Siguranţa medicamentelor

Când un criminal e prins asupra faptei nu mai este nevoie de alte dovezi. Oare la fel ar trebui să fie judecate lucrurile şi în cazul reacţiilor adverse la medicamente?

Multe reacţii adverse medicamentoase sunt semnalate, iniţial, într-o manieră neştiinţifică. Se consideră, în general, că rapoartele de caz, prin care înţelegem prezentarea unor cazuri particulare sau a unor serii mici de cazuri, oferă date de o calitate îndoielnică. Se impune, aşadar, verificarea lor serioasă, prin studii epidemiologice susţinute sau prin studii clinice, chiar dacă unele dintre ele sunt, totuşi, testate.1 Cu toate acestea, supunem discuţiei faptul că unele reacţii adverse medicamentoase sunt atât de convingătoare, încât nu mai este necesară aplicarea tradiţionalelor criterii cronologice de cauzalitate, de genul testelor de provocare; astfel, o prezentare de caz bine documentată poate furniza dovezi experimentale concludente, de asociere cauzală, ceea ce face inutilă o eventuală reexaminare. Asemenea reacţii ar putea servi drept standarde de aur ce urmează a fi utilizate, de exemplu, în cazul validării sistemelor de farmacovigilenţă sau al evaluării atât a calităţii sintezelor sistematice referitoare la reacţiile adverse medicamentoase cât şi a metodelor aplicate pentru realizarea lor. Până în prezent, problema specificităţii unei reacţii adverse la medicamente a fost abordată doar din punct de vedere conceptual,2 dar, din câte ştim, nu a fost niciodată analizată detaliat.

  

Evenimente adverse definitorii

Am identificat patru tipuri de evenimente adverse semnalate spontan, în cazul cărora este fie incontestabil, fie foarte convingător de probat faptul că sunt generate de medicamente sau sunt favorizate de acţiunea acestora (tabelul):

  • Depozitele tisulare, extracelulare sau intracelulare, ale unui medicament ori produs metabolic

  • Specificitatea localizării anatomice sau a caracterului lezional

  • Disfuncţii fiziologice ori afectarea directă a ţesuturilor, care pot fi puse în evidenţă prin teste fizico-chimice

  • Infecţia apărută în urma administrării unui agent potenţial infecţios sau datorită unei contaminări ce poate fi dovedită.

În fiecare caz în parte, diagnosticul poate fi stabilit definitiv sau cu un grad ridicat de certitudine. În unele situaţii, în care evenimentul evaluat oferă date mai puţin concludente, este posibilă efectuarea unor noi investigaţii, dar concluzia va fi formulată întotdeauna numai în funcţie de particularităţile afecţiunii persoanei în cauză.

Exemple de date empirice cu privire la reacţiile adverse certe ale medicamentelor

Categorii

Exemple de evenimente Exemple de medicamente Analogie cu scena crimei
1a: Depozite extracelulare de medicament sau de produşi metabolici Calculi urinari Aciclovir, amoxicilină, efedrină/guaiafenezină, indinavir, methotrexat, primidonă, sulfasalazină, triamteren3 Acuzatul prins la locul faptei
1b: Depozite intracelulare de medicament sau de produşi metabolici Histiocitoză cu depzite de cristale Vaccinuri care conţin aluminiu4 Acuzatul prins la locul faptei
2: Specificitatea localizării sau a naturii leziunii Reacţii de extravazare Chimioterapie anticanceroasă5 Acuzatul văzut în timpul comiterii crimei
3: Disfuncţie fizico-chimică sau distrucţie celulară Fotosensibilitate  Carbamazepină, dapsonă, fenofibrat, flutamidă, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene6 Acuzatul incriminat prin reconstituirea scenei crimei 
4: Infecţie asociată Sepsis Vaccin antiBCG şi vaccin antirujeolic7, 8 ADN-ul suspectului, găsit la locul crimei

Analiza de faţă propune o nouă perspectivă asupra prezentărilor de caz ce vizează reacţiile adverse ale medicamentelor. Criteriile noastre sunt formulate pe baza unor concepte care nu sunt incluse în procedurile tradiţionale de evaluare a cauzalităţii, ce tind să accentueze caracteristicile cronologice ale asocierilor raportate, cum ar fi perioadele de încărcare, de descărcare şi de reîncărcare.2 Nu se intenţionează, însă, criticarea procedurilor tradiţionale, care chiar au capacitatea furnizării unor date extrem de concludente pentru cauzalitate - de exemplu, în cazul reacţiilor manifestate imediat după administrarea unui medicament pe cale injectabilă.

Depozitele tisulare intracelulare sau extracelulare

Primul grup de evenimente adverse certe sunt acelea în care testele fizico-chimice obiective demonstrează că în leziunea patologică se regăseşte medicamentul sau produsul metabolic. Este necesar ca, pe de-o parte, leziunea să fie accesibilă pentru biopsie sau pentru anumite modalităţi de examinare in situ şi, pe de altă parte, ca producerea evenimentului să fie imposibilă în absenţa medicamentului.

Este importantă recunoaşterea diferenţei dintre o leziune provocată de un compus şi una în care acesta este doar un martor inocent. De exemplu, calculii formaţi preponderent sau exclusiv din triamteren (adică apăruţi datorită solubilităţii excesive a produsului în urină) sunt apreciaţi drept evenimente adverse certe, dar cei în care triamterenul este un component minor pot reflecta coprecipitarea în prezenţa calculilor preexistenţi, ceea ce nu-i situează în categoria evenimentelor certe.3 În cazurile foarte bine susţinute de dovezi experimentale, în care calculul este format exclusiv sau preponderent dintr-un medicament sau dintr-un produs metabolic, putem să excludem factorii perturbatori şi să afirmăm că medicamentul fie a provocat o reacţie adversă, fie a avut o contribuţie majoră la apariţia ei.

Specificitatea localizării anatomice a leziunii sau a naturii ei

În cea de-a doua categorie, localizarea leziunii sau natura ei are o specificitate suficient de mare pentru ca efectul respectiv să poată fi atribuit medicamentului, fără a mai fi nevoie de formularea unui raţionament implicit sau de efectuarea unei investigaţii formale. Mecanismul reacţiei adverse poate fi corelat cu proprietăţile fizico-chimice sau farmacologice ale medicamentului; este vorba, de exemplu, despre reacţiile de extravazare la citostatice şi despre ulceraţiile orale în urma administrării locale de aspirină.

În unele cazuri, datele experimentale susţin existenţa unui mecanism multifactorial. Sindromul Nicolau, de pildă, o dermatită livedoidă necrotizantă rară, semnalată la administrarea intramusculară a diferitelor medicamente,9, 10, 11 se datorează ocluziei vasculare, funcţionale sau structurale, survenite ca urmare a injectării necorespunzătoare, intraarterială ori paravasculară, dar nu au fost stabilite cu certitudine contribuţiile relative ale traumatismului de ac, ale efectului de volum şi cele datorate caracteristicilor fizico-chimice ale medicamentului (cum ar fi depozitele de emulsii de grăsimi sau de microcristale). La fel, reacţiile produse la locul de administrare a medicamentelor injectate intramuscular şi subcutanat, ambalate în flacoane sau cartuşe cu dop de cauciuc şi diafragme, pot reflecta, mai degrabă, prezenţa unei alergii la cauciuc decât manifestarea unei reacţii la medicament.12 În asemenea cazuri, evenimentul poate fi clasificat drept reacţie adversă determinată de formula completă de administrare a medicamentului, nu strict de componentele lui.

Disfuncţii fiziologice sau leziuni tisulare ce pot fi demonstrate

Al treilea grup include evenimentele adverse ce implică disfuncţiile fiziologice sau leziunile tisulare a căror certificare prin teste fizico-chimice este fezabilă din punct de vedere etic şi ştiinţific. Unele dintre procedurile de confirmare depind de cel care le execută sau de situaţie, însă când sunt realizate şi interpretate corespunzător, testele pot fi folosite cu încredere pentru a furniza informaţiile necesare procesului decizional din domeniul farmacovigilenţei. Un astfel de exemplu este testarea pentru fotoalergie prin aplicarea fotopatch-ului. Rezultatele fals negative sunt problematice, iar cele pozitive ar putea, teoretic, să reflecte un efect local iritant al medicamentului, interacţionând suplimentar cu un efect subclinic al sursei de lumină ultravioletă. S-a constatat, însă, că atunci când medicamentele versus excipienţi şi controalele iradiate versus cele neiradiate sunt folosite în mod corespunzător, testele respective au fost definitorii pentru stabilirea diagnosticului în fiecare caz în parte.

Infecţia

Reacţiile adverse medicamentoase corelate cu infecţiile pot fi datorate fie contaminării tratamentului, fie unui produs în a cărui compoziţie există germeni vii. Trebuie dovedit că microrganismul patogen este identic cu cel din componenţa produsului sau că a contaminat ambalajul acestuia.

Cele patru tipuri de evenimente adverse certe, menţionate anterior, nu se exclud reciproc. De exemplu, reacţiile la locul de administrare a vaccinurilor injectabile care conţin aluminiu12 au trăsături caracteristice concordante cu mai mult de o categorie, întrucât pot avea afinităţi anatomice evidente (tipul 2), iar cu ajutorul microanalizorului electronic au fost relevate aspecte tipice de histiocitoză cu depozite de cristale de aluminiu (tipul 1). Erupţiile cutanate ce apar în acelaşi loc când este administrat acelaşi medicament furnizează un element suplimentar de specificitate fizică, care poate susţine existenţa asocierilor evidenţiate prin proceduri tradiţionale de reîncărcare.

Idei principale

Se apreciază, în general, că prezentările de caz referitoare la reacţiile adverse ale medicamentelor furnizează dovezi experimentale de o calitate slabă

Se poate considera că unele prezentări de caz descriu reacţii adverse certe, care nu mai necesită o verificare formală

Sunt definite patru categorii de asemenea reacţii adverse

Reacţiile adverse certe, care nu depind de periodicitatea administrării tratamentului, au implicaţii importante în farmacovigilenţă

Discuţii

Am sugerat o structură a tipurilor de asocieri dintre medicamente şi evenimente, ce pot fi considerate efecte adverse certe. Nu propunem o nouă clasificare a reacţiilor adverse medicamentoase; am descris doar categoriile de reacţii a căror autenticitate poate fi confirmată de prezentările de caz. Lista noastră este, probabil, restrânsă. În plus, deşi am identificat efectele adverse care nu implică o confirmare ulterioară în cadrul studiilor formale, vor mai trebui efectuate experimente ştiinţifice cu seturi de date independente, care să cuantifice riscul.

O asemenea structură poate fi exprimată metaforic luând ca model scena unei crime (tabelul). Evenimentele de tipul 1 implică prinderea suspectului "cu mâinile însângerate" la locul faptei (deşi, uneori, respectivul poate fi doar un martor inocent). În evenimentele de tipul 2, el este văzut în timp real, în timp ce comite crima. În evenimentele de tipul 3, asocierea este concretizată prin reconstituirea faptelor şi prin demonstrarea ipotezei conform căreia suspectul este singurul autor posibil al omorului. În evenimentele de tipul 4, amprentele suspectului (ADN-ul) se găsesc peste tot, la locul faptei. În fiecare caz, dovezile sunt clare. Noi scenarii ale crimei ar putea sugera alte categorii de reacţii adverse, pe care nu le-am prezentat.

În toate cazurile pot fi furnizate date suplimentare - de exemplu, o succesiune temporală convingătoare - care să aducă noi argumente în favoarea existenţei unei asocieri. De asemenea, valoarea unui rezultat pozitiv al reluării tratamentului este mai mare atunci când pacientul nu ştie că i s-a reintrodus medicamentul13 ori când etapa de reluare a administrării acestuia este controlată placebo.14 Aşadar, metodele tradiţionale de identificare sunt independente, dar complementare.

Implicaţii

Principiile medicinii bazate pe dovezi includ o ierarhizare a datelor experimentale, în care sintezele sistematice ale studiilor clinice randomizate sunt situate la vârf, iar prezentările de caz, aproape de bază. Observaţiile noastre arată că, în împrejurări adecvate, datele empirice pot să aibă o calitate foarte bună şi să reprezinte un puternic suport ştiinţific. În unele cazuri, alte tipuri de dovezi pot fi mult mai utile decât studiile controlate randomizate,15 iar combinarea acestora din urmă fie cu studii observaţionale,16 fie cu studii observaţionale şi cu serii de cazuri17 determină, uneori, identificarea unor informaţii care nu s-ar fi putut obţine exclusiv din studiile randomizate.

În farmacovigilenţă sunt luate în considerare rapoartele de caz şi seriile de caz heterogene, ce prezintă o gamă variată de evenimente, şi este evaluată probabilitatea ca ele să implice manifestarea unor reacţii adverse. Dacă vor fi utilizate drept "controale pozitive", poate că reacţiile adverse certe, de tipul celor descrise de noi, vor contribui la perfecţionarea metodelor de testare a sensibilităţii sistemelor şi a instrumentelor de farmacovigilenţă. De asemenea, ele ar putea fi folosite pentru evaluarea calităţii revizuirilor sistematice ale reacţiilor adverse ale medicamentelor şi a procedeelor aplicate pentru realizarea lor, stabilind în ce măsură metodele foarte exacte conduc la obţinerea unor rezultate concordante cu respectivul tip de dovezi. O atitudine similară o au şi alţi autori, care au analizat tendinţa de subevaluare a observaţiilor din prezentările de caz.18

Mulţumiri lui Robin Ferner, Paul Glasziou, Yoon Loke, David Madigan şi Jan Vandenbroucke pentru revizuirea materialului brut, pentru discuţiile ulterioare şi pentru sugestiile valoroase.

Surse şi persoane care au contribuit la realizarea materialului: autorii au o experienţă vastă în prezentarea reacţiilor adverse ale medicamentelor, JKA, ca editor la Meyler's Side Effects of Drugs: the International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions (ediţia a15-a, Elsevier, 2006) şi MH prin activitatea sa în domeniul farmacovigilenţei. Autorii au formulat împreună un sistem de clasificare a reacţiilor adverse ale medicamentelor de tipul "between the eyes" (foarte uşor de observat), având la bază cunoştinţele şi experienţa anterioară, deliberările şi discuţiile şi au folosit această clasificare ca bază de explorare a literaturii medicale publicate, pentru a găsi exemple şi a completa categoriile propuse.

Conflict de interese: JKA este membru al grupului de lucru pentru studiul evenimentelor adverse din cadrul Colaborării Cochrane; cu toate acestea, punctele de vedere exprimate aici nu coincid în mod obligatoriu cu cele ale membrilor grupului. MH este angajat la Pfizer, producător de medicamente şi face trimiteri la produse aparţinând aceleiaşi clase de medicamente fabricate în companie sau concurenţiale.

Jeffrey K Aronson, Manfred Hauben

Drug safety
Anecdotes that provide definitive evidence

BMJ 2006;333:1267-9

Department of Clinical Pharmacology, Radcliffe Infirmary, Oxford University, Oxford OX2 6HE
Jeffrey K Aronson
reader in clinical pharmacology

Risk Management Strategy, Pfizer, New York, USA
Manfred Hauben
medical director of risk management strategy

Correspondence to: J K Aronson mailto:jeffrey.aronson@clinpharm.ox.ac.uk

Bibliografie

1 Loke YK, Price D, Derry S, Aronson JK. Case reports of suspected adverse drug reactions-systematic literature survey of follow-up. BMJ 2006;332:335-9.

2 Meyboom RH, Lindquist M, Egberts AC, Edwards IR. Signal selection and follow-up in pharmacovigilance. Drug Saf 2002;25:459-65.

3 Daudon M, Jungers P. Drug-induced renal calculi: epidemiology, prevention, and management. Drugs 2004;64:245-75.

4 Culora GA, Ramsay AD, Theaker JM. Aluminium and injection site reactions. J Clin Pathol 1996;49:844-7.

5 O'Neill JL, Remington TI. Drug-induced esophageal injuries and dysphagia. Ann Pharmacother 2003;37:1675-84.

6 Lee A, Joo H, CheyW, Kim Y. Photopatch testing in seven cases of photosensitive drug eruptions. Ann Pharmacother 2002;35:1584-7.

7 Trevenzoli M, Cattelan AM, Marino F, Sasset L, Dona S, Meneghetti F. Sepsis and granulomatous hepatitis after bacillus Calmette-Guérin intravesical installation. J Infect 2004;48:363-7.

8 Kashiwagi Y, Kawashima H, Takekuma K, Hoshika A, Mori T, Nakayama T. Detection of mumps virus genome directly from clinical samples and a simple method for genetic differentiation of the Hoshino vaccine strain from wild strains of mumps virus. J Med Virol 1997;52:195-9.

9 McGee AM, Davison PM. Skin necrosis following injection of non-steroidal anti-inflammatory drug. Br J Anaesth 2002;88:139-40.

10 Cherasse A, Kahn M, Mistrih R, Maillard H, Strauss J, Tavernier C. Nicolau's syndrome after local glucocorticoid injection. Joint Bone Spine 2003;70:390-2.

11 Shojaei AR, Haas DA. Local anesthetic cartridges and latex allergy: a literature review. J Can Dent Assoc 2002;68:622-6.

12 Eiferman RA, Snyder JP, Nordquist RE. Ciprofloxacin microprecipitates and macroprecipitates in the human corneal epithelium. J Cataract Refract Surg 2001;27:1701-2.

13 Korantzopoulos P, Pappa E, Karanikis P, Kountouris E, Dimitroula V, Siogas K. Acute low-back pain during intravenous administration of amiodarone: a report of two cases. Int J Cardiol 2005;98:355-7.

14 Smyth JA. Determining optimal therapy-randomized trials in individual patients. N Engl J Med 1986;315:767-8.

15 Diaz M, Neuhauser D. Pasteur and parachutes: when statistical process control is better than a randomized controlled trial. Qual Saf Health Care 2005;14:140-3.

16 Wald NJ, Morris JK. Teleoanalysis: combining data from different types of study. BMJ 2003;327:616-8.

17 Tramer MR, Moore RA, Reynolds DJ, McQuay HJ. Quantitative estimation of rare adverse events which follow a biological progression: a new model applied to chronic NSAID use. Pain 2000;85:169-82.

18 Vandenbroucke JP. In defense of case reports and case series. Ann Intern Med 2001;134:330-4.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Genoveva Matei
Autor: