Venlafaxina în tratamentul sindromului depresiv major

În numărul de faţă al BMJ, Rubino şi colaboratorii săi au prezentat noi date cu privire la controversata corelaţie dintre consumul de antidepresive şi creşterea riscului de suicid.1

Studiul, o analiză observaţională retrospectivă a General Practice Research Database (Baza de Date a Cercetărilor din Practica Medicală), a arătat că, la pacienţii trataţi cu venlafaxină, probabilitatea tentativelor de suicid sau a actului sinucigaş propriu-zis a fost mai mare decât la cei care luau citalopram, fluoxetin ori dotiepin. Riscul excedentar a fost redus, însă, semnificativ, după ajustarea rezultatelor în funcţie de posibilii factori perturbatori.

Venlafaxina este un inhibitor al recaptării serotoninei şi noradrenalinei, mai eficient, în tratamentul sindromului depresiv major, decât inhibitorii serotoninergici selectivi.2, 3 Cu toate acestea, efectele adverse pe care le generează îi determină frecvent pe pacienţi să întrerupă medicaţia.4

Sursa analizată este cea mai mare bază de date computerizate din întreaga lume, care conţine înregistrări medicale longitudinale anonime din sistemul medical primar (peste 3,4 milioane de pacienţi aflaţi sub tratament; totalizează, începând din 1987, circa 13 milioane de persoane aflate în evidenţa a 450 de centre din Marea Britanie; www.gprd.com). Baza de date a fost intens utilizată în cercetarea farmaco-epidemiologică, inclusiv în acele studii anterioare care au investigat posibila asociere între decesul prin suicid şi utilizarea antidepresivelor.5-6

Caracterul non-experimental al bazei de date creează probleme metodologice, ce pot face mai dificilă interpretarea rezultatelor, aşa cum arată şi studiul efectuat de Rubino şi colab. În primul rând, pacienţii trataţi cu venlafaxină au fost, probabil, selectaţi pe criterii clinice şi se deosebesc, de cei care au utilizat alţi agenţi antidepresivi, prin mai multe variabile asociate riscului de suicid. Au fost aplicate metode sofisticate de analiză statistică, menite să surprindă eventualele efecte ale factorilor perturbatori, ceea ce însă nu s-a reuşit, probabil, în cazul unor variabile, precum stabilirea diagnosticului, comorbidităţile, existenţa unui sindrom depresiv pre-existent sau a ideaţiei suicidare. În plus, e posibil ca variabilele care nu au putut fi controlate să fi favorizat prezenţa unor alţi factori perturbatori reziduali, precum dozele administrate şi aderenţa la tratament.

În al doilea rând, este foarte importantă alegerea obiectivului cercetării. Deşi unele studii epidemiologice au analizat toate tentativele de autovătămare, Rubino şi colab. au vizat strict intenţia deliberată de suicid. Se consideră, deseori, că autovătămarea deliberată, în special tentativa de sinucidere, este un fapt relativ dificil de evidenţiat în studiile cu antidepresive, dar există numeroase posibilităţi de apreciere a înclinaţiei spre un atare gest. Din acest motiv, pentru a limita erorile de identificare a anumitor evenimente şi a creşte stabilitatea rezultatelor, în cadrul unei metaanalize a studiilor clinice randomizate ce au urmărit tratamentul îndelungat cu litiu, am considerat mortalitatea generală drept eveniment principal, iar tentativele de suicid şi autovătămarea deliberată, evenimente secundare.7

În al treilea rând, diferenţele dintre medicamentele comparate şi eşantioanele populaţionale pot explica heterogenitatea rezultatelor diverselor analize observaţionale.5, 8 Rubino şi colab., de exemplu, au selectat, pentru comparaţie, doar anumite antidepresive (citalopram, fluoxetin şi dotiepin), au exclus alţi agenţi terapeutici şi nu au introdus un lot de referinţă, alcătuit din subiecţi netrataţi cu asemenea medicamente.

Datele furnizate de studiile observaţionale oferă o perspectivă, pe termen lung, asupra rezultatelor reale, aplicabile în cazul unor grupuri mari de oameni, însă numai rareori reuşesc să demonstreze existenţa unei relaţii cauzale între două evenimente. Poate fi formulată ipoteza ce susţine că, datorită potenţialului său mecanism de acţiune, medicamentul este factorul precipitant al suicidului. Adesea, studiile clinice controlate statistic stabilesc mai exact o relaţie cauzală, dar ele utilizează, de obicei, eşantioane strict selectate de pacienţi şi se desfăşoară pe o perioadă scurtă de timp.9 Analizele sistematice le-ar putea creşte puterea statistică, dar numărul absolut de subiecţi cu reacţii adverse rare, precum suicidul sau tentativa de sinucidere, va rămâne scăzut. Astfel, evoluţia întregii situaţii poate fi complet modificată de raportarea sau neraportarea unui număr de cazuri.10 În ciuda atâtor limitări, analizele sistematice au semnalat permanent un excedent al riscului de suicid numai la copiii şi adolescenţii cu sindrom depresiv major, aflaţi sub tratament cu antidepresive, dar nu şi în rândul pacienţilor adulţi.11-12

Chiar dacă există atât de multe incertitudini, pentru activitatea practică zilnică este necesară formularea unor concluzii relevante. Ghidul terapeutic actual din Marea Britanie prevede ca începerea sau monitorizarea terapiei cu venlafaxină să se realizeze doar sub stricta supraveghere a unui medic psihiatru.17 Recomandarea a fost modificată, însă, recent, de către Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (Agenţia de Reglementare a Produselor de Îngrijire Medicală), care a precizat că sfera ei de aplicabilitate se limitează exclusiv la nivelul bolnavilor cu sindrom depresiv sever sau al celor care, în timpul perioadei de spitalizare, necesită doze zilnice mai mari de 300 mg.

Conform datelor observaţionale recente, la persoanele cu tendinţe suicidare, care au mai utilizat antidepresive, instituirea unei scheme terapeutice bazată pe o atare medicaţie se asociază cu creşterea riscului de tentativă de suicid şi cu scăderea riscurilor de suicid şi de deces.8 În analiza de faţă, tratamentul cu venlafaxină a fost corelat cu cel mai mare risc de suicid.8 Un profil similar al riscurilor asociate venlafaxinei a fost subliniat şi de reanalizarea datelor furnizate de studiile clinice efectuate pe subiecţi copii.11 În cele din urmă, Food and Drug Administration (Administraţia Alimentelor şi Medicamentelor) din SUA, Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency şi producătorul venlafaxinei au emis avertizări asupra riscurilor de cardiotoxicitate şi de toxicitate corelate cu supradozarea medicamentului în cauză.

Prin urmare, administrarea venlafaxinei se asociază cu un risc cert, dar inexplicabil, de creştere a frecvenţei actelor suicidare şi a toxicităţii. Chiar dacă s-a demonstrat că are o eficienţă semnificativ mai mare decât cea a altor antidepresive,2, 3 venlafaxina nu este recomandată, conform datelor actuale, ca primă linie terapeutică, la pacienţii cu sindrom depresiv major.

Conflict de interese: JRG a primit sprijin financiar pentru cercetare din partea GlaxoSmithKline, Sanofi-Aventis, UK Government Department of Health, UK Medical Research Council, şi Stanley Medical Research Institute.

Venlafaxine for major depression
More evidence that risks outweigh benefits for most patients?

BMJ 2007;334:215-6

Department of Medicine and Public Health, Section of Psychiatry and Clinical Psychology, University of Verona, 37134 Verona, Italy
Andrea Cipriani
lecturer in psychiatry mailto:andrea.cipriani@univr.it

Department of Psychiatry, University of Oxford, Oxford OX3 7JX
John R Geddes
professor of epidemiological psychiatry

Department of Medicine and Public Health, Section of Psychiatry and Clinical Psychology, University of Verona
Corrado Barbui
lecturer in psychiatry

Bibliografie

1 Rubino A, Roskell N, Tennis P, Mines D, Weich S, Andrews E. Risk of suicide during treatment with venlafaxine, citalopram, fluoxetine, and dothiepin: retrospective cohort study. BMJ 2007;334: doi: 10.1136/bmj.39041.445104.BE.

2 Smith D, Dempster C, Glanville J, Freemantle N, Anderson I. Efficacy and tolerability of venlafaxine compared with selective serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants: a meta-analysis. Br J Psychiatry 2002;180:396-404.

3 Hansen RA, Gartlehner G, Lohr KN, Gaynes BN, Carey TS. Efficacy and safety of second-generation antidepressants in the treatment of major depressive disorder. Ann Intern Med 2005;143:415-26.

4 Gartlehner G, Hansen RA, Carey TS, Lohr KN, Gaynes BN, Randolph LC. Discontinuation rates for selective serotonin reuptake inhibitors and other second-generation antidepressants in outpatients with major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. Int Clin Psychopharmacol . 2005;20:59-69.2005;69.

5 Jick H, Kaye JA, Jick SS. Antidepressants and the risk of suicidal Antidepressants and the risk of suicidal behaviors. JAMA 2004;292:235-40.

6 Martinez C, Rietbrock S, Wise L, Ashby D, Chick J, Moseley J, et al. Antidepressant treatment and the risk of fatal and non-fatal self harm in first episode depression: nested case-control study. BMJ 2005;330:389-93.

7 Cipriani A, Pretty H, Hawton K, Geddes JR. Lithium in the prevention of suicidal behavior and all-cause mortality in patients with mood disorders: a systematic review of randomized trials. Am J Psychiatry 2005;162:1805-19.

8 Tiihonen J, Lonnqvist J, Wahlbeck K, Klaukka T, Tanskanen A, Haukka J. Antidepressants and the risk of suicide, attempted suicide, and overall mortality in a nationwide cohort. Arch Gen Psychiatry 2006;63:1358-67.

9 Licino J, Wong M. Depression, antidepressants and suicidality: a critical appraisal. Nat Rev Drug Disc 2005;4:165-71.

10 Cipriani A, Barbui C, Geddes JR. Suicide,depression, andSuicide, and antidepressants. BMJ 2005;330:373-4.

11 Hammad TA, Laughren T, Racoosin J. Suicidality in pediatric patients treated with antidepressant drugs. Arch Gen Psychiatry 2006;63:332-9.

12 Gunnell D, Saperia J, Ashby D. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and suicide in adults: meta-analysis of drug company data from placebo controlled, randomised controlled trials submitted to the MHRA's safety review. BMJ 2005;330:385-8

Rate this article: 
Average: 3 (1 vote)
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Olguţa Iliescu
Autor: