Rata supradiagnosticării cancerului de sân la 15 ani după încheierea studiului clinic Malmö asupra screeningului mamografic: studiu de urmărire

Rezumat

Obiective: Evaluarea ratei de supradiagnosticare a cancerului de sân la 15 ani după încheierea studiului clinic Malmö referitor la screeningul mamografic.

Design: Studiu de urmărire.

Localizare: Malmö, Suedia.

Subiecţi: 42 283 de femei care, la data repartizării pe grupe de tratament, aveau vârste cuprinse între 45 şi 69 de ani.

Intervenţie: Screening în vederea diagnosticării cancerului mamar prin mamografie sau fără (grup martor). Screeningul a fost efectuat, la finalizarea procedurii de repartizare a participantelor, în cadrul ambelor loturi care, în momentul alocării intervenţiei, aveau vârste între 45 şi 54 de ani, dar nu şi celor care, la aceeaşi dată, aveau vârste cuprinse între 55 şi 69 de ani.

Principalii parametri urmăriţi: Rata supradiagnosticării neoplasmului mamar (in situ şi invaziv), calculată ca incidenţă la nivelul celor două grupuri, în timpul efectuării intervenţiei (etapa 1), în perioada de finalizare a procedurii (etapa 2) şi la sfârşitul intervalului de urmărire.

Rezultate: În cazul femeilor care, la data repartizării pe grupe de intervenţie, aveau vârste cuprinse între 45 şi 69 de ani, ratele relative de supradiagnosticare şi intervalele de încredere 95% au fost de 1,32 (1,14-1,53), pentru perioada 1, de 0,92 (0,79-1,06), pentru etapa 2, şi de 1,10 (0,99-1,22), la sfârşitul intervalului de urmărire.

Concluzii: Datele obţinute în studiul de faţă, în ceea ce priveşte supradiagnosticarea, sunt valabile doar pentru grupul care, la data începerii intervenţiei, avea vârste între 55 şi 69 de ani, iar lotul lor martor nu a efectuat nici un screening. La 15 ani după încheierea studiului clinic, rata de supradiagnosticare a neoplasmului mamar a fost de 10% pentru categoria de vârstă menţionată.

Introducere

Supradiagnosticarea cancerului de sân poate fi definită ca reprezentând detectarea acelor cazuri care, în absenţa screeningului, nu ar fi ajuns niciodată în atenţia medicilor.1-3 S-a estimat o rată a efectului secundar al screeningului de 5-50%.4-7

Studiul clinic Malmö al screeningului mamografic a oferit ocazia studierii incidenţei cumulative a neoplasmului de sân, de-a lungul timpului, la femei care au făcut sau nu investigaţia respectivă.8 Perioada de studiu s-a încheiat după 10 ani, cele 15 cohorte cu participante mai vârstnice nefiind niciodată supuse screeningului, spre deosebire de cele 10 cohorte mai tinere, în cadrul cărora intervenţia a fost oferită, în final, şi grupurilor martor. Am evaluat rata de supradiagnosticare a cancerului mamar în cadrul studiului Malmö, la 15 ani după încheierea lui.

Metode

În studiul Malmö, toate femeile (42 283) născute între 1908 şi 1932 au fost distribuite aleator în două grupuri - unul de 21 088 de participante, cărora le-a fost oferit screening prin examen mamografic, şi altul format din 21 195 de femei, considerat lot martor. Studiul a început în 1976 şi s-a încheiat în 1986.8 Fiecare cohortă a fost repartizată separat, după anul naşterii, încă de la început, astfel că primul ciclu de screening a fost finalizat la sfârşitul anului 1978.

  
Numărul cumulat al cazurilor de cancer mamar (in situ şi invazive), pe an şi pe grup, pentru întreaga perioadă de urmărire a femeilor născute între anii 1909 şi 1922 (grup de control care nu a efectuat screeningul) şi, respectiv, 1923 şi 1932 (grupurile martor invitate la screening începând din anul 1990)

Am urmărit cohortele de la momentul repartizării pe grupuri de intervenţie şi până la 31 decembrie 2001. Am inclus doar un prim diagnostic de cancer mamar, stabilit de-a lungul perioadei de urmărire. Pe parcursul studiului au fost înregistrate, în total, 2 525 de cazuri de neoplasm, dintre care 1 320 la femeile care au trecut prin screening şi 1 205 la cele din grupul de control. Formele invazive de cancer au reprezentat 91% (n=1 200), în cazul lotului screening şi, respectiv, 93% (n=1 116), în grupul martor.

Evaluarea incidenţei neoplasmului mamar în ambele loturi are la bază două perioade (vezi bmj.com): perioada 1, când a fost menţinut protocolul de repartizare a intervenţiei, şi perioada 2, de la finalizarea fazei de alocare a screeningului şi până la finalul intervalului de urmărire, în anul 2001. În cazul cohortelor formate din femei mai vârstnice (născute între anii 1908 şi 1922), perioada 2 a implicat încheierea screeningului pentru grupul urmărit şi neinvitarea lotului martor la efectuarea testului. Screeningul a fost oferit ambelor grupuri în cazul celor cu vârste mai mici (cele născute în 1923-32). Intervalul de screening a fost, începând din 1990, de 18-24 de luni, în funcţie de vârstă şi de starea parenchimului mamar. Incidenţa face referire la cancerele detectate în cursul screeningului, în intervalele dintre examinări, în rândul femeilor care nu au participat la test şi al celor din grupul de control.

Analiza statistică

Am calculat incidenţa cancerului mamar la nivelul întregii cohorte, pentru ambele loturi, atât pentru toată perioada de urmărire (etapele 1 şi 2), cât şi separat, pentru perioada 1 şi, respectiv, 2. Procedura a fost repetată pentru două subgrupuri, pe baza participării la screening în cursul perioadei 2: femeile născute în intervalul 1908-22 (cu vârste cuprinse între 55 şi 69 de ani la data repartizării intervenţiei) şi cele născute între 1923 şi 1932. Am utilizat analiza Cox a riscurilor proporţionale pentru a estima ratele relative cu intervale de încredere 95% ale incidenţei neoplasmului mamar în cadrul grupurilor. Analiza a fost repetată, ulterior, pentru toate persoanele urmărite, incluzând doar formele invazive de cancer.

Pentru a evalua ratele de incidenţă fără a lua în considerare cazurile prevalente, am comparat incidenţele înregistrate în perioada 1, după excluderea cazurilor din intervalul de timp corespunzător primelor două cicluri de screening; ele au fost eliminate pentru a putea include femeile care nu au participat la prima testare, dar au fost prezente la a doua şi aveau un diagnostic de neoplasm.

Rezultate

Supradiagnosticarea poate fi considerată, în studiul Malmö, drept suma cazurilor diagnosticate în grupul test şi în cel martor, de-a lungul perioadei de urmărire. Se observă o diferenţă clară între loturi în cazul femeilor născute între anii 1908 şi 1922, la care grupul de control nu a trecut niciodată prin screening (fig. 1). Reprezentările grafice se separă aproape de la origine, distanţa dintre ele creşte timp de mai mulţi ani şi, ulterior, converg în momentul încheierii screeningului. În cazul femeilor născute în intervalul 1923-32 (aveau vârste de 45-54 de ani la debutul studiului), reprezentările grafice se separă rapid, dar converg începând din anul 1990, moment în care testarea a fost oferită şi grupului martor.

La cincisprezece ani după încheierea studiului clinic, grupul test a înregistrat o incidenţă cu 10% mai mare a cancerului mamar, în momentul în care rezultatele au fost exprimate ca raport (a se vedea www.bmj.com). După excluderea neoplasmelor in situ, incidenţa a fost cu 7% mai mare.

Incidenţa în cursul perioadelor 1 şi 2

De-a lungul perioadei 1, incidenţa cancerului mamar a fost cu 24% mai mare în grupul test, faţă de cel martor (a se vedea www.bmj.com), iar în cursul perioadei 2, cu 5% mai mică.

Femeile din lotul test, care aveau vârste de 45-54 de ani la data repartizării intervenţiei, au avut o rată cu 16% mai mare de diagnosticare a neoplasmului mamar, faţă de lotul de control (a se vedea www.bmj.com). Incidenţa nu a prezentat variaţii în cursul perioadei 2, când ambele loturi au beneficiat de screening. În cazul femeilor care, în momentul începerii testului, aveau 55-69 de ani şi ale căror grupuri martor nu au fost niciodată invitate la screening, s-a înregistrat o incidenţă cu 32% mai mare, în perioada 1, şi cu 8% mai mică, în perioada 2.

După excluderea primelor două cicluri de screening, în perioada 1, a fost redusă incidenţa excedentară a tuturor cazurilor de neoplasm mamar. Ratele relative au fost de 1,12 (de la 0,99 la 1,27), la nivelul întregii cohorte, de 1,19 (de la 1,00 la 1,40), la femeile care aveau vârste de 55-69 de ani în momentul alocării testării, şi de 1,04 (de la 0,86 la 1,25), în rândul participantelor cu vârste cuprinse între 45 şi 54 de ani la data repartizării intervenţiei.

Discuţii

Pe baza observaţiilor directe am constatat că, la 15 ani după încheierea studiului, rata supradiagnosticării cancerului mamar era de 10%. Experimentul a fost populaţional, alocarea intervenţiei s-a efectuat la nivel individual, iar durata şi numărul de testări au avut valori mai mari decât în orice alt studiu clinic referitor la cancerul de sân. Protocolul de repartizare aleatorie a fost menţinut timp de aproximativ cinci ani după încheierea experimentului.

Aproape toate studiile anterioare, referitoare tot la supradiagnosticare (la cazurile care, în absenţa screeningului, nu ajung în atenţia medicului), s-au desfăşurat în cadrul unor servicii de screening şi au inclus parametri şi modele statistice de care ar trebui să se ţină cont întotdeauna la compararea rezultatelor. Evaluarea, în 1989, a programului Nijmegen, ce a utilizat grupuri martor distincte geografic, a pus în evidenţă un exces de diagnosticare de 11% a neoplasmului mamar, de-a lungul a 12 ani, ceea ce concordă cu rezultatele noastre.9 Un experiment recent, care a utilizat modelarea statistică, bazat pe alte două studii controlate (efectuate în două regiuni ale Suediei şi în Gothenburg), sugerează o valoare mult mai mică a eficienţei diagnostice (1%).10

Principala explicaţie pentru excedentul de cazuri în lotul testat ar putea consta în faptul că multe dintre ele ar fi putut scăpa diagnosticului, fie datorită decesului de altă cauză, produs înaintea apariţiei manifestărilor clinice, fie formelor lent progresive de cancer, care, probabil, nu ar fi fost descoperite în absenţa screeningului.

Vârsta în momentul repartizării aleatorii

55-69 de ani

În momentul încheierii screeningului este de aşteptat o scădere a incidenţei în rândul primelor grupuri invitate să efectueze testarea. În cazul femeilor din categoria de vârstă 55-69 de ani, am constatat doar o reducere minoră în cursul perioadei 2. Timpul de aşteptare a fost mai mare în rândul persoanelor mai vârstnice, faţă de cele mai tinere.11, 12 Observaţia, cumulată cu creşterea mortalităţii direct proporţional cu vârsta, ar putea explica valorile de la sfârşitul perioadei de umărare. Moller şi colab. au demonstrat o reducere cu 32% a incidenţei neoplasmului mamar în Suedia, la femeile ce au trecut de limita superioară de vârstă a programului de screening.13 Participantele la studiul de faţă erau mai în etate la data încheierii experimentului, ceea ce ar putea explica diferenţa.

45-54 de ani

În cazul cohortelor mai tinere nu pot fi formulate concluzii definitive, fiindcă grupurile de control au fost supuse screeningului mai târziu, ceea ce a dus, iniţial, la o egalizare a ratelor cumulative, urmată de o majorare cu 8%, nesemnificativă statistic, a incidenţei din cadrul grupului. În alte studii nu s-a înregistrat nici un excedent al incidenţei în cazul în care şi grupul martor a fost supus screeningului, ceea ce presupune o rată similară de supradiagnosticare în ambele loturi.

Excluderea cazurilor prevalente

Am constatat, după excluderea cazurilor prevalente (primele două cicluri de screening), existenţa unui exces de incidenţă, de dimensiuni reduse, dar persistent, ceea ce arată că incidenţa excedentară nu se datorează numai cazurilor prevalente din populaţia studiată. Două cicluri de screening corespund unei perioade de patru ani şi se consideră că timpul de dezvoltare al unei tumori mamare este cuprins între doi şi patru ani, în funcţie de vârstă,11, 12 ceea ce înseamnă că majoritatea cazurilor prevalente ar fi trebuit să fie excluse.

Factorii ce influenţează supradiagnosticarea

Ratele de prezentare tind să scadă odată cu înaintarea în vârstă, situaţie ilustrată atât de studiul de faţă cât şi de programul de furnizare a screeningului, demarat ulterior.15, 16 Pe de altă parte, era foarte probabil ca femeile testate în cursul studiului Malmö să participe la programul menţionat10 şi să facă o nouă mamografie după încheierea screeningului. În plus, e posibil ca testarea celor asimptomatice, înrolate în loturile de control, să fi determinat o subestimare a fenomenului de supradiagnosticare.

Este aproape unanim acceptat faptul că screeningul mamografic reprezintă o modalitate de reducere a mortalităţii generate de neoplasmul mamar. Rata de diagnosticare este un alt subiect ce merită să fie avut în vedere în contextul dezbaterii asupra implicaţiilor cancerului de sân.

Care este stadiul cunoştinţelor în domeniu

Valorile ratelor de supradiagnosticare, în cazul screeningului pentru cancerul de sân, au fost estimate între 5% şi 50%

Nu există date experimentale provenite din studii clinice cu control statistic

Ce aduce nou prezentul studiu

Supradiagnosticarea cazurilor de neoplasm mamar a fost de 10% în rândul femeilor repartizate în grupurile ce au efectuat screeningul la vârsta de 55-69 de ani, comparativ cu un grup de control care nu a făcut testul

Calculele se bazează pe observarea directă, realizată în cursul perioadei de urmărire, de 15 ani, desfăşurată după încheierea unui studiu clinic cu control statistic

Contribuiţie: Vezi bmj.com

Finanţare: Nici una

Conflict de interese: Nici unul declarat.

Aprobare etică: Comitetele de etică ale Universitaţii Lund.

Rate of over-diagnosis of breast cancer 15 years after end of Malmö mammographic screening trial: follow-up study

BMJ 2006;332:689-91

Department of Clinical Sciences in Malmo, Epidemiological Research Group, Lund University, Malmö University Hospital, SE-205 02, Malmö, Sweden
Sophia Zackrisson
doctor
Lars Janzon professor
Jonas Manjer associate professor

Medical Radiology, Malmö University Hospital
Ingvar Andersson
associate professor

Department of Surgery, Aarhus University Hospital, DK 8000 Arhus C, Denmark
Ingvar Andersson
associate professor
Jens Peter Garne associate professor

Correspondence to: S Zackrisson mailto:sophia.zackrisson@med.lu.se

Bibliografie

1 Baines CJ. Are there downsides to mammography screening? Breast J 2005;11:S7-10.

2 Duffy SW. Some current issues in breast cancer screening. J Med Screen 2005;12:128-33.

3 Day NE. Overdiagnosis and breast cancer screening. Breast Cancer Res 2005;7:228-9.

4 Paci E, Warwick J, Falini P, Duffy SW. Overdiagnosis in screening: is the increase in breast cancer incidence rates a cause for concern? J Med Screen 2004;11:23-7.

5 Olsen AH, Jensen A, Njor SH, Villadsen E, Schwartz W, Vejborg I, et al. Breast cancer incidence after the start of mammography screening in Denmark. Br J Cancer 2003;88:362-5.

6 Zahl PH, Strand BH, Maehlen J. Incidence of breast cancer in Norway and Sweden during introduction of nationwide screening: prospective cohort study. BMJ 2004;328:921-4.

7 Jonsson H, Johansson R, Lenner P. Increased incidence of invasive breast cancer after the introduction of service screening with mammography in Sweden. Int J Cancer 2005;117:842-7.

8 Andersson I, Aspegren K, Janzon L, Landberg T, Lindholm K, Linell F, et al. Mammographic screening and mortality from breast cancer: the Malmö mammographic screening trial. BMJ 1988;297:943-8.

9 Peeters PH, Verbeek AL, Straatman H, Holland R, Hendriks JH, Mravunac M, et al. Evaluation of overdiagnosis of breast cancer in screening with mammography: results of the Nijmegen programme. Int J Epidemiol 1989;18:295-9.

10 Duffy SW, Agbaje O, Tabár L, Vitak B, Bjurstam N, Bjorneld L, et al. Overdiagnosis and overtreatment of breast cancer: estimates of overdiagnosis from two trials of mammographic screening for breast cancer. Breast Cancer Res 2005;7:258-65.

11 Shapiro S, Goldberg JD, Hutchison GB. Lead time in breast cancer detection and implications for periodicity of screening. Am J Epidemiol 1974;100:357-66.

12 Moskowitz M. Breast cancer: age-specific growth rates and screening strategies. Radiology 1986;161:37-41.

13 Moller B, Weedon-Fekjaer H, Hakulinen T, Tryggvadottir L, Storm HH, Talbäck M, et al. The influence of mammographic screening on national trends in breast cancer incidence. Eur J Cancer Prev 2005;14:117-28.

14 Moss S. Overdiagnosis and overtreatment of breast cancer: overdiagnosis in randomised controlled trials of breast cancer screening. Breast Cancer Res 2005;7:230-4.

15 Matson S, Andersson I, Berglund G, Janzon L, Manjer J. Non-attendance in mammographic screening. A study of intra-urban differences from the city of Malmö in Sweden 1990-94. Cancer Detect Prev 2001;25:132-7.

16 Zackrisson S, Andersson I, Manjer J, Janzon L. Non-attendance in breast cancer screening is associated with unfavourable socio-economic circumstances and advanced carcinoma. Int J Cancer 2004;108:754-60. (Accepted 27 January 2006)

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Andrei Cernomaz
Autor: