Spironolactona şi riscul de producere a evenimentelor adverse la nivelul tractului gastrointestinal superior: studiu de tip caz-control bazat populaţional

Rezumat

Obiective: Confirmarea şi cuantificarea oricărei asocieri între spironolactonă şi hemoragiile şi ulcerele gastrointestinale superioare.

Modul de realizare a studiului: Studiu de tip caz-control bazat populaţional.

Locul de desfăşurare: Bază de date cu informaţii medicale din sectorul de îngrijire primară din Olanda.

Participanţi: Toate persoanele din baza de date care, în perioada 1 ianuarie 1996 - 30 septembrie 2003, aveau vârste de peste 18 ani. Au fost excluşi pacienţii cu antecedente de alcoolism sau de cancer gastrointestinal. Pentru fiecare caz de ulcer gastroduodenal sau de hemoragie gastrointestinală au fost identificate câte zece controale, cu aceleaşi caracteristici de vârstă (anul naşterii), sex şi dată indexată.

Principalele obiective urmărite: Apariţia evenimentelor gastrointestinale (hemoragie sau ulcer), ajustate prin analize de regresie logistică, în funcţie de potenţialele covariate.

Rezultate: În cadrul eşantionului populaţional, de 306 645 de pacienţi, au fost identificate 523 de cazuri de ulcer gastric, duodenal sau hemoragii gastrointestinale superiore, care au avut, în total, 5 230 de controale. Folosirea curentă a spironolactonei s-a asociat cu multiplicarea de 2,7 ori (interval de încredere 95% de la 1,2 la 6,0) a riscului de apariţie a evenimentelor gastrointestinale.

Concluzii: Riscul de producere a ulcerelor gastroduodenale sau a hemoragiilor gastrointestinale superioare prezintă o creştere semnificativă la pacienţii care urmează un tratament cu spironolactonă.

Introducere

Studiile de caz indică o asociere posibilă între spironolactonă, un antagonist al receptorilor de aldosteron, şi ulcerele şi hemoragiile gastrointestinale superioare.1, 2 Unul dintre ele a constatat că spironolactona poate inhiba vindecarea ulcerelor, dacă este administrată concomitent cu carbenoxolona, un medicament cu valoare terapeutică bine stabilită pentru asemenea cazuri.3 La pacienţii care luau diuretice de ansă şi carbenoxolonă, vindecarea ulcerelor nu a fost afectată de tratament, fapt infirmat de un alt experiment, în care medicaţia subiecţilor consta în adăugarea de amilorid la carbenoxolonă.4

Nu a fost elucidat mecanismul ce determină asocierea dintre spironolactonă şi producerea unor evenimente gastrointestinale superioare, iar asocierea respectivă nu a fost cuantificată niciodată. De aceea, am iniţiat un studiu de tip caz-control, la nivelul întregii populaţii, cu scopul de-a examina existenţa unei corelaţii între spironolactonă şi evenimentele gastrointestinale superioare (hemoragii şi ulcere).

Metode

Loc de desfăşurare

Studiul nostru a fost realizat în Olanda, în cadrul unui proiect de integrare a datelor furnizate de sectorul de îngrijire primară (IPCI). Respectiva bază de date electronică include informaţii cu privire la peste 500 000 de pacienţi înscrişi pe listele de practică a 150 de medici de familie. Pentru detalii, a se vedea site-ul bmj.com. Caracteristicile demografice ale populaţiei analizate sunt asemănătoare celor din registrul naţional al Biroului Central de Statistică (www.cbs.nl).

Sursa populaţională

Populaţia selectată a inclus toate persoanele cu vârste de peste 18 ani, pentru care era validat, în baza de date, un istoric medical de cel puţin un an. Supravegherea a început la 1 ianuarie 1996 sau la data la care s-a obţinut un istoric medical valid, de peste un an, avându-se în vedere data cea mai recentă. Am exclus pacienţii cu antecedente de alcoolism sau de cancer gastric. Supravegherea participanţilor s-a făcut de la momentul includerii în studiu şi până la: fie data apariţiei primului eveniment (ulcer gastric sau duodenal ori hemoragie gastrointestinală superioară), fie data finală a perioadei de studiu (septembrie 2003), fie data excluderii sau a transferului la un alt cabinet ori a decesului, de fiecare dată avându-se în vedere evenimentul care a avut loc primul.

Identificarea şi validarea cazuriloră

Primele evenimente apărute au fost hemoragiile gastrointestinale superioare ori ulcerul peptic sau duodenal simptomatic. Toate erau identificate la pacienţii cu tulburări gastrointestinale superioare confirmate endoscopic. Fişele medicale computerizate pentru toate potenţialele cazuri au fost prelucrate manual, de către doi medici, pentru a exclude anamnezele fals pozitive şi a vedea care a fost cea mai precoce dată a debutului evenimentelor (data indexată). Fiecare caz a fost fie clasificat ca determinat (pacient cu eveniment gastrointestinal superior confirmat endoscopic) sau posibil (pacient cu semne de evenimente gastrointestinale superioare neconfirmate endoscopic), fie exclus. În timpul etapei de validare, doctorii au lucrat în orb faţă de tratamentul medicamentos.

Controale

S-au identificat până la 10 controale pentru fiecare caz selectat din sursa populaţională. Urmărirea lor s-a făcut simultan cu cea a cazurilor, pe care le-am clasificat după sex, vârstă (data naşterii) şi data calendaristică (data indexată).

Definirea expunerii la medicamente

Am recuperat toate reţetele pentru antagonişti de aldosteron, diuretice de ansă şi amilorid prescrise înainte de data indexată. Expunerea a fost clasificată ca fiind "curentă", dacă ultima reţetă se suprapunea peste data indexată sau se termina în cursul unei luni anterioare datei indexate; expunerea a fost considerată ca fiind "veche", dacă perioada acoperită de ultima reţetă se încheia între data iniţierii studiului nostru şi cu o lună înainte de data indexată. Am clasificat ca non-utilizatori participanţii care nu au avut reţete în respectiva perioadă. Pentru utilizatorii curenţi, am studiat efectele exercitate de dozele administrate zilnic, exprimate ca echivalenţi ai dozelor zilnice stabilite.

Covariate

Am considerat drept potenţiali factori perturbatori următoarele afecţiuni: antecedentele de fumat, boala cardiacă ischemică (angina pectorală, infarctul de miocard), accidentul vascular cerebral (hemoragia cerebrală, evenimentele ischemice, atacurile ischemice tranzitorii), ischemia arterială periferică, hipertensiunea, diabetul zaharat, insuficienţa cardiacă, evenimentele gastrointestinale superioare anterioare şi istoricul de gastrită sau de esofagită.

Au fost considerate drept covariate următoarele medicamente luate concomitent: antiinflamatoarele nesteroidiene, corticosteroizii administraţi sistemic, inhibitorii agregării plachetare (inclusiv acidul acetilsalicilic), anticoagulantele, antidepresivele, inhibitorii pompei de protoni sau antagoniştii receptorilor H2 histaminergici, antiacidele şi preparatele cardiovasculare (digoxina, inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei, antagoniştii receptorilor de angiotensină II, blocantele canalelor de calciu, α-blocantele, β-blocantele şi alte diuretice).

Analize statistice

Am calculat incidenţa evenimentelor gastrointestinale şi pe cea a utilizării, pentru prima dată, a spironolactonei, prin împărţirea numărului de evenimente gastrointestinale superioare la numărul de ani persoană, acumulaţi de toţi participanţii la studiu.

Am folosit analiza de regresie logistică condiţionată pentru a evalua parametrii ajustaţi şi neajustaţi ai riscului, ce reflectă asocierea dintre factorii de risc şi evenimentele gastrointestinale superioare sau expunerea la diuretice şi apariţia evenimentelor gastrointestinale superioare. Am inclus în modelul ajustat, una câte una, toate covariatele corelate cu rezultatul (P < 0,05). Factorii de risc care au modificat cu mai mult de 5% riscul relativ de producere a evenimentelor gastrointestinale superiore, în timpul folosirii curente a diureticelor, au fost păstrate în modelul final. Am calculat şi riscul atribuibil populaţiei (riscul atribuibil populaţiei = riscul atribuibil x procentul din populaţia expusă riscului); a se vedea site-ul bmj.com.

Rezultate

Sursa noastră populaţională a avut 306 645 de pacienţi care au generat 1 003 053 de ani persoană. Am identificat 523 de evenimente gastrointestinale superioare definite (209 ulcere gastroduodenale şi 314 cazuri de hemoragie gastrointestinală superioară). Am selectat aleatoriu 5 230 de controale, asociate după data indexată, vârstă şi sex. Vârsta medie a cazurilor a fost de 63,4 ani (deviaţie standard de 17,5). Cazurile au avut o prevalenţă mai mare a tuturor afecţiunilor anterioare, respectiv hemoragie gastrointestinală, ulcere gastrice şi duodenale, esofagite, insuficienţă cardiacă, ischemie arterială periferică (tabelul 1).

Tabelul 1. Riscul de producere a evenimentelor gastrointestinale superioare corelat cu caracteristicile pacientului.
 

Caracteristici Cazuri (n=523) Controale (n=5230) Raportul diferenţelor adaptat (Interval de încredere 95%)
Comorbidităţi
Antecedente de hemoragie gastrointestinală superioară 10 (1.9) 19 (0.4) 5.39 (2.48 la 11.7)
Antecedente de ulcer gastric sau duodenal  25 (4.8)  55 (1.1)  4.79 (2.95 la 7.80)
Esofagită în antecedente  88 (16.8)  378 (7.2)  2.61 (2.02 la 3.36)
Insuficienţă cardiacă  53 (10.1)  246 (4.7) 2.54 (1.81 la 3.56)
Ischemie arterială periferică  21 (4.0)  102 (2.0)  2.13 (1.31 la 3.46)
Folosirea curentă a altor medicamente
Antiinflamatoare nesteroidiene  75 (14.3)  261 (5.0)  3.32 (2.49 la 4.42)
Corticosteroizi sistemici  22 (4.2)  61 (1.2)  3.91 (2.36 la 6.47)
Inhibitori ai agregării plachetare 111 (21.2)  714 (13.7)  2.16 (1.68 la 2.78)
Anticoagulante  26 (5.0)  132 (2.5)  2.16 (1.40 la 3.33)
Inhibitori ai pompei de protoni sau antagonişti H2 histaminergici  66 (12.6)  303 (5.8)  2.83 (2.11 la 3.78)
Antiacide  7 (1.3)  20 (0.4)  3.52 (1.49 la 8.33)
Diuretice  79 (15.1)  558 (10.7)  1.73 (1.31 la 2.94)

*Numai variabilele cu un raport al diferenţelor >=2, cu excepţia folosirii diureticelor
 

Folosirea curentă a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene, a corticosteroizilor, antiacidelor, inhibitorilor pompei de protoni sau a antagoniştilor receptorilor H2 histaminergici, a anticoagulantelor şi a inhibitorilor agregării plachetare a fost mai intensă în rândul cazurilor decât al controalelor (tabelul 1). În perioada de studiu, 1 717 pacienţi au început să ia spironolactonă pentru prima dată. Rata incidenţei de folosire pentru prima dată a spironolactonei a crescut de la 0,7/1 000 de ani persoană, în 1996, la 3,1/1 000 de ani persoană, în 2003.

Utilizarea curentă a spironolactonei s-a asociat cu o creştere 2,7 ori a riscului de apariţie a evenimentelor gastrointestinale superioare (interval de încredere 95% de la 1,2 la 6,0) (tabelul 2). Asocierea a fost mai puternică la bolnavii care luau doze mai mari de medicamente. Creşterea dozei de diuretice de ansă sau de amilorid nu s-a corelat cu evenimente gastrointestinale superioare (a se vedea site-ul bmj.com).

Tabelul 2. Riscul de producere a evenimentelor gastrointestinale superioare corelat cu folosirea spironolactonei. Valorile sunt numerice, dacă nu se menţionează altceva (%)
 

Spironolactonă Cazuri (n=523) Controale (n=5230) Raportul diferenţelor Raportul diferenţelor adaptat (Interval de încredere 95%)
Nefolosită niciodată  506 (96.7)  5176 (99.0)  1.0  1.0
Folosită curent  13 (2.5)  30 (0.6)  4.6  2.7 (1.2 la 6.0)
<0.5 doza zilnică stabilită  7 (1.3)  21 (0.4)  3.5  1.9 (0.7 la 5.1)
≥0.5 doza zilnică stabilită  6 (1.1)  9 (0.2)  7.3  5.1 (1.5 la 17.1)
Folosite în trecut  4 (0.8)  24 (0.5)  1.8 0.99 (0.3 la 3.1)

*Adaptat în boala cardiacă ischemică, antecedente de ulcer gastric, insuficienţă cardiacă, şi folosirea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, nitraţi, inhibitori ai agregării plachetare, inhibitori ai pompei de protoni sau antagonişti ai receptorilor H2 histaminergici, anticoagulante şi alte diuretice.
 

Când am stratificat pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi pe cei fără afecţiunea amintită, s-a observat o asociere între folosirea curentă a spironolactonei şi apariţia evenimentelor gastrointestinale superioare la subiecţii fără insuficienţă cardiacă. Cu toate acestea, când am făcut analiza completă, asocierea nu s-a dovedit a fi semnificativă statistic, datorită numărului scăzut al respectivilor pacienţi (valoarea ajustată a riscului relativ estimat a fost 4,0, de la 0,99 la 16,6).

Am studiat modificarea efectului de către medicamentele ulcerogenice, de tipul antiinflamatoarelor nesteroidiene, inhibitorilor agregării plachetare, corticosteroizilor şi anticoagulantelor. Aşa cum ne-am aşteptat, corelarea cu evenimentele gastrointestinale superioare a fost mai mare la pacienţii care luau în mod curent spironolactonă şi un medicament ulcerogenic (7,3, de la 2,9 la 18,7) (a se vedea site-ul bmj.com). Modificarea efectelor nu a fost constatată la subiecţii care luau diuretice de ansă şi medicamente ulcerogenice.

Pe baza unei rate a incidenţei evenimentelor gastrointestinale superioare de 25,9/10 000 de ani persoană, la nivelul populaţiei sursă expuse, şi de 9,6/10 000 de ani persoană pentru populaţia sursă neexpusă, am calculat un risc populaţional atribuibil de 9,3/106/an. Folosind datele demografice furnizate de Biroul Central Olandez de Statistică şi pe baza ratei incidenţei totale a evenimentelor gastrointestinale superioare, de 9,7/10 000 de ani persoană, am calculat că 1% dintre cele apărute în anul 2000 ar putea fi atribuite utilizării curente a spironolactonei.

Discuţii

Spironolactona s-a asociat cu un risc mai accentuat de producere a evenimentelor gastrointestinale superioare. Intensitatea corelării a crescut proporţional cu mărirea dozei şi a fost mult mai puternică în cazul combinării spironolactonei cu medicamentele ulcerogene.

Posibile mecanisme de acţiune

Aldosteronul declanşează formarea de ţesut fibros la nivelul cordului şi în alte organe diferite, prin legarea de receptorii mineralocorticoizi; efectul este modulat de 11 β hidroxi-steroid dehidrogenază.5 Compuşii cu activitate asemănătoare cu cea a mineralocorticoizilor declanşează, de asemenea, refacerea ţesuturilor, în timp ce spironolactona inhibă formarea de ţesut fibros.3, 5, 6 Inhibarea este benefică la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi hipertensiune arterială, deoarece împiedică fibroza cardiacă.15-17 La nivelul stomacului şi al extensiei lui inferioare, duodenul, există receptori mineralocorticoizi şi 11-β hidroxi-steroid dehidrogenaze, aşa încât formarea de ţesut fibros - prin legarea aldosteronului de receptorii mineralocorticoizi - este, probabil, implicată în vindecarea eroziunilor şi a ulcerelor gastrice sau a celor duodenale.7 Astfel, antagoniştii receptorilor de aldosteron, cum ar fi spironolactona, ar putea altera vindecarea eroziunilor gastrice sau duodenale, ducând la formarea ulcerelor gastroduodenale, cu sau fără hemoragie. Aşa s-ar putea explica de ce asocierea dintre folosirea curentă a spironolactonei şi evenimentele gastrointestinale este mai puternică la pacienţii care iau şi medicamente ulcerogene.

Punctele forte şi limitele studiului nostru

Studiul nostru a fost realizat la nivelul populaţiei, astfel că erorile de selecţie sunt puţin probabile, fiindcă toate cazurile şi controalele provin din aceeaşi sursă populaţională. Erorile de informare sunt, de asemenea, puţin probabile, deoarece colectarea datelor a fost de tip prospectiv, fără a se cunoaşte ipoteza studiată. Clasificarea eronată a rezultatelor este, probabil, minimă, pentru că am validat toate cazurile prin conspectarea publicaţiilor tipărite şi le-am analizat numai pe cele definite, doctorii care au lucrat la clasificarea cazurilor nu ştiau ce medicamente luau subiecţii, iar factorii de risc cunoscuţi pentru declanşarea evenimentelor gastrointestinale superioare au apărut, şi în analiza noastră, în aceeaşi ipostază. Am făcut şi ajustări pentru insuficienţa cardiacă, deoarece un studiu a constatat că afecţiunea respectivă este un factor de risc în hemoragia din ulcerele peptice.8

Care este stadiul cunoştinţelor în domeniu

Studiile individuale de caz indică o asociere între spironolactonă şi evenimentele gastrointestinale superioare

Ce aduce nou prezentul studiu

Prezentul studiu populaţional de tip caz-control a constatat că spironolactona s-a asociat cu o creştere de 2,7 ori a riscului de apariţie a evenimentelor gastrointestinale superioare (hemoragii sau ulcere).

Intensitatea asocierii creşte proporţional cu doza, fiind mult mai mare în cazul combinării spironolactonei cu medicamentele ulcerogene

Uniformizarea prin severitate este, de asemenea, posibilă. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă mai severă au şanse de administrare a unui tratament cu spironolactonă mult mai mari decât cei cu o formă mai uşoară a bolii, dar ei pot avea şi un risc genetic mai pronunţat în privinţa apariţiei evenimentelor gastrointestinale superioare.

Cu toate acestea, creşterea dozelor diureticelor de ansă nu s-a asociat cu accentuarea riscului de producere a evenimentelor gastrointestinale superioare, dar a fost observată o puternică relaţie de tip doză-răspuns la mărirea dozei de spironolactonă. Influenţa severităţii pare a fi puţin probabilă. Spre deosebire de un studiu anterior, noi nu am identificat nici o asociere sau o relaţie dependentă de doză între amilorid şi evenimentele gastrointestinale superioare.4

Concluzii

Un studiu canadian a semnalat o creştere considerabilă a numărului de reţete pentru spironolactonă după publicarea studiului randomizat de evaluare a aldactonei, care a demonstrat că spironolactona ameliorează semnificativ evoluţia pacienţilor cu insuficienţă cardiacă severă.9 Şi noi am identificat acelaşi efect. Pe baza unor asemenea observaţii, considerăm că, în cazul utilizării spironolactonei, doctorii şi pacienţii trebuie să fie informaţi corespunzător cu privire la posibilitatea apariţiei unor evenimente gastrointestinale superioare.

Colaboratori: A se vedea site-ul bmj.com.

Finanţare: Nici una.

Conflict de interese: Nedeclarate de către KMCV, GM, JPD şi BHChS. MCJMS este coordonatorul bazei de date IPCI, din sectorul de medicină generală, folosită, pentru activitatea ştiinţifică, de către companiile farmaceutice. Ea a primit câteva granturi de cercetare pentru boli cardiovasculare din partea companiei Pfizer (deţinătoarea licenţei pentru Aldactonă), dar nici unul nu a avut legătură cu subiectul prezentei cercetări. Tot Pfizer i-a decontat şi cheltuielile de deplasare pentru participarea la conferinţe.

Aprobări etice: Din partea comitetului intern de evaluare a proiectelor de integrare a informaţiilor din bazele de date din sectorul de asistenţă medicală primară.

Spironolactone and risk of upper gastrointestinal events: population based case-control study

BMJ 2006;333:330-3

Department of Medical Informatics, Erasmus MC, PO Box 1738, 3000 Rotterdam, Netherlands
Katia Verhamme
senior researcher
Georgio Mosis research fellow
Jeanne Dieleman senior researcher
Miriam Sturkenboom associate professor of pharmacoepidemiology

Department of Epidemiology and Biostatistics, Erasmus MC
Bruno Stricker
professor of pharmacoepidemiology

Correspondence to: K Verhamme mailto:k.verhamme@erasmusmc.nl

Bibliografie

1 Mackay A, Stevenson RD. Gastric ulceration induced by spironolactone. Lancet 1977;1(8009):481.

2 Kremer D, Fraser R, Brown JJ, Lever AF, Davies DL, Robertson JI. Amiloride in primary hyperaldosteronism with chronic peptic ulceration. BMJ 1973;2:216-7.

3 Doll R, Langman MJ, Shawdon HH. Treatment of gastric ulcer with carbenoxolone: antagonistic effect of spironolactone. Gut 1968;9:42-5.

4 Reed PI, Lewis SI, Vincent-Brown A, Holdstock DJ, Gribble RJ, Murgatroyd RE, et al. The influence of amiloride on the therapeutic and metabolic effects of carbenoxolone in patients with gastric ulcer. A double-blind controlled trial. Scand J Gastroenterol Suppl 1980;65:51-7.

5 Slight SH, Chilakamarri VK, Nasr S, Dhalla AK, Ramires FJ, Sun Y, et al. Inhibition of tissue repair by spironolactone: role of mineralocorticoids in fibrous tissue formation. Mol Cell Biochem 1998;189:47-54.

6 Lijnen P, Petrov V. Induction of cardiac fibrosis by aldosterone. J Mol Cell Cardiol 2000;32:865-79.

7 Kato K, Sasano H, Ohara S, Sekine H, Mochizuki S, Mune T, et al. Coexpression of mineralocorticoid receptors and 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 2 in human gastric mucosa. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2568-73.

8 Weil J, Langman MJ,Wainwright P, Lawson DH, Rawlins M, Logan RF, et al. Peptic ulcer bleeding: accessory risk factors and interactions with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gut 2000;46:27-31.

9 Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, Kopp A, Austin PC, Laupacis A, et al. Rates of hyperkalemia after publication of the randomized aldactone evaluation study. N Engl J Med 2004;351:543-51.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Genoveva Matei
Autor: