Testarea serologică pre-endoscopică pentru boala celiacă: evaluarea unui instrument de decizie clinică

Rezumat

Scop: Stabilirea unei metode de diagnostic eficiente pentru detectarea tuturor cazurilor de boală celiacă, la pacienţii cu recomandare de investigare gastroscopică, fără efectuarea prealabilă a biopsiei duodenale.

Protocol de studiu: Iniţial a fost analizată retrospectiv o cohortă de subiecţi supuşi unei gastroscopii, în vederea obţinerii unei modalităţi de susţinere a deciziei clinice, prin care s-ar putea ajunge la o detectare mai bună a maladiei celiace fără efectuarea biopsiei duodenale. S-au urmărit, în acest sens, serologia (măsurarea anticorpilor pentru transglutaminaza tisulară) şi stratificarea participanţilor în funcţie de simptomele pentru care li s-a recomandat examenul gastroscopic (au fost repartizaţi în două categorii, cu "risc crescut" sau cu "risc scăzut" de boală celiacă). Ulterior, instrumentul de decizie clinică a fost testat pe o a doua cohortă de pacienţi, supuşi procedurii de gastroscopie. În al doilea lot, în cazul tuturor subiecţilor s-au realizat biopsie duodenală şi testare serologică.

Localizare: Spitalul universitar din Sheffield.

Participanţi: 2 000 de pacienţi adulţi succesivi, cu recomandare pentru gastroscopie, recrutaţi prospectiv.

Principalul parametru măsurat: Evaluarea unui instrument de decizie clinică prin utilizarea acuzelor subiecţilor investigaţi prin gastroscopie, a rezultatelor anticorpilor pentru transglutaminaza tisulară şi a datelor obţinute în urma prelevării biopsiei duodenale.

Rezultate: Prin algoritmul de testare pre-endoscopică nu a fost omis nici un caz de maladie celiacă. Prevalenţa afecţiunii a fost de 3,9% (77/2 000, 95% interval de încredere 3,1%-4,8%), la pacienţii supuşi endoscopiei; de 9,6% (71/739, 7,7%-12,0%) şi 0,5% (6/1 262, 0,2%-1,0%), în grupurile cu risc crescut şi, respectiv, cu risc scăzut; şi de 0,4% (7/2 000), la cei fără anticorpi pentru transglutaminaza serică. Sensibilitatea, specificitatea, valoarea predictivă pozitivă şi valoarea predictivă negativă pentru un rezultat pozitiv al testării anticorpilor, în scopul diagnosticării bolii celiace, au fost de 90,9%, 90,9%, 28,6% şi, respectiv, de 99,6%. Sensibilitatea, specificitatea, valoarea predictivă pozitivă şi cea negativă ale evaluării instrumentului de decizie clinică au fost, în aceeaşi ordine, de 100%, 60,8%, 9,3% şi, respectiv, de 100%.

Concluzii: Testarea serologică pre-endoscopică, asociată cu biopsia, la subiecţii cu risc crescut, a detectat toate cazurile de maladie celiacă. Utilizarea unui atare instrument de decizie îi poate permite endoscopistului să selecteze ţintit pacienţii care necesită biopsie duodenală.

INTRODUCERE

Adulţii cu formă clasică (tipică) de boală celiacă prezintă, de obicei, diaree, scădere în greutate sau simptome ce sugerează malabsorbţie ori anemie. Pacienţii pot avea, de asemenea, forma silenţioasă sau atipică, cu durere abdominală nespecifică, reflux gastroesofagian, osteoporoză, hipertransaminazemie criptogenă, diabet zaharat insulino-dependent sau simptome neurologice. O metaanaliză recentă a evidenţiat un raport de 1:7 între numărul de cazuri cunoscute de maladie celiacă şi cuantumul celor nediagnosticate.1 Durata medie a temporizării diagnosticului este de 4,9-11 ani.2-4

Utilizarea markerilor serologici este o metodă ieftină, neinvazivă, de identificare a pacienţilor cu boală celiacă. S-a constatat că valoarea predictivă pozitivă şi negativă a combinării rezultatelor obţinute, în urma determinării anticorpilor IgA pentru transglutaminaza tisulară şi a anticorpilor IgA endomisiali, a fost de peste 96%.5 Cu toate acestea, testul de diagnostic universal acceptat ca "standard de aur" este evidenţierea, la biopsia duodenală, a atrofiei viloase.6, 7 Prezenţa ei, corelată cu un profil de anticorpi pozitivi, este percepută, actualmente, la nivel internaţional, ca boală celiacă, deşi s-a demonstrat că există şi forma cu anticorpi negativi, responsabilă de 6,4% (8 din 126) din totalul cazurilor înregistrate.8 Vezi bmj.com.

Caracteristicile endoscopice necesare pentru recunoaşterea maladiei celiace au o sensibilitate de numai 50,0-87,5%.9 Se consideră că nivelurile mai mari de detectare se corelează cu experienţa endoscopică şi cu severitatea atrofiei viloase. În plus, autenticitatea interevaluărilor este scăzută.9

Datorită limitelor endoscopiei, a existenţei bolii celiace cu anticorpi negativi şi a temporizării diagnosticului, multe centre din întreaga lume recomandă efectuarea curentă a biopsiei duodenale. În practică se observă diferenţe mari în privinţa aplicării unei atari strategii, frecvenţa indicaţiilor de biopsie duodenală variind între 30,9% şi 74,0%. S-a constatat că prevalenţa maladiei celiace după prelevarea curentă a unei astfel de probe se încadrează într-un interval de 1,0%-5,2%, dar valoarea ei depinde şi de populaţia studiată.

În vederea identificării persoanelor cu maladie celiacă am conceput şi evaluat un instrument de decizie clinică bazat pe combinarea testelor serologice pre-endoscopice (pentru anticorpii anti-transglutaminază tisulară) cu examinarea simptomatologică. S-ar putea ca un asemenea instrument să contribuie la îmbunătăţirea capacităţii de detectare a bolii celiace în cazurile în care se efectuează gastroscopie fără a fi necesară biopsia duodenală.

METODE

Analiza retrospectiva si realizarea unui instrument de decizie clinica

Din ianuarie 2003 până în ianuarie 2004, în centrul nostru s-au efectuat 5 979 de gastroscopii. Am analizat, retrospectiv, datele obţinute de la 1 464 de pacienţi neselectaţi, supuşi atât gastroscopiei cât şi biopsiei duodenale. S-a constatat că prevalenţa unor noi cazuri de maladie celiacă, identificate la subiecţii îndrumaţi spre examenul endoscopic, a fost de 4,2% (61 din 1 464).

Am evaluat recomandările pentru consult de specialitate în cazul pacienţilor neselectaţi şi în cele în care rezultatele biopsiei indicau existenţa bolii celiace. I-am clasificat pe cei care prezentau pierdere în greutate, anemie sau diaree ca având un "risc crescut" pentru maladia celiacă. În practica clinică de zi cu zi este necesar ca unor astfel de pacienţi să li se efectueze biopsie duode-nală.10, 11 Ceilalţi au fost incluşi în categoria de "risc scăzut". Dintre cele 1 464 de persoane urmărite, supuse atât examenului gastroscopic cât şi biopsiei duodenale, 1 085 (74.1%) au avut un risc crescut şi 379 (25,9%), un risc scăzut.

  
Fig. 1 | Instrumentul de decizie clinică propus, care constă în testarea serologică pre-endoscopică şi identificarea pacienţilor cu risc crescut, în vederea selectării corecte a celor la care este necesară biopsia duodenală

Titrul anticorpilor pentru transglutaminaza tisulară a făcut parte din profilul anticorpilor efectuat la 109 pacienţi; 89 (81,7%) dintre ei au avut un risc mare de boală celiacă, iar 20 (18,3%), un risc mic. Optsprezece dintre cei 109 subiecţi (16,5%) au prezentat maladie celiacă, dintre care doi au avut anticorpi negativi pentru transglutaminaza tisulară. Alţii 19 dintre cei 109 au avut anticorpi pozitivi pentru aceeaşi enzimă - 16 aveau boală celiacă, dar la trei, biopsia duodenală fusese normală. Sensibilitatea, specificitatea, valoarea predictivă pozitivă şi valoarea predictivă negativă în cazul anticorpilor pentru transglutaminaza tisulară, în detectarea maladiei celiace, au fost de 94,1%, 96,7%, 84,2% şi, respectiv, 97,8%. La ambii pacienţi cu anticorpi negativi şi cu boală celiacă, simptomatologia cu risc crescut indica necesitatea efectuării unui control de specialitate. Când am asociat respectiva indicaţie cu rezultatele pozitive privind anticorpii pentru transglutaminaza tisulară, sensibilitatea pentru diagnosticarea afecţiunii a fost de 100% (interval de încredere 95% 82,4%-100%).

Pe baza datelor analizate, am conceput un instrument de decizie clinică prin care s-ar putea evita necesitatea realizării biopsiei duodenale, fiind posibilă, totuşi, detectarea cazurilor de maladie celiacă nerecunoscute, la pacienţii cu indicaţie pentru gastroscopie. Am propus ideea asocierii testării serologice pre-endoscopice (folosind anticorpii pentru transglutaminaza tisulară) cu identificarea bolnavilor cu risc crescut, ceea ce ne-ar permite selectarea celor care necesită biopsie duodenală (fig. 1).

Evaluarea prospectiva a instrumentului de decizie clinica

Am recrutat pacienţi dintr-un singur departament de endoscopie la care este arondată o populaţie de circa 250 000 de persoane şi unde se efectuează, anual, 5 000-6 000 de gastroscopii. Subiecţii au primit recomandare de la medicul lor de familie fie pentru gastroscopie, fie pentru consultaţie şi gastroscopie. Un singur endoscopist s-a ocupat de recrutarea participanţilor între ianuarie 2004 şi aprilie 2006. Am clasificat pacienţii, în funcţie de informaţiile din scrisoarea de recomandare, în grupuri cu risc crescut şi, respectiv, cu risc scăzut. Tuturor le-au fost prelevate biopsii din patru cadrane situate în a doua porţiune a duodenului. Am recoltat şi probe sanguine, care au fost analizate pentru anticorpii IgA anti-transglutaminaza tisulară. Am exclus atât subiecţii care aveau diagnostic confirmat de boală celiacă, hemoragie activă gastrointestinală sau coagulopatie, cât şi cazurile în care a fost identificat un carcinom suspectat (n=220).

Am clasificat pacienţii cu atrofie viloasă şi profil negativ de anticorpi ca având maladie celiacă anticorp negativă doar dacă îndeplineau criteriile menţionate anterior6, 7, 12, 13 şi am exclus cauzele alternative de atrofie viloasă. Toate cazurile de boală celiacă şi cele echivoce au fost reexaminate de un histopatolog cu specializare în gastroenterologie, care a evaluat independent concordanţa dintre probele prelevate şi rezultatele raportate.

Analiza datelor

Pentru ca studiul nostru prospectiv să ofere o sensibilitate de 100% (la fel ca datele din analiza noastră retrospectivă), dar cu o marjă de încredere mai îngustă, grupul trebuia să cuprindă 2 000 de participanţi, ceea ce ar fi condus la un interval de încredere 95% de 98,8%-100% (o marjă de 1,2%).

REZULTATE

Am recrutat 2 000 de pacienţi (1 167 (58,3%) femei, vârsta medie 55,8, interval 16-94). În funcţie de recomandările primite de participanţi, am inclus 739 dintre ei în grupul cu risc crescut şi 1 261, în lotul cu risc scăzut (fig. 2). În total, au fost diagnosticaţi de novo cu boală celiacă 77 de subiecţi. Revizuirea cazurilor de către anatomopatologul cu specializare în gastroenterologie a confirmat concordanţa dintre probele prelevate şi datele raportate în cazul biopsiilor duodenale, ceea ce nu a determinat modificarea nici unuia dintre diagnosticele stabilite.

Numărul total de cazuri de maladie celiacă, la toţi pacienţii supuşi gastroscopiei, a fost de 3,9% (77/2 000, interval de încredere 95% 3,1%-4,8%), ea având o valoare de 9,6% (71/139, 7,7%-12,0%), în grupul cu risc crescut.

Prevalenţa formei clinice cu anticorpi negativi pentru transglutaminaza tisulară a fost de 0,4% (7/2 000, 0,2%-0,7%). Toate cazurile respective au apărut în grupul cu risc crescut (fig. 2). Doar unul dintre cei şapte pacienţi din această categorie a avut o deficienţă selectivă pentru IgA. Forma cu anticorpi negativi a fost responsabilă pentru 9,1% (7/77, 4,5%-17,6%) dintre cazurile cohortei respective.

În grupul cu risc scăzut, prevalenţa bolii celiace a fost de 0,5% (6/1 261, 0,2%-17,6%). Simptomele (durere abdominală, reflux şi sindrom de colon iritabil) s-au ameliorat la cei şase pacienţi atunci când au urmat o dietă fără gluten (durata de supraveghere de la trei la 18 luni).

Utilizarea exclusivă a testului anticorpilor pentru transglutaminaza tisulară, în vederea diagnosticării maladiei celiace a oferit o sensibilitate, o specificitate, o valoare predictivă pozitivă şi, respectiv, negativă, de 90,9%, 90,9%, 28,6% şi, respectiv, 99,6%.

Evaluarea instrumentului de decizie clinica

Asocierea biopsiei în grupul cu risc crescut şi a acelor pacienţi cu un rezultat pozitiv al testării anticorpilor a oferit o sensibilitate de 100% (77/77, 95,2%-100%). Specificitatea a fost de 60,8% (1 170/1 923, 58,6%-63,0%), valoarea predictivă pozitivă, de 9,3% (77/830, 7,5%-11,4%), iar cea predictivă negativă, de 100% (1 170/1 170, 99,7%-100%) (fig. 2). Prevalenţa bolii celiace la pacienţii la care s-a prelevat biopsie, ca rezultat al instrumentului de decizie, a fost de 9,3%.

  
Fig. 2 | Rezultatele serologice şi histopatologice ale pacienţilor în funcţie de riscul crescut şi, respectiv, scăzut de boală celiacă

DISCUŢII

În cazurile cu risc crescut am realizat şi evaluat o strategie de testare serologică pre-endoscopică pentru maladia celiacă asociată cu biopsia. În cohorta noastră de pacienţi, instrumentul de decizie clinică a avut o sensibilitate de 100% (95,2%-100%) şi nu a omis nici un caz de boală celiacă. Deşi a fost corect, e posibil ca aplicarea lui la alte grupuri să nu detecteze toate cazurile, în condiţiile în care intervalul de încredere a fost de circa 5%.

Limite

Am efectuat testarea serologică în asistenţa medicală secundară la pacienţii proveniţi din asistenţa medicală primară. Nu am verificat aplicarea instrumentului de decizie în sistemul de îngrijire primară. Faptul că, la acest nivel, prevalenţa maladiei celiace este mai scăzută (0,5-1,0%) decât în unitatea de endoscopie (1,0-5,2%) ar putea afecta performanţa instrumentului de decizie.

CARE ESTE STADIUL CUNOŞTINŢELOR ÎN DOMENIU

Simptomele bolii celiace pot fi insidioase, ceea ce explică frecvenţa situaţiilor în care diagnosticul este stabilit cu întârziere
S-a sugerat că efectuarea biopsiei duodenale reprezintă o măsură de siguranţă, pentru ca nici un caz să nu fie ratat la gastroscopie

CE INFORMAŢII NOI ADUCE PREZENTUL STUDIU

Testarea serologică pre-endoscopică şi biopsia cazurilor cu risc crescut au o sensibilitate de 100%
La toţi pacienţii cu indicaţie pentru gastroscopie şi simptome cu risc crescut ar trebui să se efectueze biopsii, indiferent de profilul anticorpilor

Implicaţii

Prin utilizarea instrumentului nostru de decizie clinică în locul biopsiei duodenale, aceasta putea fi evitată de către 58,5% (1 170/2 000) dintre subiecţi, fiind posibilă, în schimb, detectarea unui număr egal de cazuri de boală celiacă.

Datele noastre susţin necesitatea prelevării biopsiei duodenale la pacienţii cu risc crescut, chiar dacă au anticorpi negativi.10, 11 Una dintre opţiuni ar fi testarea serologică doar pentru grupurile cu risc scăzut, dar noi credem că abordarea cea mai pragmatică ar fi testarea serologică a tuturor persoanelor cu indicaţie pentru gastroscopie.

Este încă în discuţie ce anticorpi trebuie testaţi exact. Multe centre recomandă o abordare bifazică (mai întâi, anticorpii pentru transglutaminaza tisulară, urmată, la subiecţii cu rezultate pozitive, de cei endomisiali).14 E posibil însă, ca profilul complet al anticorpilor să nu fie disponibil până în momentul în care pacientul ajunge la gastroscopie. Am constatat că utilizarea exclusivă a anticorpilor pentru transglutaminaza tisulară a fost adecvată şi ieftină, nefiind omis nici un caz de boală celiacă.

Raportul cost/eficienţă

Am anticipat faptul că instrumentul nostru de decizie clinică va avea un raport cost/eficienţă bun; în studiul nostru, el a redus volumul de muncă asociat cu procesarea şi raportarea biopsiilor duodenale până la 41,5% din cel implicat de efectuarea biopsiei de rutină. Diagnosticarea precoce ar determina scăderea cuantumului de consultaţii în asistenţa medicală primară şi, poate, pe cel al trimiterilor către sistemul de îngrijiri secundare, ceea ce ar reduce şi costurile îngrijirii medicale. În plus, prin stabilirea promptă a diagnosticului s-ar putea obţine economii importante prin amânarea instalării complicaţiilor bolii celiace.

Contribuţii: Vezi bmj.com.

Finanţare: Nici una.

Conflict de interese: DSS este consilier medical asociat pentru Coeliac UK (National Medical Charity). Acesta este un post onorific, fără beneficii financiare.

Aprobarea etică: Comitetul de cercetare şi etică South Sheffield.

Pre-endoscopy serological testing for coeliac disease: evaluation of a clinical decision tool

BMJ 2007;334:729-32

1Department of Gastroenterology, Royal Hallamshire Hospital, Sheffield, UK
2Health Economics and Decision Science (HEDS), University of Sheffield, Sheffield
3Section of Oncology and Pathology, Division of Genomic Medicine, University of Sheffield Medical School, Sheffield
4Department of Neurology, Royal Hallamshire Hospital
5Surgery, 29 Blackstock Road, Sheffield S14 1AB

Correspondence to: A D Hopper, 15 Nairn Street, Sheffield S10 1UL mailto:andydhopper@aol.com

Bibliografie

1 Fasano A, Catassi C. Current approaches to diagnosis and treatment of celiac disease: an evolving spectrum. Gastroenterology 2001;120:636-51.

2 Sanders DS, Hurlstone DP, Stokes RO, Rashid F, Milford-Ward A, Hadjivassiliou M, et al. Changing face of adult coeliac disease: experience of a single university hospital in South Yorkshire. Postgrad Med J 2002;78:31-3.

3 Green PHR, Stavropoulos SN, Panagi SG, Goldstein SL, McMahon DJ, Absan H, et al. Characteristics of adult celiac disease in the USA: results of a national survey. Am J Gastroenterol 2001;96:126-31.

4 Lankisch PG, Martinez Schramm A, Petersen F, Droge M, Lehnick D, Lembcke B. Diagnostic intervals for recognizing celiac disease. Z Gastroenterol 1996;34:473-7.

5 Hill ID. What are the sensitivity and specificity of serologic tests for celiac disease? Do sensitivity and specificity vary in different populations? Gastroenterology 2005;128(4 suppl 1):S25-32.

6 Revised criteria for diagnosis of coeliac disease. Report of working group of European Society of Paediatric Gastroenterology and Nutrition. Arch Dis Child 1990;65:909-11.

7 National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement on Celiac Disease, June 28-30, 2004. Gastroenterology 2005;128(4 suppl 1):S1-9.

8 Collin P, Kaukinen K, Vogelsang H, Korponay-Szabo I, Sommer R, Schreier E, et al. Antiendomysial and antihuman recombinant tissue transglutaminase antibodies in the diagnosis of coeliac disease: a biopsy-proven European multicentre study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;17:85-91.

9 Olds G, McLoughlin R, O'Morian C, SivakMV Jr. Celiac disease for the endoscopist. Gastrointest Endosc 2002;56:407-15.

10 Goddard AF, McIntyre AS, Scott BB. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia. British Society of Gastroenterology. Gut 2000;46(suppl 3-4):IV1-5.

11 Thomas PD, Forbes A, Green J, Howdle P, Long R, Playford R, et al. Guidelines for the investigation of chronic diarrhoea, 2nd edition. Gut 2003;52(suppl 5):v1-15.

12 Feighery C, Weir DG, Whelan A, Willoughby R, Youngprapakorn S, Lynch S, et al. Diagnosis of gluten-sensitive enteropathy: is exclusive reliance on histology appropriate? Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:919-25.

13 Shidrawi RG, Przemioslo R,DaviesDR, TigheMR, Ciclitira PJ. Pitfalls in diagnosing coeliac disease. J Clin Pathol 1994;47:693-4.

14 Hill PG, McMillan SA. Anti-tissue transglutaminase antibodies and their role in the investigation of coeliac disease. Ann Clin Biochem 2006;43:105-17.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Raluca Darabă
Autor: