Prevenirea stărilor de greaţă şi de vomă debutate postoperator, prin administrarea asociată de metoclopramid şi dexametazonă: studiu randomizat, multicentric, dublu orb

BRITISH MEDICAL JOURNAL - Ediţia in limba română,

NR 10 VOLUM 13 - 2006

Pagina Principala Ajutor Căutare/Arhive Sugestiile Dvs. Cuprins

Prevenirea stărilor de greaţă şi de vomă debutate postoperator, prin administrarea asociată de metoclopramid şi dexametazonă: studiu randomizat, multicentric, dublu orb

Jan Wallenborn, Götz Gelbrich, Detlef Bulst, Katrin Behrends, Hasso Wallenborn, Andrea Rohrbach, Uwe Krause, Thomas Kühnast, Martin Wiegel, Derk Olthoff

Prevention of postoperative nausea and vomiting by metoclopramide combined with dexamethasone: randomised double blind multicentre trial

BMJ 2006;333:324-7

Department of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine, University of Leipzig, D-04103 Leipzig, Germany
Jan Wallenborn anaesthesiologist
Katrin Behrends anaesthesiologist
Andrea Rohrbach anaesthesiologist
Martin Wiegel anaesthesiologist
Derk Olthoff professor

Coordination Centre for Clinical Trials Leipzig, University of Leipzig, D-04107 Leipzig
Götz Gelbrich senior biometrician

Bad Düben Forest Hospital, D-04849 Bad Düben, Germany
Detlef Bulst head of department of anaesthesiology

Wurzen District Hospital, D-04808 Wurzen, Germany
Hasso Wallenborn head of department of anaesthesiology

Grimma District Hospital, D-04668 Grimma, Germany
Uwe Krause head of department of anaesthesiology

Weissenfels District Hospital, D-06667 Weissenfels, Germany
Thomas Kühnast head of department of anaesthesiology

Correspondence to: G Gelbrich (goetz.gelbrich@kksl.uni-leipzig.de)
Rezumat

Obiective: Stabilirea măsurii în care administrarea intraoperatorie a 10 mg, 25 mg sau 50 mg de metoclopramid, asociată cu 8 mg de dexametazonă, este mai eficientă în prevenirea stărilor de greaţă şi de vomă postoperatorii decât administrarea doar a 8 mg de dexametazonă, precum şi determinarea beneficiilor în raport cu reacţiile adverse medicamentoase.

Tipul studiului: Studiu clinic randomizat, dublu orb, desfăşurat în paralel, în patru serii.

Loc de desfăşurare: Patru clinici ale unui spital universitar şi patru spitale regionale din Germania.

Participanţi: 3 140 de pacienţi supuşi anesteziei generale sau locale, în vederea efectuării unor intervenţii chirurgicale.

Principalele efecte urmărite: Apariţia stărilor postoperatorii de greaţă şi de vomă pe parcursul a 24 de ore (obiectiv primar); producerea reacţiilor adverse.

Rezultate: Incidenţele cumulate (interval de încredere 95%) ale stărilor de greaţă şi de vomă postoperatorii au fost 23,1% (între 20,2% şi 26,0%), 20,6% (între 17,8% şi 23,4%), 17,2% (între 14,6% şi 19,8%) şi 14,5% (între 12,0% şi 17,0%) pentru 0 mg, 10 mg, 25 mg şi 50 mg metoclopramid. În urma analizei secundare s-a demonstrat că administrarea a 25 mg şi 50 mg de metoclopramid este la fel de eficientă în prevenirea stărilor precoce de greaţă (0-12 ore), însă doar doza de 50 mg reduce stările tardive de greaţă şi de vomă (> 12 ore). Cele mai frecvente reacţii adverse medicamentoase au fost hipotensiunea arterială şi tahicardia, ale căror incidenţe cumulate au fost 8,8% (între 6,8% şi 10,8%), 11,2% (între 9,0% şi 13,4%), 12,9% (între 10,5% şi 15,3%) şi 17,9% (între 15,2% şi 20,6%), pentru 0 mg, 10 mg, 25 mg şi, respectiv, pentru 50 mg de metoclopramid.

Concluzii: Suplimentarea dozei de 8 mg dexametazonă (administrată intraoperator) cu 50 mg de metoclopramid reprezintă o modalitate eficientă, sigură şi ieftină de prevenire a stărilor de greaţă şi de vomă postoperatorii. La fel de eficientă şi cu mai puţine reacţii adverse poate fi şi administrarea intraoperatorie, la pacienţii cu risc crescut, a unei doze reduse de metoclopramid, de 25 mg, cu asigurarea unei profilaxii suplimentare postoperatorii.

Înregistrarea studiului: Current Controlled Trials ISRCTN31625370.

Introducere

Un amplu studiu clinic referitor la stările de greaţă şi de vomă postoperatorii a demonstrat eficienţa administrării a 4 mg ondansetron, a 4 mg dexametazonă sau a 1,25 mg droperidol, precum şi efectele suplimentare, obţinute prin asocierea lor.1 Dexametazona a fost recomandată ca primă linie terapeutică, fiind sigură şi ieftină.

Informaţiile despre rolul antiemetic al metoclopramidului administrat postoperator sunt contradictorii. Deşi o metaanaliză a arătat că administrarea unei doze intravenoase de 10 mg are doar efecte minime,2 datorită mecanismului său complex de acţiune (se leagă de receptorii de dopamină, serotonină şi histamină), metoclopramidul rămâne un medicament de interes.3 Studiile au ajuns la concluzia că el este ineficient în acest context, dar nu s-a făcut încă o analiză suficient de riguroasă a momentului optim al administrării şi nici a utilizării unor doze mai mari. Am evaluat eficienţa şi siguranţa utilizării a trei doze de metoclopramid (10 mg, 25 mg şi 50 mg), presupunând că fiecare pacient va primi tratament antiemetic profilactic de bază cu 8 mg dexametazonă.

Metode

Protocol

Au fost incluşi în studiu pacienţi cu vârste de peste 18 ani, care au fost supuşi unei anestezii locale sau generale, în vederea efectuării histerectomiei, colecistectomiei, herniotomiei, intervenţiilor în sfera otolaringiană, tiroidectomiei, substituţiei totale a articulaţiei genunchiului sau a şoldului ori artroscopiei de umăr sau de genunchi. A se vedea bmj.com pentru criteriile de excludere.

Participanţii au fost repartizaţi aleatoriu pe grupe de tratament cu 0 mg, 10 mg, 25 mg sau 50 mg metoclopramid şi standardul de 8 mg de dexametazonă. Ambele medicamente au fost administrate intravenos, cu 30-60 de minute înainte de momentul anticipat al terminării intervenţiei chirurgicale sau imediat după începerea ei, dacă durata estimată a operaţiei era mai mică de o oră. În cazul instalării stărilor de greaţă şi de vomă au fost administrate, ca medicamente de rezervă, 62 mg dimenhidrinat sau 12,5 mg dolasetron.

Grupare şi testare

Am alcătuit liste aleatorii grupate, stratificate în funcţie de centrul de îngrijire, de sexul pacienţilor şi de tipul intervenţiei chirurgicale. Asistentele implicate în studiu au repartizat subiecţii chiar înainte de administrarea medicamentului studiat. Nici medicii anestezişti (care au urmărit rezultatele), nici pacienţii nu au fost informaţi asupra manierei de distribuire pe grupuri de tratament.

Documentare şi urmărire

Cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală am înregistrat criteriile de includere în studiu şi antecedentele personale. În timpul intervenţiei chirurgicale au fost consemnate date referitoare la anestezie, la medicamentul explorat şi la eventualele reacţii adverse. La 24 de ore postoperator, medicii anestezişti au consultat pacienţii şi au notat apariţia stărilor de greaţă şi de vomă, alte efecte adverse şi medicamentele mai importante administrate.

Analiza statistică

Principalul efect urmărit a fost apariţia greţei şi a vomei pe parcursul a 24 de ore de la finalizarea intervenţiei chirurgicale. Reacţiile secundare au fost instalarea stărilor de greaţă şi de vomă separat, producerea lor precoce (<= 12 ore) şi tardivă (> 12 ore postoperator, inclusiv evenimentele recidivante), declanşarea unor episoade multiple de greaţă şi de vomă şi necesitatea administrării unor medicamente de rezervă. Am comparat frecvenţa apariţiei ambelor stări în cadrul celor patru loturi de tratament. Obiectivele de siguranţă au fost apariţia reacţiilor adverse după administrarea medicamentului analizat şi a altor efecte adverse postoperatorii. Pentru fiecare obiectiv am testat trendul. Am efectuat analiza secvenţială de regresie logistică multiplă a episoadelor postoperatorii precoce şi tardive de greaţă şi de vomă, precum şi a reacţiilor adverse medicamentoase, în scopul identificării factorilor de previziune. Am estimat că este necesară o dimensiune a eşantionului de 3 000 de subiecţi. A se vedea bmj.com.

Rezultate

Lotul de studiu

Am monitorizat, din ianuarie până în noiembrie 2004, 4 078 de pacienţi, dintre care am inclus în studiu 3 149 şi am analizat 3 140. A se vedea bmj.com pentru datele demografice şi factorii de risc estimaţi, precum şi pentru evoluţia participanţilor în cadrul studiului.

Obiective

Suplimentarea cu 10 mg, 25 mg şi 50 mg de metoclopramid a redus incidenţa cumulată a stărilor postoperatorii de greaţă şi de vomă, de la 23,1% (interval de încredere 95% între 20,2% şi 26,0%) la 20,6% (între 17,8% şi 23,4%), 17,2% (între 14,6% şi 19,8%) şi 14,5% (între 12,0% şi 17,0%). Numărul corespunzător al pacienţilor care necesitau tratament pentru a se obţine efectul terapeutic scontat a fost 40 (nesemnificativ), 16,9 (între 10,1 şi 52,6) şi 11,6 (între 8,0 şi 20,8). Cu toate că datele globale (independent de momentul apariţiei stărilor de vomă şi de greaţă postoperatorii) sugerează faptul că rezultatele sunt cu atât mai bune cu cât doza este mai mare, administrarea a 25 mg de metoclopramid a fost la fel de eficientă în prevenirea evenimentelor precoce ca şi doza de 50 mg, dar numai aceasta din urmă a diminuat apariţia tardivă a celor două stări. Preparatul a redus, de asemenea, numărul episoadelor recidivante de greaţă şi de vomă, precum şi necesitatea administrării unor medicamente de rezervă (tabelul).

Doza de metoclopramid şi efectele ei asupra stărilor de greaţă şi de vomă postoperatorii. Valorile sunt exprimate procentual (%), cu excepţia cazurilor în care există alte menţiuni
 

  Doza de metoclopramid (mg)
Variabila  Valoare P  0 (n=788)  10 (n=783)  25 (n=781)  50 (n=788)
Toate tipurile de greaţă şi vomă postoperatorii  182 (23.1)  161 (20.6)  134 (17.2)  114 (14.5) <0.001 
Greaţă (indiferent de asocierea stării de vomă)  147 (18.7)  129 (16.5)  110 (14.1)  84 (10.7)  <0.001
Vomă (indiferent de asocierea stării de greaţă)  134 (17.0)  106 (13.5)  94 (12.0)  80 (10.2)  0.001
Forme precoce (0-12 ore postoperator) 138 (17.5)  116 (14.8)  84 (10.8)  85 (10.8)  <0.001
Forme tardive (>12-24 ore postoperator), inclusiv episoade noi  67 (8.5)  57 (7.3)  62 (7.9)  38 (4.8)  0.025
Multiple episoade de greaţă şi vomă  77 (9.8)  54 (6.9)  46 (5.9)  46 (5.8)  0.007
Necesitatea administrării unor medicamente de rezervă  99 (12.6)  79 (10.1)  67 (8.6)  57 (7.2)  0.003

Incidenţa instalării stărilor de greaţă şi de vomă postoperatorii a înregistrat un declin continuu, până la 12 ore după intervenţia chirurgicală, dar a crescut ulterior (fig 1). Curbele celor două loturi, cu 25 mg şi, respectiv, cu 50 mg metoclopramid sunt divergente în ultima fază. Rezultatele justifică stabilirea valorii prag la 12 ore pentru a deosebi evenimentele precoce de cele tardive.

Fig. 1. Incidenţa cumulată a stărilor de greaţă şi de vomă în cele patru loturi de tratament

Reacţii adverse

Administrarea de metoclopramid a fost asociată, în mod cert, doar cu apariţia hipotensiunii şi a tahicardiei intraoperatorii, care au fost corelate între ele (P < 0,001). Incidenţa oricăruia dintre cele două evenimente a fost de 8,8% (între 6,8% şi 10,8%), 11,2% (între 9,0% şi 13,4%), 12,9% (între 10,5% şi 15,3%) şi 17,9% (între 15,2% şi 20,6%) pentru 0 mg, 10 mg, 25 mg şi 50 mg metoclopramid, care a corespuns unui coeficient de măsurare a reacţiilor adverse de 41,7 (nesemnificativ), 24,4 (între 13,9 şi 100,0) şi 11,0 (între 8,1 şi 17,2). Administrarea de metoclopramid a mai fost asociată cu dischinezii sau simptome extrapiramidale (coeficient de măsurare a reacţiilor adverse: 156, 81-3 333, pentru doze de 25 sau 50 mg), alterarea gustului şi a mirosului (167, 93-5 000 indiferent de doză) şi accese de înroşire bruscă a feţei (182, 106-345 indiferent de doză), dar rezultatele au fost doar ocazional semnificative. A se vedea bmj.com.

Reacţiile adverse serioase au fost: sângerări (patru), infarct miocardic (unul), tahicardie şi hipotensiune (unul), aspiraţie (unul) şi stridor inspirator cu cianoză (unul); evenimentele menţionate au fost considerate în mod cert independente (cinci) sau probabil independente (trei) de administrarea metoclopramidului.

Factorii predictori ai stărilor de greaţă şi de vomă şi reacţiile adverse

Rezultatele regresiei multiple a predictorilor stărilor precoce sau tardive de greaţă şi vomă şi reacţiile adverse (hipotensiune sau tahicardie după administrarea medicamentului studiat) sunt disponibile pe bmj.com. Doar administrarea dozelor de 25 mg şi 50 mg a redus semnificativ greaţa şi voma. Frecvenţa reacţiilor adverse a crescut simultan cu mărirea dozei de metoclopramid (fig 2).

Fig. 2. Incidenţa postoperatorie a stărilor de greaţă şi de vomă şi reacţiile adverse medicamentoase apărute în timpul intervenţiei chirurgicale (hipotensiune arterială şi tahicardie), în cele patru loturi de tratament

Un risc mai mare de instalare postoperatorie a stărilor de greaţă şi de vomă s-a înregistrat la sexul feminin, în situaţiile în care existau antecedente fie de greaţă şi de vomă după intervenţiile chirurgicale, fie de rău de mişcare, la nefumători, la cei care consumau puţin alcool şi în cazurile în care s-au administrat opioizi postoperator. Utilizarea tardivă a opioizilor a crescut incidenţa apariţiei greţurilor şi a vomei postoperatorii într-o măsură mult mai semnificativă decât administrarea lor precoce. Frecvenţa a fost dependentă de tipul intervenţiei chirurgicale.

Discuţii

Nici unul dintre medicamentele antiemetice nu reprezintă soluţia universală pentru combaterea stărilor de greaţă şi de vomă postoperatorii. Întrucât ele nu pot fi administrate în doze foarte mari, datorită saturaţiei şi din motive de siguranţă, soluţia ar fi asocierea unor antiemetice. Am demonstrat că administrarea a 25 mg sau 50 mg metoclopramid, concomitent cu tratamentul de bază, constând în 8 mg de dexametazonă, este eficientă, sigură şi ieftină.

Punctele forte şi punctele slabe ale studiului

Am analizat relaţia doză-răspuns dintre acţiunea metoclopramidului şi apariţia stărilor de greaţă şi de vomă postoperatorii. Chiar dacă studiul nu a avut suficientă putere pentru a obţine informaţii precise despre evenimentele rare, am efectuat o evaluare prospectivă extinsă asupra reacţiilor adverse asociate metoclopramidului Astfel, din rezultatele experimentale am putut deduce recomandările, punând în balanţă eficacitatea şi siguranţa. Datorită dimensiunii investigaţiei, datele despre simptomele extrapiramidale sunt, probabil, mult mai exacte decât cele din metaanaliza a 537 de pacienţi din 13 studii.3, 4

Structura studiului ne-a permis să evaluăm doar efectele suplimentării metoclopramidului la tratamentul cu dexametazonă, nu şi efectele separate ale fiecărui medicament. Numărul de cazuri ce necesită tratament pentru obţinerea efectului terapeutic estimat reflectă eficacitatea metoclopramidului doar ca intervenţie secundară, nu şi primară.

Comparaţii cu alte studii

Rezultatele unei metaanalize au arătat că 10 mg de metoclopramid sunt ineficiente clinic şi că nici administrarea concomitentă a 8 mg de dexametazonă nu ameliorează simptomele.3 Cu toate acestea, dozele mai mari asociate dexametazonei au fost la fel de eficiente ca şi cele de ondansetron sau de droperidol (risc relativ estimat aproximativ 0,5).1

Un studiu cu control statistic, dublu orb, efectuat pe 240 de copii şi adulţi per serie de tratament, a arătat că 50 mg de metoclopramid nu sunt eficiente pentru prevenirea stărilor de vomă postoperatorie (risc relativ estimat 0,83, între 0,45 şi 1,52), dar reduc semnificativ episoadele de greaţă şi de vomă postoperatorii (risc relativ estimat 0,47, între 0,27 şi 0,84).5 Studiul respectiv a semnalat o incidenţă mai mare a insomniilor şi a simptomelor extrapiramidale decât experimentul nostru.

Alte studii au demonstrat, de asemenea, că 20 mg de metoclopramid sunt ineficiente, posibil datorită lotului experimental redus.6-8 Se pare că eficacitatea este influenţată de momentul administrării profilactice a antiemeticelor.16, 17 În majoritatea cercetărilor, tratamentul cu metoclopramid a fost instituit imediat după inducerea anesteziei, neţinându-se cont de momentul de eficacitate maximă sau de timpul de înjumătăţire.

În ciuda proprietăţilor neuroleptice ale metoclopramidului, adăugarea sa la dexametazonă nu creşte incidenţa cefaleei, a ameţelilor, a sedării sau a uscăciunii gurii. Incidenţele obţinute în studiul nostru sunt similare celor calculate în cazul administrării dozelor scăzute de droperidol.

Implicaţiile clinice şi studiile viitoare

În Germania, suplimentarea schemei pe bază de dexametazonă cu 10 mg de metoclopramid reprezintă profilaxia standard în cazurile de greaţă şi de vomă postoperatorii. Noi recomandăm combinarea a 8 mg de dexametazonă cu 50 mg metoclopramid, introduse cu 30-60 de minute înainte de terminarea intervenţiei chirurgicale. Dacă politica spitalului permite tratamentul antiemetic profilactic, ar trebui date 8 mg de dexametazonă şi 25 mg de metoclopramid intraoperator. Alte preparate suplimentare pot fi administrate după operaţie, ţinând cont de profilul de risc al pacienţilor. Medicamentele de rezervă ar trebui date după ameliorarea stărilor de greaţă şi de vomă postoperatorii, pentru a preveni apariţia unor noi episoade.

Este necesară continuarea cercetărilor cu privire la diferitele tipuri de intervenţii chirurgicale şi la consumul de alcool. Ar mai trebui să se investigheze momentul administrării şi să se realizeze o comparaţie între efectul unei doze corespunzătoare de metoclopramid şi cel al unui antagonist de receptor de 5-hidroxitriptamină (ambele asociate dexametazonei).

Care este stadiul cunoştinţelor în domeniu

Rezultatele studiilor referitoare la utilizarea metoclopramidului pentru prevenirea stărilor de greaţă şi de vomă postoperatorii sunt contradictorii

Ce aduce nou prezentul studiu

Prezentul studiu de mari proporţii, cu control statistic, a demonstrat că suplimentarea terapiei pe bază de dexametazonă cu 25 mg sau 50 mg de metoclopramid (administrate în timpul intervenţiei chirurgicale) reduce apariţia postoperatorie a greţurilor şi a vomei

Doza optimă depinde de politica spitalului cu privire la tratamentul profilactic postoperatoriu al stărilor de greaţă şi de vomă

Mulţumiri: Merck KgaA, Darmstadt şi Ratiopharm GmbH, Ulm, Germania - pentru furnizarea medicamentelor necesare studiului şi pentru sprijinul financiar acordat.

Contribuţii (altele decât ale autorilor): A se vedea bmj.com.

Finanţare: Merck KgaA, Darmstadt, Germania şi ratiopharm GmbH, Ulm, Germania, au furnizat medicamente pentru studiu şi au asigurat parţial suportul financiar. Companiile menţionate nu au influenţat protocolul sau desfăşurarea studiului şi nici evaluarea datelor experimentale.

Conflict de interese: Nici unul declarat.

Aprobarea etică: Comitetul etic al facultăţii de medicină a universităţii din Leipzig şi asociaţiile medicale din statele germane din Saxonia şi Saxonia-Anhalt.

Prevention of postoperative nausea and vomiting by metoclopramide combined with dexamethasone: randomised double blind multicentre trial

BMJ 2006;333:324-7

Department of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine, University of Leipzig, D-04103 Leipzig, Germany
Jan Wallenborn
anaesthesiologist
Katrin Behrends anaesthesiologist
Andrea Rohrbach anaesthesiologist
Martin Wiegel anaesthesiologist
Derk Olthoff professor

Coordination Centre for Clinical Trials Leipzig, University of Leipzig, D-04107 Leipzig
Götz Gelbrich
senior biometrician

Bad Düben Forest Hospital, D-04849 Bad Düben, Germany
Detlef Bulst
head of department of anaesthesiology

Wurzen District Hospital, D-04808 Wurzen, Germany
Hasso Wallenborn
head of department of anaesthesiology

Grimma District Hospital, D-04668 Grimma, Germany
Uwe Krause
head of department of anaesthesiology

Weissenfels District Hospital, D-06667 Weissenfels, Germany
Thomas Kühnast
head of department of anaesthesiology

Correspondence to: G Gelbrich mailto:goetz.gelbrich@kksl.uni-leipzig.de

Bibliografie

1 Apfel CC, Korttila K, Abdalla M, Kerger H, Turan A, Vedder I, et al. A factorial trial of six interventions for the prevention of postoperative nausea and vomiting. N Engl J Med 2004;350:2441-51.

2 Henzi I, Walder B, Tramer MR. Metoclopramide in the prevention of postoperative nausea and vomiting: a quantitative systematic review of randomized, placebo-controlled studies. Br J Anaesth 1999;83:761-71.

3 Olthoff D. Antiemetika. In: Olthoff D, ed. Arzneimittelanwendungen in der Anästhesie. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 2003:511-34.

4 Flather MD, Farkouh ME, Pogue JM, Yusuf S. Strengths and limitations of meta-analysis: larger studies may be more reliable. Control Clin Trials 1997;18:568-79.

5 Apfel CC, Kranke P, Katz MH, Goepfert C, Papenfuss T, Rauch S, et al. Volatile anaesthetics may be the main cause of early but not delayed vomiting: a randomized controlled trial of factorial design. Br J Anaesth 2002;88:659-68.

6 Eberhart LHJ, SeelingW, Ulrich B, Morin AM, Georgieff M. Dimenhydrinate and metoclopramide alone or in combination for prophylaxis of PONV. Can J Anesth 2000;47:780-5.

7 Piper SN, Suttner SW, Röhm KD, Maleck WH, Larbig E, Boldt J. Dolasetron, but not metoclopramide prevents nausea and vomiting in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy. Can J Anesth 2002;49:1021-8.

8 Quaynor H, Raeder JC. Incidence and severity of postoperative nausea and vomiting are similar after metoclopramide 20 mg and ondansetron 8 mg given by the end of laparoscopic cholecystectomies. Acta Anaesthesiol Scand 2002;46:109-13.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Olguţa Iliescu
Autor: