Petit guide du développement spirituel NoëlL'actu viagra viagrasansordonnancefr.com décryptéeAgirEcocitoyen J'ai fait un stage de survie en pleine nature Don, troc, partage : consommons collaboratif! Vous recherchez une formation?

Tratamentul antiretroviral la adulţii infectaţi cu HIV

Au trecut aproape 10 ani de la primul raport ce arăta că terapia antiretrovirală bazată pe combinaţia a trei medicamente poate determina o supresie durabilă a replicării HIV.1

Studiile ulterioare au confirmat faptul că, atunci când este utilizat adecvat, un asemenea tratament foarte activ are potenţialul de-a suprima procesul de replicare virală până la niveluri atât de scăzute, încât virusul este incapabil să genereze mutaţii drog-rezistente. Teoretic, odată atins nivelul de supresie virală, terapia ar trebui să aibă o durată de acţiune nelimitată, devenind neglijabil riscul pe termen lung al morbidităţii şi mortalităţii legate de imunodeficienţa asociată cu HIV. Experienţa acumulată până în prezent sugerează faptul că supresia HIV pe toată durata vieţii este un deziderat realizabil.

Lucrarea de faţă are ca scop informarea clinicienilor asupra stadiului actual al managementului infecţiei cu HIV. Sunt disponibile pe internet sinteze autorizate, cu informaţii la zi - de exemplu, pe http://www.hivatis.org/, este prezentat ghidul terapeutic al US Department of Health and Human Services (Departamentul de Sănătate şi Servicii Umane al SUA); articolul nu încearcă să facă o trecere în revistă exhaustivă a literaturii de specialitate sau să ofere îndrumări pentru medicii specializaţi în domeniu. Mai curând, am sintetizat aspectele întâlnite cel mai frecvent de doctori, chiar şi de către cei care nu se ocupă în mod curent de tratamentul persoanelor infectate cu HIV.

Sursele şi criteriile de selecţie

Am accesat baza de date PubMed pentru identificarea studiilor referitoare la terapia antiretrovirală şi complicaţiile ei, la lipodistrofie şi lipoatrofie ori la reconstituirea imunitară. Am consultat, de asemenea, ghidurile terapeutice naţionale şi internaţionale publicate recent şi am luat în considerare datele nepublicate, prezentate în cadrul întrunirilor internaţionale.

Care este obiectivul terapiei?

Se pare că structura virusului HIV este organizată într-o manieră care-i permite să sufere mutaţii şi să se dezvolte cât se poate de rapid. O asemenea capacitate este rezultatul a cel puţin trei proprietăţi: o rată extrem de crescută a turn-over-ului (se produc cel puţin 1010 noi virioni pe zi), o frecvenţă mare a mutaţiilor (aproximativ o mutaţie la fiecare nou virion) şi un potenţial impresionant, al multor proteine HIV, de a funcţiona odată cu multiplele modificări ale aminoacizilor.

Consideraţiile teoretice prefigurează faptul că unica modalitate de-a asigura eficienţa terapeutică pe termen lung constă în determinarea unei supresii durabile a replicării HIV, sub pragul necesar pentru dezvoltarea lui sistemică. Experienţa clinică sugerează că un atare prag este, probabil, mai apropiat de nivelul de cuantificare a ARN-ului HIV obţinut prin efectuarea majorităţii testelor de evaluare a încărcării virale (circa 50-200 de copii de ARN/ml). Deşi orice tratament îşi propune să restabilească starea de sănătate şi să prelungească viaţa, terapia antiretrovirală vizează, din punct de vedere practic, obţinerea şi menţinerea unor niveluri plasmatice nedetectabile de ARN HIV, ceea ce orientează aproape toate deciziile majore.

Când se impune iniţierea terapiei

Probabil că singura şi cea mai importantă întrebare pe care şi-o pune un pacient naiv în privinţa tratamentului se referă la momentul începerii terapiei antiretrovirale. Ideal ar fi ca o atare decizie să fie luată pe baza unor studii clinice cu control statistic, care să compare tratamentul imediat cu cel tardiv, numai că asemenea cercetări nu au fost efectuate încă şi nici nu sunt fezabile.

Datele obţinute în cadrul mai multor studii prospective observaţionale, riguros realizate, arată că, la pacienţii care încep terapia, unicul şi cel mai bun factor predictiv al morbidităţii şi al mortalităţii este reprezentat, cu precădere, de concentraţia plasmatică a celulelor CD4 T, nu de nivelul de ARN HIV plasmatic, înregistrat înainte de tratament. Aceleaşi studii au demonstrat că amânarea terapiei până când concentraţia celulelor CD4 T scade sub 200x106/l se asociază cu creşterea riscului de evoluţie către SIDA sau exitus, faţă de situaţia în care terapia este instituită în momentul când nivelul celulelor CD4 T se situează deasupra pragului menţionat.2, 3

Nu a fost stabilit beneficiul clinic al începerii tratamentului la un nivel mai mare de celule CD4 T. Dintr-o perspectivă patogenetică, însă, infecţia cu HIV netratată este asociată, în timp, cu multe efecte nefavorabile, inclusiv un risc crescut de producere a unor complicaţii severe - limfomul şi, posibil, tuberculoza; pierderea progresivă şi, probabil, ireversibilă a funcţiei imunologice; diversitatea tot mai accentuată a cvasi-speciilor de HIV, care poate fi asociată cu apariţia de novo a mutaţiilor drog-rezistente; creşterea riscului de dezvoltare a unor viruşi potenţial mai virulenţi; şi pierderea progresivă a funcţiei neurologice. HIV este un virus periculos, care determină, de-a lungul evoluţiei, instalarea unor afecţiuni severe, uneori dramatice.

Idei principale

Rezistenţa faţă de drogurile antiretrovirale poate apărea rapid (pentru unele medicamente, chiar în decurs de o săptămână)

Odată instalată, rezistenţa la medicaţia antiretrovirală persistă un timp nelimitat

Înaintea instituirii terapiei se recomandă testarea rezistenţei la medicamente, întrucât aproximativ 10% dintre pacienţii nou infectaţi găzduiesc variante virale drog-rezistente

Agenţii antiretrovirali pot determina, iniţial, înrăutăţirea paradoxală a unor afecţiuni preexistente ("sindromul de reconstituire imună")

Adăugarea unor preparate farmaceutice de uz comun la o schemă terapeutică antiretrovirală preexistentă poate determina scăderea concentraţiei drogurilor antiretrovirale, ceea ce duce la expuneri medicamentoase suboptimale şi la eşec virologic

Întreruperea terapiei antiretrovirale este asociată, de regulă, cu diminuarea rapidă a nivelurilor de celule CD4 T, precum şi cu creşterea riscului de producere a unor complicaţii pe termen scurt ori a celui de dezvoltare a variantelor de virus rezistente la medicamente

Toţi analogii nucleozidici şi nucleotidici pot induce acidoză lactică sau steatoză hepatică severă

E posibil ca, la pacienţii cu disfuncţie renală, să fie necesară ajustarea dozei în cazul majorităţii inhibitorilor de nucleozid revers-transcriptază

La persoanele cu boli hepatice semnificative, toţi inhibitorii de nucleozid revers-transcriptază şi cei de protează trebuie utilizaţi cu grijă

În ciuda atâtor riscuri, bine stabilite, ale infecţiei cu HIV netratate, ghidurile curente nu recomandă, în general, o intervenţie precoce, în parte pentru că toxicitatea asociată cu preparatele antiretrovirale poate avea un impact mai puternic decât cel al riscurilor replicării HIV. Aşa cum va fi prezentat în detaliu, ulterior, terapia antiretrovirală poate fi însoţită de variate efecte toxice pe termen lung şi scurt, inclusiv redistribuirea grăsimii corporale într-o manieră desfigurată (lipodistrofie). De asemenea, necesitatea de-a urma zilnic, permanent, un regim terapeutic strict poate avea un impact negativ asupra calităţii vieţii, cel puţin pentru unele persoane.

Dat fiind faptul că nu sunt clarificate aspectele legate de riscurile şi beneficiile începerii terapiei la bolnavii cu niveluri plasmatice de CD4 T peste 200x106/l, cele mai multe ghiduri sunt conservatoare şi sugerează, în general, doar ca pacienţii să aibă în vedere tratamentul.4-6 Totuşi, în contextul în care regimurile terapeutice de primă linie devin tot mai sigure, mai bine tolerate şi mai convenabile, se estimează că noile ghiduri vor recomanda, în cadrul evoluţiei clinice a infecţiei cu HIV, instituirea, din ce în ce mai precoce, a unui tratament.

Receptivitatea pacienţilor faţă de tratament

O componentă critică a oricărei decizii de iniţiere a terapiei este capacitatea pacientului de-a lua medicamentele indicate pe timp nelimitat. Începerea tratamentului în cazul celor indecişi poate duce la scăderea receptivităţii şi la eşec virologic. Dacă se ţine cont de faptul că, la respectivii bolnavi, poate apărea fenomenul de rezistenţă, de multe ori este preferabil să se amâne instituirea terapiei până în momentul în care se asigură accesul la medicaţie şi complianţa.4 Aceleaşi argumente pledează pentru oprirea ei la pacienţii care devin necomplianţi; cu toate acestea, orice decizie de întrerupere a tratamentului în vederea prevenirii apariţiei rezistenţei la medicamente trebuie să ia în considerare şi posibilitatea accentuării progresiei imunologice.7

Ce tratament trebuie început

Spre deosebire de întrebarea "când să începem?", cea referitoare la "cu ce să începem" se bazează pe cuantumul tot mai mare al studiilor clinice cu control statistic, riguroase şi bine realizate, ce susţin, aproape în unanimitate, sugestia ca un regim de primă linie să includă o bază alcătuită din doi inhibitori nucleozidici de revers-transcriptază şi un al treilea medicament, "de sprijin" - fie un inhibitor non-nucleozidic de revers-transcriptază, fie unul proteazic cu rol activator (ritonavir) (casetele 1-3).4-6 În general, pentru analogul nucleozidic de bază sunt recomandate trei opţiuni, toate fiind disponibile sub formă de tablete, cu doze fixe de combinaţii: zilnic, o dată pe zi, tenofovir plus emtricitabină; zilnic, o dată pe zi, abacavir plus lamivudină; zilnic, de două ori pe zi, zidovudină plus lamivudină (deşi ultima nu prea mai este preferată, dată fiind asocierea zidovudinei cu lipoatrofia şi anemia).8, 9

O impresionantă bază de date, aflată în plină dezvoltare, susţine necesitatea utilizării preferenţiale, ca medicament de sprijin de primă intenţie, a efavirenz-ului - un inhibitor non-nucleozidic de revers transcriptază, foarte eficient şi, în general, bine tolerat, care se administrează o dată pe zi.10 Datorită unui potenţial teratogen asupra sistemului nervos, el trebuie administrat cu prudenţă în cazul femeilor fertile. De asemenea, efavirenz determină efecte secundare pe termen scurt asupra sistemului nervos central şi ar trebui utilizat cu precauţii la pacienţii cu afecţiuni psihiatrice severe sau suspectaţi a utiliza preparate ce provoacă dependenţa. Nevirapina este o alternativă rezonabilă pentru efavirenz, dar, datorită riscului crescut de hepatotoxicitate severă, la niveluri mai mari de CD4 T, nu ar trebui administrată la femeile cu concentraţii de CD4 T de peste 250x106/l sau la bărbaţii cu niveluri de CD4 T mai mari de 400x106/l.

Inhibitorii de protează pot fi, de asemenea, prescrişi ca medicaţie de susţinere. În prezent sunt disponibili pe scară largă zece astfel de agenţi terapeutici (caseta 3). Cei mai mulţi sunt metabolizaţi rapid de sistemul metabolic citocrom P-450. Cum ritonavir este un inhibitor puternic al citocrom P-450 CYP3A, este administrat frecvent în asociere cu alţi inhibitori de protează. Creşterea mediată de ritonavir a timpului de înjumătăţire al inhibitorului de protează co-administrat favorizează atât o frecvenţă mai redusă a dozării cât şi o eficienţă sporită pe termen lung. Pe baza studiilor clinice cu control statistic, ritonavir plus lopinavir reprezintă, la ora actuală, opţiunea preferată pentru inhibitori de protează de primă linie.11 Cu toate acestea, ritonavir plus atazanavir este o combinaţie utilizată deseori în practica clinică, ea putând fi administrată o dată pe zi şi având, se pare, un grad ridicat de toleranţă şi de eficienţă.

Caseta 1. Inhibitorii nucleozidici şi nucleotidici de revers-transcriptază

Abacavir
Asociat cu reacţii de hipersensibilizare, ce pot pune viaţa în pericol în 5% dintre cazuri

Didanozina (ddI)
Trebuie administrată în stare de repaus alimentar
Asociată cu neuropatie periferică şi pancreatită

Emtricitabina (FTC)
Caracteristici similare cu ale lamivudinei
Poate fi asociată cu pigmentare tegumentară reversibilă
Este utilizată, în general, în asociere cu tenofovir

Lamivudina (3TC)
Un element de bază în cele mai multe scheme de primă linie, datorită profilurilor de siguranţă şi de eficienţă bine stabilite
Utilizată, adesea, în situaţii "de salvare", deoarece rezistenţa faţă de ea creşte activitatea zidovudinei, stavudinei şi tenofovirului şi pentru că mutaţiile ce induc rezistenţa reduc aptitudinile fizice

Tenofovir

Medicament popular de primă linie, datorită toleranţei şi eficacităţii bine stabilite
Poate determina disfuncţie renală când este administrat în combinaţie cu alte droguri potenţial nefrotoxice sau la pacienţi cu alţi factori de risc pentru boli renale

Stavudina (d4T)
Asociată cu apariţia lipoatrofiei
Alte efecte toxice: neuropatie periferică, pancreatită şi risc crescut de acidoză lactică (în comparaţie cu alţi inhibitori nulceotidici de revers-transcriptază)

Zidovudina (ZDV, AZT)
Asociată cu anemia şi neutropenia, în special la pacienţii cu boală avansată
Poate determina lipoatrofie

*Toţi analogii nucleozidici şi nucleotidici au fost asociaţi cu acidoză lactică şi cu steatoză hepatică

Recomandări pentru populaţii specifice de pacienţi

Încă nu este bine stabilit managementul optim al unor populaţii de pacienţi, inclusiv femeile (gravide şi care nu sunt însărcinate), pacienţii co-infectaţi cu hepatită C sau cu tuberculoză, cei cu imunodeficienţă avansată şi bolnavii care au o infecţie cu HIV acută. Toxicitatea medicamentului depinde, evident, şi de sex, aşa că este rezonabil să acceptăm faptul că managementul optim diferă în cazul femeilor şi al bărbaţilor. Este o observaţie relevantă în special pentru efavirenz, care nu trebuie administrat potenţialelor mame, datorită riscului teratogen asupra sistemului nervos al fătului. Detalii despre managementul HIV în timpul sarcinii pot fi găsite în ultima versiune a recomandărilor publicate de Public Health Service Task Force (Grupul de Lucru al Serviciului de Sănătate Publică) cu privire la utilizarea drogurilor antiretrovirale în cazul gravidelor infectate cu HIV-1, referitoare la sănătatea mamelor şi la intervenţiile de reducere a transmiterii perinatale a HIV-1 în SUA (http://www.aidsinfo.nih.go/v). Managementul altor populaţii de pacienţi poate fi studiat în ghidurile DHHS pentru folosirea agenţilor antiretrovirali în rândul adulţilor şi adolescenţilor infectaţi cu HIV-1 (http://www.hivatis.org/) ca şi în alte ghiduri publicate.4, 6

Rezistenţa transmisibilă la droguri şi efectele ei asupra opţiunii terapeutice

Una dintre consecinţele pe care accesul larg la medicamente le are asupra sănătăţii publice este incidenţa crescută a mutaţiilor transmisibile, rezistente la medicamente. În cele mai multe regiuni unde tratamentul este disponibil pe scară largă, aproximativ 10% dintre pacienţii nou infectaţi găzduiesc un virus care este, cel puţin parţial, rezistent la unul sau la mai multe droguri antiretrovirale.12, 13 Ţinând cont de faptul că rezistenţa la un medicament riscă să determine rapid eşecul întregului regim, se recomandă testarea rezistenţei genotipului înainte de începerea terapiei. Detalii despre interpretarea şi utilizarea testării rezistenţei pot fi găsite în ghidu-rile publicate,14, 15 în recenzii16, 17 şi pe net (http://www.iasusa.org/, http://hivdb.stanford.edu/).

Când trebuie schimbată terapia

Există cel puţin trei motive majore ce susţin modificarea sau schimbarea terapiei după iniţierea ei: toxicitatea drogurilor; disponibilitatea noilor agenţi cu un profil mai bun de toleranţă, siguranţă sau eficacitate; eşecul virologic. Modificarea terapiei datorită primelor două cauze se face, de regulă, prompt, deşi clinicienii trebuie să realizeze că, şi la pacienţii cu niveluri de ARN HIV nedetectabile, orice virus preexistent, rezistent la droguri, riscă să rămână, pe o durată de timp nelimitată, în rezervele celulare sau tisulare, şi că orice nou regim terapeutic trebuie să-şi menţină eficienţa împotriva unor asemenea virusuri "arhivate".18 Managementul bolnavilor cu supresie virală incompletă ("eşec virologic") este complicat şi depăşeşte sfera de dezbatere a lucrării de faţă (a se vedea bmj.com pentru detalii).16, 19

Când trebuie oprit tratamentul

Mulţi pacienţi (probabil, majoritatea) ajung să întrerupă tratamentul, ceea ce, în practica medicală, are diverse motivaţii, inclusiv intoleranţa la medicamente, dorinţa de a renunţa, o vreme, la medicaţia zilnică, sentimentul de zădărnicie (în special în rândul celor cu eşec virologic), impresia că toxicitatea medicamentelor le depăşeşte beneficiile, imposibilitatea accesului la tratament, datorită lipsei asigurărilor medicale sau a vreunei modalităţi de a le plăti.

Se manifestă, în continuare, un interes crescut faţă de strategiile ce încearcă să menţină sănătatea clinică şi imunologică în timpul minimizării expunerii la droguri antiretrovirale scumpe şi potenţial toxice. O manieră obişnuită de abordare constă în întreruperea terapiei de îndată ce nivelul de CD4 T creşte peste cel predeterminat (de exemplu, 350x106/l) şi reluarea ei în momentul în care concentraţia scade (de exemplu, până la 250x106/l). Un amplu studiu clinic internaţional, cu caracter statistic, care compara tratamentul permanent cu cel condus după valorile nivelului de CD4 T, a fost oprit precoce, datorită creşterii excesive a numărului de evenimente clinice la cei care au întrerupt terapia.20 Datele experimentale şi aprofundarea cunoştinţelor noastre despre patogeneza HIV arată că, adesea, riscul întreruperii tratamentului îl depăşeşte pe cel al continuării lui. Orice decizie de a opri administrarea medicaţiei trebuie luată în contextul cercetărilor în domeniu şi va fi aplicată doar în cazurile în care pacienţii au motive serioase de a renunţa la terapie.

Caseta 2. Inhibitori non-nucleozidici de revers-transcriptază

Delavirdina
Asociată cu apariţia unor erupţii
Administrată doar rareori, fiindcă necesită trei doze pe zi

Efavirenz
Puternic şi foarte eficient când este utilizat în tratamentul pacienţilor neavizaţi (în asociere cu doi inhibitori nucleozidici de revers-transcriptază)
Asociat cu toxicitate la nivelul sistemului nervos central, care se rezolvă, de regulă, în săptămâna a patra de tratament
Teratogen la oameni

Nevirapina
Puternică şi eficientă când este utilizată în tratamentul pacienţilor naivi (în asociere cu doi inhibitori nucleozidici de revers-transcriptază)
Asociată cu erupţii (şi, posibil, cu sindromul Stevens-Johnson)
Asociată cu hepatotoxicitate severă, la femeile cu un nivel de CD4 T peste 250x106/l şi la bărbaţii cu concentraţii de CD4 T mai mari de 400x106/l

Managementul toxicităţii drogurilor şi al altor efecte adverse

În contrast cu referirile specifice la momentul iniţierii terapiei, la structura medicaţiei şi la modalităţile de schimbare a ei, este imperios necesar ca doctorii să ştie care sunt efectele toxice ale drogurilor antiretrovirale şi care este conduita terapeutică adecvată (a se vedea bmj.com pentru detalii).21, 22

Hipersensibilitatea la abacavir

Abacavir este un analog nucleozidic puternic, utilizat, de regulă, în una din cele trei formule farmaceutice. Un mic procent (circa 5%) dintre pacienţii trataţi cu medicamentul în speţă dezvoltă o reacţie de hipersensibilitate. Cele mai multe simptome sunt nespecifice şi includ febră, greaţă, durere abdominală, diaree, astenie şi erupţii. Reacţia la medicaţie apare, de obicei, în timpul primelor şase săptămâni de tratament, dar uneori se manifestă şi după câteva luni. Administrarea continuă de abacavir induce instalarea progresivă a unor simptome, ce dispar numai după întreruperea terapiei respective. Reluarea, după o vreme, a tratamentului cu abacavir poate determina o reacţie imediată, cu potenţial letal, caracterizată prin hipotensiune şi insuficienţă respiratorie.

Analogii nucleozidici asociaţi cu acidoza lactică

Food and Drug Administration (Administraţia pentru Alimente şi Medicamente) a emis următoarea avertizare în legătură cu utilizarea inhibitorilor nucleozidici de revers-transcriptază: "Au fost semnalate acidoză lactică şi hepatomegalie severă cu steatoză, inclusiv cazuri fatale, la folosirea analogilor nucleozidici singuri sau în combinaţie cu alte preparate antiretrovirale". O atare complicaţie, întâlnită mai frecvent la femei şi la persoanele obeze, poate apărea în cursul terapiei cu stavudină, într-o măsură mai mare decât atunci când se administrează alţi analogi nucleozidici sau nucleotidici. Medicamentele care au asemenea efecte ar trebui întrerupte în cazul oricărui pacient cu acidoză lactică inexplicabilă.

Tenofovir asociat cu disfuncţie renală

Tenofovir este un inhibitor nucleotidic de revers-transcriptază puternic, în general bine tolerat şi foarte eficient. Cu toate acestea, cele mai multe studii de cohortă indică faptul că medicamentul în cauză se asociază cu o scădere constantă, dar uşoară, a ratei estimate de filtrare glomerulară.9 Ghidurile actuale recomandă ca, în cazul pacienţilor cu disfuncţie renală, preparatul să nu fie administrat decât într-o doză ajustată sau deloc.

Hepatotoxicitatea asociată cu administrarea de nevirapină

Nevirapina poate provoca, în timpul primelor săptămâni de dozare, erupţii severe şi cu potenţial letal. Medicamentul este asociat şi cu un risc crescut de instalare a hepatitei medicamentoase (circa 1-2% dintre pacienţi dintr-un studiu au prezentat o creştere de trei sau patru ori a concentraţiei de trans-aminaze).23 Din motive încă neelucidate, riscul de hepatotoxicitate severă este mai mare la pacienţii cu niveluri ridicate de CD4 T.

Sindroamele de lipodistrofie şi de redistribuire anormală a grăsimii

Lipodistrofia sociată cu HIV se referă, în general, la un sindrom vag definit, ce poate include: redistribuirea grăsimii (lipoatrofie sau acumulare grăsoasă centrală ori ambele); hiperlipidemie; rezistenţa la insulină sau diabet zaharat. Aceste ultime tulburări metabolice sunt mai frecvente la pacienţii care utilizează inhibitori de protează.

Deşi rareori cu potenţial letal, redistribuirea grăsimii corporale asociată cu medicaţia este, probabil, singura problemă majoră cu care se confruntă bolnavii. În absenţa tratamentului, infecţia cu HIV este asociată cu pierderea progresivă a grăsimii subcutanate (atât periferică cât şi centrală).24 Prin administrarea medicamentelor, poate apărea o lipoatrofie facială şi a membrelor, care generează un aspect desfigurat, unic, dar dificil de cuantificat. Utilizarea stavudinei şi, probabil, a zidovudinei este asociată cu un risc crescut de lipoatrofie. În afară de corecţia chirurgicală, singurul tratament verificat pentru lipoatrofie este trecerea de la terapia cu stavudină sau zidovudină la cea cu un alt inhibitor nucleozidic de revers-transcriptază.8

Terapia antiretrovirală poate induce şi o acumulare anormală de grăsime corporală. Au fost descrise variate aspecte unice, inclusiv circumferinţă abdominală crescută (rezultatul acumulării de grăsime cu precădere la nivel visceral, nu subcutanat), mărirea sânilor şi apariţia depunerilor de grăsime în regiunea dorsocervicală ("cocoaşa de bizon"). Nu se cunoaşte mecanismul de acumulare a grăsimii.

Caseta 3. Inhibitori proteazici şi ai procesului de fuziune

Abacavir
Poate fi administrat o dată pe zi, zilnic, cu sau fără ritonavir
Opţiune populară de primă intenţie, datorită faptului că necesită o singură doză pe zi şi are efecte limitate asupra nivelului lipidelor
Poate determina creşterea bilirubinei indirecte (neconjugate)

Darunavir
Trebuie utilizat împreună cu ritonavir
Eficienţă foarte mare faţă de HIV drog-rezistent
În general, este bine tolerat

Fosamprenavir
Poate fi administrat cu sau fără ritonavir
Asociat cu simptome gastrointestinale şi erupţii

Indinavir
Poate fi utilizat cu sau fără ritonavir
Trebuie administrat de fiecare dată după un repaus alimentar de Opt ore, dacă nu este co-administrat cu ritonavir
Poate determina litiază renală

Lopinavir
Disponibil doar sub formă de capsule sau tablete, în formulă comună cu ritonavir
Opţiune de primă intenţie, preferată în baza rezultatelor concludente ale studiilor clinice
Determină simptome gastrointestinale şi tulburări lipidice

Nelfinavir
Nu poate fi administrat împreună cu ritonavir
Mai puţin eficient decât opţiunile pe bază de inhibitori proteazici activatori de ritonavir
Produce diaree

Ritonavir
Utilizat rareori în doze terapeutice anti HIV, datorită profilului nefavorabil al efectelor adverse
Inhibitor puternic al anumitor izoenzime P-450 şi transportori de medicamente
Adesea recomandat ca un catalizator farmacologic, în vederea activării expunerii altor medicamente metabolizate de P-450 CYP3A
Toate regimurile bazate pe ritonavir determină hiperlipidemie, disconfort gastrointestinal şi, probabil, rezistenţă la insulină

Saquinavir
O formulă sub formă de gel moale, comercializată recent
Forma de gel rigid trebuie administrată împreună cu ritonavir

Tipranavir
Trebuie utilizat în asociere cu ritonavir
Foarte eficient faţă de HIV drog-rezistent
Administrat, adesea, numai în cazul pacienţilor cu opţiuni terapeutice limitate, datorită riscului de hepatotoxicitate severă

Enfuvirtid
Inhibitor de fuziune
Trebuie administrat parenteral
Asociat cu reacţii locale severe la locul de administrare
Utilizat, în general, la pacienţii cu HIV foarte rezistent la droguri

Sindromul de reconstituire imună

Foarte mulţi dintre pacienţii care încep un regim combinat antiretroviral eficient pot să prezinte, în primele câteva săptămâni de terapie, fie o înrăutăţire paradoxală a unei afecţiuni preexistente, fie noi infecţii oportuniste. Se crede că, în cazul bolnavilor cu formă clinică sau subclinică, sindromul în speţă este rezultatul expansiunii rapide a răspunsurilor imune specifice antigenice. Denumit şi sindrom inflamator de reconstituire imună, el este mai frecvent la cei care încep terapia în condiţiile existenţei unui nivel scăzut de CD4 T (< 50x106/l) şi la cei care au un răspuns virologic puternic la tratament.25

Managementul sindromului inflamator de reconstituire imună nu a fost clar definit. În plus, faţă de tratamentul agresiv al afecţiunii prezente, opţiunile terapeutice includ fie întreruperea medicaţiei, fie administrarea unor preparate antiinflamatorii sau aplicarea ambelor modalităţi. Cele două alternative pot avea consecinţe negative şi ar trebui luate în considerare doar în cazurile severe.

Managementul interacţiunilor intermedicamentoase

Terapia antiretrovirală este asociată cu posibilitatea existenţei unui număr foarte mare de interacţiuni între medicamente. Câteva site-uri actualizează permanent informaţiile referitoare la acest aspect (de exemplu, baza de date a interacţiunilor dintre drogurile antiretrovirale, pe site-ul http://www.hivinsite.ucsf.edu/). Cu toate acestea, experţii în HIV şi nespecialiştii trebuie să fie conştienţi de existenţa celor mai frecvente şi severe interacţiuni.

Ritonavir este un puternic inhibitor P-450 CYP3A, folosit, adesea, pentru "activarea" altor inhibitori de protează. El scade şi metabolismul altor câteva droguri, inclusiv al statinelor, benzodiazepinelor şi al celor mai multe medicamente destinate tratării disfuncţiei erectile. E posibil să apară interacţiuni importante şi cu potenţial letal între inhibitorii de protează şi imunosupresoare, antiaritmice şi derivaţi de ergot. Alţi inhibitori de protează pot avea efecte similare asupra P-450 şi, ca urmare, ei trebuie utilizaţi cu precauţie, chiar dacă sunt administraţi fără ritonavir.

Absorbţia şi metabolismul drogurilor antiretrovirale pot fi modificate considerabil de către alte medicamente. De exemplu, inhibitorii pompei de protoni, folosiţi pe scară largă, reduc nivelurile de atazanavir prin mecanisme necunoscute. De asemenea, rifampicina (şi, într-o măsură mai mică, rifabutina) pot induce P-450 CYP3A, determinând o stimulare a metabolismului inhibitorilor de revers-transcriptază şi al unor inhibitori de protează. În ambele cazuri este posibil să aibă loc o expunere suboptimală la preparatele antiretrovirale, ceea ce duce la eşec virologic şi la apariţia rezistenţei la medicamente.

Perspectivele globale

Tratamentul antiretroviral combinat devine, în prezent, mai accesibil, pe scară largă, inclusiv în regiunile sărace, cum sunt Africa şi Asia de Sud-Est. Scopul terapiei este, şi în asemenea zone, identic cu cel din ţările industrializate, însă momentul instituirii medicaţiei şi drogurile iniţiale pot să varieze, de la o regiune la alta, în funcţie de disponibilitatea medicamentelor şi de costul lor.

Dacă se are în vedere faptul că multe zone de pe glob au un cuantum limitat de resurse, este improbabil ca, în viitorul apropiat, să existe o disponibilitate extinsă a monitorizării frecvente a încărcării virale şi a testării rezistenţei la medicamente. Este la fel de puţin probabilă limitarea, în multe regiuni, a drogurilor necesare pentru realizarea unor regimuri terapeutice complicate, care să determine o supresie de salvare completă. Astfel, deşi scopul terapiei pentru pacienţii neavizaţi va rămâne asemănător, se pare că managementul eşecului terapiei va înregistra diferenţe foarte mari de la o regiune la alta. Aspectele menţionate sunt discutate în detaliu în alte lucrări (a se vedea www.who.int/hiv/pub/guidelines).

Concluzii

Autorul a primit sprijin pentru activitatea de cercetare sau susţinere financiară de la Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Pfizer, Roche, Tibotec şi Trimeris.

Conflict de interese: Nici unul declarat.

Antiretroviral treatment of HIV infected adults

BMJ 2006;332:1489-93

University of California, San Francisco and San Francisco General Hospital, San Francisco, CA 94110, USA
Steven G Deeks
associate professor of medicine

Correspondence to: S G Deeks mailto:sdeeks@php.ucsf.edu

Bibliografie

1 Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, Eron JJ, Gonzalez C, McMahon D, et al. Treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with human immunodeficiency virus infection and prior antiretroviral therapy. N Engl J Med 1997;337:734-9.

2 Egger M, May M, Chene G, Phillips AN, Ledergerber B, Dabis F, et al. Prognosis of HIV-1-infected patients starting highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies. Lancet 2002;360:119-29.

3 Hogg RS, Yip B, Chan KJ, Wood E, Craib KJ, O'Shaughnessy MV, et al. Rates of disease progression by baseline CD4 cell count and viral load after initiating triple-drug therapy. JAMA 2001;286:2568-77.

4 Yeni PG, Hammer SM, Hirsch MS, Saag MS, Schechter M, Carpenter CC, et al. Treatment for adult HIV infection: 2004 recommendations of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA 2004;292:251-65.

5 Panel on clinical practices for treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS). Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents, 4 May 2006. http://www.hivatis.org/ (accessed 17 May 2006).

6 Gazzard B. British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy (2005). HIV Med 2005;6(suppl 2):1-61.

7 Lawrence J, Mayers DL, Hullsiek KH, Collins G, Abrams DI, Reisler RB, et al. Structured treatment interruption in patients with multidrugresistant human immunodeficiency virus. N Engl J Med 2003;349:837-46.

8 Carr A,Workman C, Smith DE, Hoy J, Hudson J, Doong N, et al. Abacavir substitution for nucleoside analogs in patients with HIV lipoatrophy: a randomized trial. JAMA 2002;288:207-15.

9 Gallant JE, DeJesus E, Arribas JR, Pozniak AL, Gazzard B, Campo RE, et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV. N Engl J Med 2006;354:251-60.

10 Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, Rachlis A, Skiest D, Stanford J, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Study 006 Team. N Engl J Med 1999;341:1865-73.

11 Walmsley S, Bernstein B, King M, Arribas J, Beall G, Ruane P, et al. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med 2002;346:2039-46.

12 UK Group of Transmitted HIV Drug Resistance. Time trends in primary resistance to HIV drugs in the United Kingdom: multicentre observational study. BMJ 2005;331:1368-71.

13 Wensing AM, van de Vijver DA, Angarano G, Asjo B, Balotta C, Boeri E, et al. Prevalence of drug-resistant HIV-1 variants in untreated individuals in Europe: implications for clinical management. J Infect Dis 2005;192:958-66.

14 Hirsch MS, Brun-Vezinet F, Clotet B, Conway B, Kuritzkes DR, D'Aquila RT, et al. Antiretroviral drug resistance testing in adults infected with human immunodeficiency virus type 1: 2003 recommendations of an International AIDS Society-USA Panel. Clin Infect Dis 2003;37:113-28.

15 Vandamme AM, Sonnerborg A, Ait-Khaled M, Albert J, Asjo B, Bacheler L, et al. Updated European recommendations for the clinical use of HIV drug resistance testing. Antivir Ther 2004;9:829-48.

16 Clavel F, Hance AJ. HIV drug resistance. N Engl J Med 2004;350:1023-35.

17 Johnson VA, Brun-Vezinet F, Clotet B, Conway B, Kuritzkes DR, Pillay D, et al. Update of the drug resistance mutations in HIV-1: Fall 2005. Top HIV Med 2005;13:125-31.

18 Opravil M, Hirschel B, Lazzarin A, Furrer H, Chave JP, Yerly S, et al. A randomized trial of simplified maintenance therapy with abacavir, lamivudine, and zidovudine in human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis 2002;185:1251-60.

19 Deeks SG. Treatment of antiretroviral-drug-resistant HIV-1 infection. Lancet 2003;362:2002-11.

20 Episodic CD4 guided use of antiretroviral therapy is inferior to continuous therapy: Results of the SMART study. Program and abstracts of the 13th conference on retroviruses and opportunistic infections, 5-8 Feb. Denver, CO; 2006.

21 Schambelan M, Benson CA, Carr A, Currier JS, Dube MP, Gerber JG, et al. Management of metabolic complications associated with antiretroviral therapy for HIV-1 infection: recommendations of an International AIDS Society-USA panel. J Acquir Immune Defic Syndr 2002;31:257-75.

22 Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet 2000;356:1423-30.

23 Van Leth F, Phanuphak P, Ruxrungtham K, Baraldi E, Miller S, Gazzard B, et al. Comparison of first-line antiretroviral therapy with regimens including nevirapine, efavirenz, or both drugs, plus stavudine and lamivudine: a randomised open-label trial, the 2NN Study. Lancet 2004;363:1253-63.

24 Bacchetti P, Gripshover B, Grunfeld C, Heymsfield S, McCreath H, Osmond D, et al. Fat distribution in men with HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;40:121-31.

25 French MA, Price P, Stone SF. Immune restoration disease after antiretroviral therapy. AIDS 2004;18:1615-27.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Raluca Darabă
Autor: