin, până la urmă, independenţi de dializă. Datele din literatură care prezintă calitatea vieţii pe termen lung şi mediu a supravieţuitorilor sunt limitate, se referă la un număr mic de pacienţi şi sunt de slabă calitate. Într-un studiu, supravieţuitorii nu şi-au reluat activitatea, la şase luni de la externarea din departamentul de terapie intensivă, decât în proporţie de 50%;29 chiar şi la 16 luni, starea lor era semnificativ mai puţin bună decât a subiecţilor de control de aceeaşi vârstă.30

    Caseta 3 | Secvenţa frecventă a insuficienţei de organe

    Implicare primară

  • Cord şi circulaţie

    Implicare secundară

  • Rinichi
  • Sistem respirator
  • Creier (adesea trecut cu vederea la pacienţii mai tineri)

    Implicare terţiară

  • Ficat
  • Sistemul hemostazei
  • Concluzii

    IDEI PRINCIPALE Evoluţia favorabilă depinde de instituirea precoce şi agresivă a tratamentului
    Tratamentul antimicrobian trebuie să aibă în vedere atât susceptibilitatea pacientului cât şi tiparele locale de rezistenţă: adesea sunt utile sfaturile venite de la colegii specialişti în boli infecţioase sau în microbiologie
    Refacerea volemică şi suportul cardiovascular trebuie adaptate evoluţiei clinice
    La pacienţii cu stare fizică bună este necesară căutarea semnelor clinice discrete de hipoperfuzie a organelor
    Rămâne să fie elucidat rolul proteinei C activate şi al corticosteroizilor în doză mică

    Severitatea sepsisului, cauzalitatea sa heterogenă, urgenţa instituirii tratamentului şi mortalitatea ridicată fac din acesta o problemă pentru trialurile clinice controlate, cu placebo, randomizate, deşi este o mare nevoie de asemenea studii, mai ales pentru că apar agenţi terapeutici biologici mai noi. Metaanalizele şi experienţa clinică sunt cele care ne ghidează în cadrul controverselor terapeutice curente. Cu toate acestea, ele sunt puţin utile în lipsa unui indicator clinic de suspiciune ridicată şi a abilităţii de-a acţiona fără întârziere atunci când apare sepsisul.

    Contribuţii: Fiecare autor a cercetat şi a lucrat forma iniţială a secţiunii cu care a fost cel mai familiar. IM a combinat contribuţiile separate. Ambii autori au contribuit şi au aprobat versiunile finale ale manuscrisului. IM este garantul.

    Conflict de interese: Nici unul declarat.

    Provenienţă şi modalitate de recenzare: Articol solicitat de BMJ; cu recenzare externă.

    Management of sepsis

    BMJ 2007;335:929-32

    1John Farman Intensive Care Unit, Box 17, Addenbrooke's Hospital, Cambridge CB2 2QQ
    2Department of Medicine, University of Cambridge, Cambridge

    Correspondence to: I Mackenzie mailto:iain@number2.demon.co.uk

    Bibliografie

    1 Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 1998;317:235-40.

    2 Finfer S, Bellomo R, Boyce N, French J, Myburgh J, Norton R. A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl JMed 2004;350:2247-56.

    3 Harvey S, Harrison DA, Singer M, Ashcroft J, Jones CM, Elbourne D, et al. Assessment of the clinical effectiveness of pulmonary artery catheters in management of patients in intensive care (PAC-Man): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:472-7.

    4 Wheeler AP, Bernard GR, Thompson BT, Schoenfeld D, Wiedemann HP, deBoisblanc B, et al. Pulmonary-artery versus central venous catheter to guide treatment of acute lung injury. N Engl J Med 2006;354:2213-24.

    5 Sakr Y, Reinhart K, Vincent JL, Sprung CL,Moreno R, Ranieri VM, et al. Does dopamine administration in shock influence outcome? Results of the sepsis occurrence in acutely ill patients (SOAP) study. Crit Care Med 2006;34:589-97.

    6 Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl JMed 2001;345:1368-77.

    7 Lanone S, Taille C, Boczkowski J, Aubier M. Diaphragmatic fatigue during sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2005;31:1611-7.

    8 Kress JP, Pohlman AS, O'Connor MF, Hall JB. Daily interruption of sedative infusions in critically ill patients undergoing mechanical ventilation. N Engl JMed 2000;342:1471-7.

    9 Acute Respiratory Distress Syndrome Network. Ventilationwith lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome.NEngl JMed 2000;342:1301-8.

    10 Venkataraman R, Subramanian S, Kellum JA. Clinical review: extracorporeal blood purification in severe sepsis. Crit Care 2003;7:139-45.

    11 Kreymann KG, Berger MM, Deutz NE, Hiesmayr M, Jolliet P, Kazandjiev G, et al. ESPEN guidelines on enteral nutrition: intensive care. Clin Nutr 2006;25:210-23.

    12 Ibrahim EH, Mehringer L, Prentice D, Sherman G, Schaiff R, Fraser V, et al. Early versus late enteral feeding of mechanically ventilated patients: results of a clinical trial. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2002;26:174-81.

    13 Bertolini G, Iapichino G, Radrizzani D, Facchini R, Simini B, Bruzzone P, et al. Early enteral immunonutrition in patients with severe sepsis: results of an interim analysis of a randomized multicentre clinical trial. Intensive Care Med 2003;29:834-40.

    14 Krinsley JS. Association between hyperglycaemia and increased hospital mortality in a heterogeneous population of critically ill patients. Mayo Clin Proc 2003;78:1471-8.

    15 Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2001;345:1359-67.

    16 Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, Meersseman W, Wouters PJ, Milants I, et al. Intensive insulin therapy in the medical ICU.N Engl J Med 2006;354:449-61.

    17 The George Institute. Normoglycaemia in intensive care evaluation and survival using glucose algorithm regulation-NICE-SUGAR. 2005. www.thegeorgeinstitute.org/research/critical-care-&-trauma/research/normoglycaemia-in-intensive-care-evaluation-nice.cfm (accessed 12 Oct 2007).

    18 Houck PM, Bratzler DW, NsaW,Ma A, Bartlett JG. Timing of antibiotic administration and outcomes for Medicare patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Arch Intern Med 2004;164:637-44.

    19 Kumar A, Roberts D, Wood KE, Light B, Parrillo JE, Sharma S, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006;34:1589-96.

    20 Harbarth S, Garbino J, Pugin J, Romand JA, Lew D, Pittet D. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis. Am J Med 2003;115:529-35.

    21 Bernard GR, Vincent J-L, Laterre P-F, LaRosa SP, Dhainaut J-F, Lopez-Rodriguez A, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl JMed 2001;344:699-709.

    22 Nadel S, Goldstein B, Williams MD, Dalton H, Peters M, Macias WL, et al. Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a multicentre phase III randomised controlled trial. Lancet 2007;369:836-43.

    23 AbrahamE, Laterre PF, Garg R, Levy H, Talwar D, TrzaskomaBL, et al. Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. N Engl JMed 2005;353:1332-41.

    24 Annane D, Sebille V, Troche G, Raphael JC, Gajdos P,Bellissant E. A 3- level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin. JAMA 2000;283:1038-45.

    25 Pildal J, Gotzsche PC. Polyclonal immunoglobulin for treatment of bacterial sepsis: a systematic review. Clin Infect Dis 2004;39:38-46.

    26 Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, Mantaring JB. Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic shock. Cochrane Database Syst Rev 2002;(1):CD001090.

    27 MerxMW, Liehn EA, Graf J, van de Sandt A, SchaltenbrandM, Schrader J, et al. Statin treatment after onset of sepsis in a murine model improves survival. Circulation 2005;112:117-24.

    28 Angus DC, Yang L, Kong L, Kellum JA, Delude RL, Tracey KJ, et al. Circulating high-mobility group box 1 (HMGB1) concentrations are elevated in both uncomplicated pneumonia and pneumonia with severe sepsis. Crit Care Med 2007;35:1061-7.

    29 Granja C, Dias C, Costa-Pereira A, Sarmento A. Quality of life of survivors fromsevere sepsis and septic shockmay be similar to that of others who survive critical illness. Crit Care 2004;8:R91-8.

    30 Heyland DK, Hopman W, Coo H, Tranmer J, McColl MA. Long-term health-related quality of life in survivors of sepsis. Short form 36: a valid and reliable measure of health-related quality of life. Crit Care Med 2000;28:3599-605.

    31 Marshall JC, Cook DJ, Christou NV, Bernard GR, Sprung CL, SibbaldWJ.Multiple organ dysfunction score: a reliable descriptor of a complex clinical outcome. Crit Care Med 1995;23:1638-52.

    Rate this article: 
    Încă nu sunt voturi
    Bibliografie: 
    Traducere: 
    Dr. Rodica Chirculescu
    Autor: