Insulina inhalatorie

In ianuarie 2006, US Food and Drug Administration (Administraţia pentru Alimente şi Medicamente a SUA) a aprobat prima formulă de insulină inhalatorie pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 şi de tip 2.

Preparatul, lansat pe piaţă de Pfizer, este o insulină umană obişnuită, sub formă de pudră uscată care, în momentul inhalării, se transformă, pe cale mecanică, cu ajutorul unui dispozitiv manual, în aerosoli. Pulberea este preambalată în pachete de câte 1 mg, ce eliberează 3 unităţi de insulină şi, respectiv, de 3 mg, ce asigură 9 unităţi. Deoarece o unitate de insulină subcutanată corespunde la aproximativ 30 mg de insulină, activitatea formulei inhalatorii reprezintă doar aproximativ 10% din cea a preparatului injectabil.

O atare "ineficienţă", faţă de insulina subcutanată, aduce în discuţie reproductibilitatea dozajului. În primul rând, în studiile clinice, atunci când se obţin niveluri asemănătoare ale controlului glicemic, incidenţa globală a hipoglicemiei pare a fi comparabilă pentru insulina inhalatorie şi pentru cea subcutanată. În unele experimente, însă, în cazul administrării de preparate inhalatorii, formele severe de hipoglicemie au fost mult mai frecvente decât cele moderate, ceea ce impune o urmărire atentă, în cadrul studiilor pe termen mai lung. În al doilea rând, absorbţia insulinei inhalatorii este influenţată de factorii pulmonari (în special statutul de fumător şi astmul bronşic), ea fiind crescută la fumători şi scăzută la suferinzii de astm. Aşadar, categoriile populaţionale în cadrul cărora se înregistrează cea mai mare variabilitate a absorbţiei (cei care fumează de multă vreme sau cei care s-au apucat de fumat recent) nu sunt considerate a fi candidate potrivite pentru o atare terapie.

Insulina inhalatorie are o acţiune rapidă, atingând concentraţia plasmatică maximă după 30 până la 90 de minute de la administrare (similar analogilor de insulină cu acţiune rapidă). S-a constatat însă că, luată înainte de masă, are un efect mai puternic asupra glicemiei à jeun decât insulina subcutanată administrată preprandial,1 sugerând o acţiune prelungită. De asemenea, în studiile pe animale s-a observat că, faţă de insulina obişnuită, injectată intravenos, cea inhalatorie pare să aibă un efect mai slab asupra glucogenezei hepatice, dar o acţiune mai puternică asupra distribuţiei glucozei periferice.2 Nu se ştie dacă acest lucru este valabil şi la oameni.

În privinţa eficacităţii, studiile de fază 3 demonstrează, destul de convingător, faptul că, prin administrarea, la pacienţii cu ambele tipuri de diabet, atât a insulinei obişnuite, subcutanat, înainte de masă, cât şi a celei inhalatorii, se obţine un control global al glicemiei similar celui realizat cu ajutorul hemoglobinei A1C. La cei cu diabet de tip 1, insulina inhalatorie, administrată preprandial, a fost studiată în combinaţie cu insulina glargine, injectată lent, la culcare,3 şi cu insulina isophane, administrată de două ori pe zi (NPH).4 La pacienţii cu diabet de tip 2, eficacitatea a fost evaluată, comparativ, în cazul celor insuficient controlaţi prin dietă şi exerciţii fizice - cărora li s-a dat doza maximă de rosiglitazone - versus cei care au primit preprandial insulină inhalatorie,5 precum şi aceia care au luat insulină constant sau în bolus.6 Efectul insulinei preprandiale inhalatorii, adăugată la o terapie orală deja instituită, a fost urmărit într-un studiu de fază 2, la subiecţii la care tratamentul oral cu sulfoniluree sau cu metformin a eşuat.7

Pentru diabetul de tip 1, insulina inhalatorie are şanse mai mari de-a fi acceptată atât de populaţie cât şi de comunitatea medicală. Poate că este surprinzător de constatat cât de frecvente sunt cazurile în care numeroase persoane, ce suferă de multă vreme de diabet zaharat de tip 1 şi par să se fi obişnuit cu injecţiile zilnice multiple, se arată a fi foarte interesate de posibilitatea administrării unei singure doze zilnice de insulină cu durată lungă de acţiune, injecţiile preprandiale fiind înlocuite cu insulină inhalatorie.

În cazul diabetului de tip 2, piaţa pentru insulina inhalatorie îmbracă aspecte mai complexe. Acest tip de preparat insulinic este într-o continuă dezvoltare de mai mulţi ani; aşadar, aplicaţiile sale terapeutice în cazul diabetului de tip 2 vor fi foarte diferite de cele estimate la începutul studiului. Pe lângă noile tiazolidendione, introducerea recentă a exenatidei (Byetta) şi a pramlintidei (Symlin), precum şi instituirea iminentă a tratamentului cu inhibitori de dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4) permit şi alte combinaţii terapeutice cu agenţi hipoglicemianţi orali. Şi-atunci, de ce să luăm în considerare insulina? Un prim motiv este legat de eficienţa ei. Insulina, indiferent de calea de administrare, rămâne terapia hipoglicemiantă cea mai eficientă. Un al doilea motiv l-ar putea constitui siguranţa. Insulina este utilizată de 80 de ani, iar efectele ei secundare sunt bine cunoscute; de aceea, preparatul inhalator ar putea fi benefic pe termen lung. Nu se ştie ce efect ar avea tratarea hiperglicemiei, timp de patru sau cinci ani, cu inhibitori de DPP-4 sau cu exenatide.

Dar cunoaştem noi, oare, toate riscurile tratamentului cu insulină inhalatorie, sau calea de administrare influenţează riscul de producere a efectelor adverse? Amânarea considerabilă a aprobării preparatului a permis evaluarea importanţei clinice a creşterii producţiei de anticorpi şi a uşoarei reduceri a funcţiei pulmonare observate pe parcursul studiilor de fază 3.8-9 Datele experimentale arată că asemenea efecte adverse nu pun probleme din punct de vedere clinic, deşi este planificată o monitorizare pe termen lung.

Alte potenţiale obstacole în calea acceptării insulinei inhalatorii includ costul ei şi satisfacţia pacienţilor. Preţul insulinei inhalatorii şi al dispozitivului de administrare corespunzător nu este stabilit, dar în mod cert îl va depăşi cu mult pe cel al preparatului injectabil. În ceea ce priveşte satisfacţia pacienţilor, percepţia toleranţei regimului terapeutic şi uşurinţa aplicării au fost semnificativ mai mari la bolnavii trataţi cu insulină inhalatorie, dintre care mulţi au decis să continue un asemenea tip de tratament. Rezultatele sunt valabile pentru orice tip de diabet şi indiferent dacă insulina inhalatorie a fost adăugată la terapia subcutanată sau la agenţii orali.10-12

Dat fiind controlul comparabil al glicemiei şi al profilului de siguranţă pentru insulina inalatorie şi pentru cea cu administrare subcutanată, acceptarea formulei de tratament de către bolnavi ar putea fi principalul factor determinant al succesului de piaţă. Pentru unii pacienţi, medici şi manageri, aspectele legate de costul medicamentului, de eficienţa lui şi de posibilele sale efecte adverse pe termen lung, generate de calea de administrare pulmonară, vor prima faţă de beneficiile oferite de uşurinţa administrării.

Ambele puncte de vedere au contribuit la recenta decizie adoptată de NICE (the National Institute for Health and Clinical Excellence - Institutul Naţional pentru Sănătate şi Excelenţă Clinică) de a refuza finanţarea pentru insulina inhalatorie. O atare opinie va fi revizuită după ce va fi supusă, timp de mai multe luni, dezbateri-lor publice.13 Totuşi, poate că, prin utilizarea noului produs, pacienţii cu diabet de tip 1 sau de tip 2 insulino-dependent, care sunt stresaţi de frecvenţa injecţiilor, vor înregistra o îmbunătăţire substanţială a controlului glicemiei, evitând, astfel, complicaţiile afecţiunii. Pentru bolnavii cu diabet de tip 2, la care tratamentul oral este ineficient şi care ezită să înceapă terapia cu insulină, preparatul inhalator oferă aceeaşi eficacitate ca şi cel subcutanat, fără multiplele injecţii zilnice. Când este adăugat la agenţii orali, el poate suplini întregul necesar de insulină subcutanată.

Conflict de interese: EJB a primit onorariu pentru consultaţii şi prelegeri, precum şi fonduri pentru cercetare de la Pfizer pharmaceuticals, producătorul Exubera, primul preparat de insulină inhalatorie.

Inhaled insulin
Added to oral agents, it may eventually replace injections

BMJ 2006;332:1043-4

University of Virginia School of Medicine, Box 801410, Charlottesville, VA 22908, USA
Emma Morton-Eggleston
instructor of internal medicine
Eugene J Barrett professor of internal medicine and pharmacology mailto:ejb8@virginia.edu

Bibliografie

1 Garg S, Rosenstock J, Silverman BL, Sun B, Konkoy CS, de la Pena A, et al. Efficacy and safety of preprandial human insulin inhalation powder versus injectable insulin in patients with type 1 diabetes. Diabetologia 2006 (in press).

2 Edgerton DS, Neal DW, Scott M, Bowen L, Wilson W, Hobbs CH, et al. Inhalation of insulin (Exubera) is associated with augmented disposal of portally infused glucose in dogs. Diabetes 2005;54:1164-70.

3 Quattrin T, Belanger A, Bohannon NJ, Schwartz SL. Efficacy and safety of inhaled insulin (Exubera) compared with subcutaneous insulin therapy in patients with type 1 diabetes: results of a 6-month, randomized, comparative trial. Diabetes Care 2004;27:2622-7.

4 Skyler JS,Weinstock RS, Raskin P, Yale JF, Barrett E, Gerich JE, et al. Use of inhaled insulin in a basal/bolus insulin regimen in type 1 diabetic subjects: a 6-month, randomized, comparative trial. Diabetes Care 2005;28:1630-5.

5 National Institute of Health and Clinical Excellence. Cardiovascular diseases-statins. (NICE HTA 094.) Jan 2006.www.nice.org.uk/ page.aspx?o = 63311 (accessed 18 Apr 2006).

6 Cefalu WT, Skyler JS, Kourides IA, Landschulz WH, Balagtas CC, Cheng S, et al. Inhaled human insulin treatment in patients with type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2001;134:203-7.

7 Weiss SR, Cheng SL, Kourides IA, Gelfand RA, Landschulz WH. Inhaled insulin provides improved glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with oral agents: a randomized controlled trial. Arch Intern Med 2003;163:2277-82.

8 Fineberg SE, Kawabata T, Finco-Kent D, Liu C, Krasner A. Antibody response to inhaled insulin in patients with type 1 or type 2 diabetes. An analysis of initial phase II and III inhaled insulin (Exubera) trials and a two-year extension trial. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3287-94.

9 Teeter JG, Riese RJ. Dissociation of lung function changes with humoral immunity during inhaled human insulin therapy. Am J Respir Crit Care Med 2006 (in press). http://ajrccm.atsjournals.org/%20cgi/reprint/200512-%201861OCv1 (accessed 27 Apr 2006).

10 Rosenstock J, Cappelleri JC, Bolinder B, Gerber RA. Patient satisfaction and glycemic control after 1 year with inhaled insulin (Exubera) in patients with type 1 or type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:1318-23.

11 Gerber RA, Cappelleri JC, Kourides IA, Gelfand RA. Treatment satisfaction with inhaled insulin in patients with type 1 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2001;24:1556-9.

12 Cappelleri JC, Cefalu WT, Rosenstock J, Kourides IA, Gerber RA. Treatment satisfaction in type 2 diabetes: a comparison between an inhaled insulin regimen and a subcutaneous insulin regimen. Clin Ther 2002;24:552-64.

13 National Institute for Health and Clinical Excellence. Inhaled insulin for the treatment of diabetes (types 1 and 2): appraisal consultation documents. 2006. www.nice.org.uk/page.aspx?o = 305474 (accessed 24 April).

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Oana Darabă
Autor: