Cazuri din medicina de laborator a sectorului de îngrijiri primare

Articolul de faţă prezintă abordarea optimă în privinţa investigării şi monitorizării pacienţilor cu rezultate anormale ale electroforezei proteinelor serice şi urinare. Lucrarea analizează capcanele diagnostice şi oferă un sumar al recomandărilor specifice

Articolul prezintă două cazuri ce ilustrează utilitatea electroforezei în diagnosticul şi monitorizarea discraziilor sangvine. Se recunoaşte uşor prezenţa benzilor electroforetice monoclonale (paraproteine) în cazul mielomului, dar este incertă semnificaţia lor în cadrul altor entităţi clinice - de exemplu, gamapatia monoclonală cu semnificaţie necunoscută (GMSN), numită, până de curând, paraproteinemie benignă.

Cazul 1

O pacientă în vârstă de 58 de ani se prezintă la spital, relatând faptul că, în ultimele trei luni, scădea în greutate şi avea stări de astenie, disfagie şi greţuri. Examinarea efectuată de medicul de familie a relevat existenţa hipotensiunii (90/58 mmHg). În cadrul consultaţiei actuale s-a constatat subponderalitate (indice de masă corporală 19), hipotensiune arterială (90/60 mmHg), alura ventriculară 90 de bătăi/minut, hipotrofie musculară, absenţa edemelor şi a semnelor focale neurologice.

Idei principale

Prezenţa unei benzi anormale în cadrul electroforezei proteinelor serice nu este echivalentă cu diagnosticul de mielom

Gamapatia monoclonală cu semnificaţie necunoscută este o cauză frecventă a apariţiei benzilor anormale de concentraţie joasă şi necesită urmărire

Electroforeza proteinelor plasmatice şi urinare este indicată în investigarea unui posibil mielom

Prezenţa benzilor anormale se poate asocia, în afara mielomului, cu alte afecţiuni, de tipul amiloidozei, limfomului, leucemiei, infecţiilor şi bolilor inflamatorii cronice

Absenţa benzilor anormale nu exclude diagnosticul de mielom

Explorările biochimice iniţiale au prezentat următoarele valori serice: sodiu 128 mmol/l, potasiu 5,2 mmol/l, uree 7,2 mmol/l, creatinină 105 μmol/l, proteine totale 52 g/l, albumină 27 g/l, TGO 68 UI/l, TGP 86 UI/l, imunoglobulinele (Ig G, Ig A, Ig M) fiind în limite normale.

Testul rapid la sinacten a evidenţiat o concentraţie a cortizolului plasmatic de 254 mmol/l, la momentul 0, şi de 316 mmol/l, la 30 de minute, ceea ce a recomandat administrarea de corticosteroizi, cu rezultate clinice satisfăcătoare. 

Urmărirea pacientului cu paraproteinemie
· Iniţial, electroforeză la trei-şase luni, pentru valori ale IgG, IgA sau IgM sub 15 g/l, la pacienţi fără semne şi simptome
· Electroforeză anuală, în cazul unor benzi stabile de IgG, IgA sau IgM sub 15 g/l, în lipsa altor indicii sugestive pentru mielom
· Dirijare spre serviciul de hematologie, pentru pacienţii cu IgG sau IgA peste 15 g/l sau cu IgG, IgA ori IgM sub 15 g/l, cu indicii sugestive pentru mielom şi alte benzi de imunoglobuline (IgE sau IgD - rare)
· Efectuarea testelor imediat după constatarea prezenţei unei benzi monoclonale: hemoleucogramă, calciu seric şi funcţie renală

Aprofundarea investigaţiilor pentru elucidarea cauzei hipoalbuminemiei a relevat prezenţa proteinuriei (8,2 g/24 h). Electroforeza proteinelor serice nu a evidenţiat nici o bandă sugestivă pentru paraproteinemie, iar testul imunologic consecutiv a fost negativ. În privinţa proteinelor urinare s-a constatat prezenţa unei benzi dense de albumine şi a unei benzi adiţionale, ce s-a dovedit, ulterior, prin metode imunologice, ca fiind alcătuită din lanţuri uşoare de tip kappa (600 mg/l).

Pacienta a fost dirijată către serviciul de nefrologie, examenul scintigrafic evidenţiind prezenţa unei încărcări amiloide importante la nivelul splinei şi ficatului. Nu s-a efectuat biopsie renală, diagnosticul final fiind de amiloidoză primară, iar tratamentul constând în melfalan şi dexametazonă.

Cazul 2

O pacientă în vârstă de 72 de ani este dirijată spre ambulatoriul de hematologie, în vederea investigării unei anemii normocitare (hemoglobină 98 g/l) cu frotiu periferic în limite normale. Anemia fusese diagnosticată cu ocazia unor analize de rutină, efectuate de către medicul de familie, în cadrul urmăririi unei infecţii de tract respirator.

La examenul obiectiv s-au constatat doar semne clinice de anemie, fără alte simptome, şi un istoric ce includea două episoade de infecţii respiratorii, rezolvate după administrarea de antibiotice.

Investigaţiile de laborator au evidenţiat anemie (hemoglobina 101 g/l), neutrofile 1,9x109 g/l, plachete 110x109 g/l, vâscozitatea plasmatică 2,25 şi o concentraţie de calciu seric de 2,83 mmol/l. Funcţia renală se încadra în limitele normale pentru vârsta pacientei (uree 6,8 mmol/l, creatinină 98 μmol/l), testările urinare pentru proteine şi glucoză fiind negative.

Rolul imunoglobulinelor serice şi al electroforezei
Este necesar să se evalueze imunoglobulinele serice şi să se efectueze electoforeza:
· Pentru evaluarea primară a pacienţilor la care se suspectează prezenţa displaziilor de plasmă celulară (mielom, limfom, leucemie limfatică cronică, boala lanţurilor grele, amiloidoză)
· Pentru investigarea persoanelor la care se suspectează prezenţa unei imunodeficienţe primare sau secundare - pacienţi cu infecţii recurente
Cele două teste se efectuează ca investigaţie de nivel doi în:
· Afecţiuni hepatice
· Colagenoze
· Sarcoidoză
· Infecţii cronice

Proteinele serice totale au fost 78 g/l, albuminemia 38 g/l, IgG seric 36 g/l, iar IgA şi IgM prezentau valori extrem de mici (<0,2 g/l). Electroforeza proteinelor serice a relevat prezenţa unei benzi anormale, identificată imunologic ca fiind alcătuită din IgG kappa şi evaluată prin densitometrie la 33 g/l. Electroforeza proteinelor urinare nu a prezentat nici o particularitate deosebită.

Examinarea prin rezonanţă magnetică nucleară a evidenţiat leziuni osoase sugestive pentru mielom, iar biopsia de măduvă osoasă conţinea 34% plasmocite.

Analizând actele medicale ale pacientei, s-a observat că rezultatele unei electroforeze a proteinelor serice, efectuată cu patru ani înainte, menţionau existenţa unei benzi anormale, de 4 g/l, de tip IgG kappa, care fusese interpretată în contextul probabil al GMSN. Restul explorărilor din cursul acelei prime internări fuseseră în limite normale şi nu se pusese problema urmăririi cazului.

Website-uri utile
A se vedea primul articol din această serie (8 iulie, pag. 83), pentru o listă de website-uri generale
International Myeloma Organization (UK)
http://www.myeloma.org.uk/ - Informaţii despre mielom pentru pacienţi şi cadre medicale şi link-uri către subiecte corelate

Discuţii

Cele două cazuri prezentate ilustrează utilitatea certă a efectuării electroforezei proteinelor serice şi urinare în vederea investigării şi monitorizării afecţiunilor asociate cu paraproteinemia. Paraproteinele pot fi prezente atât în sânge cât şi în urină, lipsind, uneori, în discraziile plasmocitare. Ele pot însoţi o clasă largă de afecţiuni inflamatorii şi/sau infecţioase, ce se asociază cu o creştere policlonală a g-globulinelor. Dacă agentul cauzator este infecţia, benzile anormale dispar după administrarea tratamentului specific şi nu indică prezenţa unui eventual mielom.1, 2 Dacă nu se asociază cu o creştere policlonală a γ-globulinelor, e posibil ca prezenţa serică a paraproteinelor, mai ales în concentraţii reduse, să nu aibă semnificaţie clinică (gamapatia monoclonală) sau să fie sugestivă pentru alte afecţiuni, de tipul amiloidozei, leucemiei, limfomului etc.

Gamapatia monoclonală cu semnificaţie necunoscută

Această entitate este prezentă la aproximativ 1% din persoanele cu vârste de peste 50 de ani şi la 3% din categoria peste 70 de ani.3 Paraproteinemia a cărei concentraţie depăşeşte 20 g/l (IgG) sau 10 g/l (IgA)4 - mai ales în contextul asocierii cu prezenţa proteinei Bence-Jones în urină, anemie, fracturi sau dureri osoase, supresia altor clase de imunglobuline, disfuncţie renală - este mai probabil asociată mielomului, dar diagnosticul cert se stabileşte pe baza examinării frotiului de măduvă osoasă.

Anual, aproximativ 1,5% dintre cazurile de GMSN evoluează spre mielom,5 ceea ce recomandă urmărirea atentă a respectivilor pacienţi, prin examenul electroforetic, în vederea evidenţierii creşterii concentraţiilor de paraproteine, pentru a decide momentul iniţierii tratamentului. Eşecurile de monitorizare îi expun pe cei cu o asemenea evoluţie la toate riscurile asociate infecţiilor, hipercalcemiei, fracturilor şi disfuncţiei renale.

Lanţurile uşoare libere

Lanţurile uşoare libere au un efect nefrotoxic, iar prezenţa lor în urină este asociată cu afectarea renală, atât în amiloidoza primară cât şi în mielom. Este important de menţionat faptul că existenţa lor nu este eficient evidenţiată prin utilizarea bandeletelor urinare standard.1, 5, 6 Trebuie avut în vedere şi faptul că ele pot fi prezente în urina pacienţilor cu mielom, independent de existenţa unei eventuale benzi anormale în cadrul electroforezei serice, ceea ce subliniază rolul foarte important al electroforezei urinare în investigarea afecţiunii în cauză.1, 7 Modificări similare de imunofixare pot fi întâlnite în cazul analizelor urinare efectuate la persoane vârstnice cu boli inflamatorii.8

Amiloidoza primară este o cauză rară de sindrom nefrotic. Ea se datorează unei discrazii plasmocitare cu depunere de amiloid la nivelul majorităţii organelor, apariţia acestuia datorându-se producerii monoclonale de lanţuri uşoare.

În primul caz prezentat, lanţurile uşoare au fost identificate în cadrul investigaţiilor efectuate pentru elucidarea afectării renale. Amiloidoza a fost sugerată de coexistenţa bolii Addison şi confirmată prin examinarea scintigrafică.

Dovezile

O trecere în revistă a ghidurilor publicate în Journal of Clinical Pathology a indicat diferitele niveluri de evidenţă ce susţin recomandările citate.9

Indicaţia de utilizare a eletroforezei serice şi de monitorizare a benzilor anormale se bazează pe concluzii derivate din studiile observaţionale, iar cea referitoare la includerea electroforezei proteinelor urinare în investigarea posibilelor anomalii plasmocitare are la bază numărul mare de rezultate fals negative, datorită utilizării exclusive a electroforezei proteinelor serice.

Există puţine date experimentale ce atestă un eventual impact asupra monitorizării benzilor anormale, la pacienţii cu GMSN. Deşi nu există dovezi ferme care să susţină faptul că tratamentul precoce ar întârzia apariţia mielomului manifest, terapia pare să reducă intensitatea afectării osoase, ceea ce ar putea justifica o asemenea abordare. Intervalele de monitorizare se bazează pe consensul experţilor, neexistând studii care să reflecte influenţa unor intervale de monitorizare variabile asupra evoluţiei bolii.

Îi mulţumim lui Susan Richardson, pentru procesarea manuscrisului, şi lui IS Young (Association of Clinical Biochemists), lui R Gama, lui R Herriot (Association of Clinical Pathologists), lui AB Provan (British Society for Haematology), lui R Neal, lui P Hannaford, lui N Campbell (Royal College of General Practitioners), care au revizuit lucrarea şi i-au adus îmbunătăţiri.

Conflict de interese: Nici unul declarat.

W Stuart A Smellie, Gavin P Spickett

Cases in primary care laboratory medicine
Paraprotein management

BMJ 2006;333:185-7

Clinical Laboratory, General Hospital, Bishop Auckland DL14 6AD
W Stuart A Smellie
consultant chemical pathologist

Royal Victoria Infirmary, Newcastle upon Tyne NE1 4LP
Gavin P Spickett consultant clinical immunologist

Correspondence to: WSA Smellie mailto:info@smellie.com

Bibliografie

1 Keren DF, Alexanian R, Goeken JA, Gorevic PD, Kyle RA, Tomar RH. Guidelines for clinical and laboratory evaluation of patients with monoclonal gammopathies. Arch Pathol Labor Med 1999;123:106-7.

2 Riches P. Paraproteinaemias. In: Marshall WJ, Bangert SK, eds. Clinicalbiochemistry. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1995:493-506.

3 Kyle R. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and solitary plasmacytoma. Hematol Oncol Clin North Am 1997;11:71-87.

4 UK Myeloma Forum. Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma. Br J Haematol 2001;115:522-40.

5 Alexanian R, Weber D, Liu F. Differential diagnosis of monoclonal gammopathies. Arch Pathol Labor Med 1999;123:108-13.

6 Keren DF. Procedures for the evaluation of monoclonal immunoglobulins. Arch Pathol Labor Med 1999;123:126-32.

7 Graziani M, Merlini G, Petrini C. IFCC Committee on Plasma Proteins, SIBioC Study Group on Proteins. Clin Chem Lab Med 2003;41:338-46.

8 Beetham R. Detection of Bence Jones protein in practice. Ann Clin Biochem 2000;37:567-70.

9 Smellie WSA, Wilson D, McNulty CAM, Galloway MJ, Spickett GA, et al. Best practice in primary care pathology: review 1. Best Practice Working Group. J Clin Pathol 2005;58:1016-24.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Andrei Cernomaz
Autor: