Sedativele hipnotice la vârstnicii cu insomnie: metaanaliza riscurilor şi a beneficiilor

Rezumat

Obiective:

Cuantificarea şi compararea potenţialelor beneficii (rapoarte subiective ale variabilelor de somn) şi ale riscurilor (evenimente adverse şi afectare psihomotorie post-matinală) tratamentului de scurtă durată, cu sedative hipnotice, la vârstnicii cu insomnie.

Surse de informaţii:

Medline, Embase, baza de date Cochrane privitoare la studiile cu control statistic, PubMed şi PsychLit, din 1966 până în 2003; bibliografiile sintezelor şi metaanalizelor publicate; producătorii noilor sedative hipnotice (zaleplon, zolpidem, zopiclone), care au făcut referiri la studiile nepublicate.

Criterii de selecţie:

Studii cu control statistic ale oricăror tratamente farmacologice pentru insomnie, urmate timp de cel puţin cinci nopţi consecutive, de subiecţi cu vârste de 60 de ani şi peste, ce aveau insomnie, dar fără tulburări psihiatrice sau psihologice asociate.

Rezultate:

24 de studii (care au inclus 2 417 participanţi) au întrunit criteriile de includere şi de excludere. S-au înregistrat îmbunătăţirea calităţii somnului (dimensiunea efectului 0,14, P < 0,05), prelungirea duratei totale a somnului (o medie de 25,2 minute, P < 0,001) şi descreşterea numărului de nopţi lipsite de somn (0,63, P < 0,001), datorită folosirii sedativelor, comparativ cu placebo. Faţă de placebo, sedativele au generat mai multe neajunsuri: evenimentele adverse cognitive au fost de 4,78 de ori mai dese (interval de încredere 95% de la 1,47 la 15,47, P < 0,01); evenimentele adverse psihomotorii au avut o frecvenţă de 2,61 ori mai mare (de la 1,12 până la 6,09, P > 0,05), iar utilizatorii oricărui tip de sedativ, comparativ cu cei care luau placebo, au semnalat oboseala în timpul zilei într-o proporţie de 3,82 ori mai mare (de la 1,88 până la 7,80, P < 0,001).

Concluzii:

Îmbunătăţirea somnului prin folosirea sedativelor este semnificativă statistic, dar amploarea efectului este mică. Riscul crescut de producere a unor evenimente adverse este semnificativ statistic şi are potenţial clinic relevant la vârstnicii cu risc de cădere şi alterări cognitive. La persoanele în vârstă de peste 60 de ani e posibil ca beneficiile preparatelor în speţă să nu justifice riscul crescut, mai ales dacă pacientul are factori de risc suplimentari pentru evenimente adverse cognitive sau psihomotorii.

Introducere

Insomnia afectează, adesea, calitatea vieţii persoanelor vârstnice.1-3 Episoadele acute sunt tratate, de obicei, cu medicamente.4 Între 5% şi 33% dintre vârstnicii din America de Nord şi din Marea Britanie primesc o prescripţie de benzodiazepine sau de agonist al receptorilor de benzodiazepine (zolpidem, zopiclone, zaleplon), pentru tulburări de somn.5, 6

Evenimentele adverse care se asociază cu folosirea sedativelor, precum ataxia, căderea sau tulburările de memorie, sunt considerate a fi, în mod special, în dezavantajul persoanelor vârstnice.7, 8 În ciuda folosirii, pe scară largă, a sedativelor hipnotice la vârstnici, nu se cunoaşte încă relaţia risc-beneficiu. Prezenta metaanaliză şi-a propus să analizeze atât avantajele utilizării sedativelor, prin prisma modificărilor variabilelor de somn, semnalate într-o manieră subiectivă, cât şi riscurile aferente consumului respectivelor medicamente, estimate în funcţie de evenimentele adverse.

Metode

Am căutat titluri de interes consultând Medline, Embase, bazele de date Cochrane privitoare la studiile clinice controlate, PubMed şi PsychLit, în intervalul de timp cuprins între anii 1966 şi 2003, precum şi bibliografiile sintezelor şi metaanalizelor. Le-am solicitat producătorilor de agonişti ai receptorilor de benzodiazepine date ale studiilor nepublicate.

Am luat în considerare studiile statistice din Marea Britanie, realizate prin metoda dublu-orb, asupra sedativelor hipnotice care au comparat tratamentul activ cu placebo sau cu un alt factor de comparaţie activ. Participanţii au avut o medie de vârstă de minimum 60 de ani şi au întrunit criteriile de diagnostic predeterminate pentru insomnie. Intervenţiile au constat în tratamentele farmacologice pentru insomnie, administrate pe parcursul a cel puţin cinci nopţi consecutive. A fost inclus în studiu orice sedativ hipnotic folosit în mod obişnuit în practica clinică. Am exclus studiile referitoare la barbiturice şi la cloralhidrat sau derivaţi de cloralhidrat, întrucât respectivele preparate nu sunt recomandate la persoanele vârstnice.4, 9

Beneficiile au fost estimate prin prisma modificărilor de somn percepute de participanţi. Variabilele pe care le-am luat în considerare au fost calitatea somnului, durata lui totală, latenţa declanşării acestuia sau uşurinţa de-a adormi şi frecvenţa trezirilor pe timpul nopţii.

Am clasificat evenimentele adverse în tulburări cognitive (pierderea memoriei, confuzie, dezorientare), de tip psihomotor (ameţeală, pierderea echilibrului sau căderi) şi efecte de mahmureală matinală (sedare matinală reziduală). Alterarea matinală (estimată prin capacitatea de îndeplinire a sarcinilor, precum timpul de reacţie sau testul de coordonare index-nas) a fost analizată separat faţă de evenimentele adverse.

Dat fiind faptul că nici un instrument standardizat acceptat nu determină calitatea somnului, am utilizat variaţiile modificării scorurilor Cohen. În mod asemănător, deoarece s-a folosit cel puţin o metodă pentru evaluarea afectării psihomotorii, am calculat şi dimensiunile efectelor în privinţa performanţelor post-matinale.

Pentru toate evenimentele adverse au fost obţinute valorile uzuale ale riscurilor relative. Toate rezultatele au utilizat modelele efectelor aleatorii şi intervalurile de încredere 95%. Am folosit analiza c2 pentru testarea heterogenităţii tuturor rezultatelor combinate.

Rezultate

Dintre cele 120 de studii identificate, 20 au întrunit criteriile de includere şi de excludere şi au avut date subiective care să poată fi extrase.w1-w20 Patru studii ulterioare au consemnat numai evenimente adverse şi au fost incluse în evaluarea riscului.w21-w24 Un total de 830 de participanţi au fost trataţi cu benzodiazepine, 106 cu zopiclone, 384 cu zolpidem, 609 cu zaleplon, 14 cu difenhidramină şi 468 cu placebo.

Variabilele somnului

Pe baza a patru studii (1 072 de participanţi), numărul de subiecţi necesar a fi trataţi cu un sedativ în vederea îmbunătăţirii calităţii somnului unui singur pacient a fost 13 (interval de încredere 95% de la 6,7 până la 62,9).w1, w3, w8, w20

Opt studii (719 participanţi) au avut date pertinente cu privire la scorurile asupra calităţii somnului pentru orice sedativ versus placebo, pe care noi le-am folosit în scopul determinării magnitudinii efectului.w2, w4, w8, w9, w15, w19, w20 Calitatea raportată a somnului a fost semnificativ mai bună în cazul utilizării sedativelor (dimensiunea efectului mediu 0,14, de la 0,05 la 0,23; P < 0,005, fig. 1). Respectiva dimensiune a efectului a indicat o diferenţă de 0,11 (SD 0,75) între scorurile medii ale calităţii somnului, în grupurile cu sedative versus placebo. În studiul care a avut ponderea cea mai mare în cadrul analizei,w8 aceasta ar corespunde scorurilor medii de 3,8, în grupul placebo, şi de 3,7, la utilizatorii de sedative, pe o scală de şapte puncte.

 

Fig. 1. Valoarea efectului mediu (interval de încredere 95%) pentru ameliorările subiective ale calităţii somnului, prin folosirea, timp de minimum cinci nopţi, a oricărui tratament sedativ, precum şi a celui bazat exclusiv pe benzodiazepine, comparativ cu placebo, la persoane cu insomnie, care aveau vârsta de cel puţin 60 de ani

Din opt studii din care au putut fi extrase date (601 participanţi), prelungirea duratei totale a somnului prin folosirea unui sedativ, comparativ cu placebo, a fost de 25,2 minute (de la 12,8 la 37,8 minute; P = 0,001; test de heterogenitate P = 0,10).w3, w4, w10-w12, w14, w17, w20

În şase studii din care s-au extras date (441 de participanţi), numărul mediu de treziri s-a redus de 0,63 ori (de la -0,48 la -0,77, P < 0,0001; test de heterogenitate P = 0,71).w3, w5, w10, w12, w17, w19

Evenimente nefavorabile

Pe baza tuturor efectelor adverse semnalate în 17 studii (2 220 de participanţi), numărul de subiecţi necesar a fi trataţi pentru a se produce asemenea reacţii nedorite, în cazul sedativelor hipnotice, faţă de placebo, este 6 (de la 4,7 până la 7,1).w1-w11, w13, w17, w20, w22, w24 Efectele adverse cele mai frecvente au fost somnolenţa sau oboseala, cefaleea, coşmarurile, precum şi greaţa ori tulburările gastrointestinale.

Conform datelor din 10 studii (712 participanţi), efectele cognitive au apărut semnificativ mai des în timpul folosirii sedativelor, comparativ cu placebo (risc relativ estimat 4,78, de la 1,47 la 15,47, P < 0,01; test de heterogenitate P = 0,35, fig. 2).w4, w6, w7, w9, w10, w13, w19, w22-w24

Efectele adverse de tip psihomotor, precum cele semnalate (ameţeala sau pierderea de echilibru), s-au regăsit în 13 studii (1 016 participanţi) şi au fost mult mai frecvente după tratamentul cu sedative, dar acest rezultat nu a atins nivelul de semnificaţie.w3-w7, w9-w11, w13, w19, w22-w24 Dintre cele 59 de efecte psihomotorii semnalate, şapte au fost evenimente severe (şase căderi şi un accident de circulaţie), iar trei s-au finalizat cu fracturi.

 

Fig. 2. Evenimente adverse cognitive şi psihomotorii, riscurile relative estimate, scorurile z şi testul de heterogenitate pentru orice sedativ hipnotic, administrat timp de minimum cinci nopţi, la persoane cu insomnie şi cu vârste de cel puţin 60 de ani

Frecvenţa cu care a fost semnalată oboseala matinală sau cea înregistrată pe parcursul zilei a fost semnificativ mai mare (şapte studii, 829 de participanţi) după tratament decât după placebo (risc relativ estimat 3,82, de la 1,88 la 7,80, P < 0,001).w3, w4, w9, w11, w13, w19, w21

Dificultatea îndeplinirii sarcinilor în dimineaţa următoare (patru studii, 251 de participanţi) a fost semnificativ mai mare după folosirea sedativelor decât după placebo (d = 0,14, între 0,11 şi 0,16; test de heterogenitate P = 0,57).w3, w4, w7, w12

Erori de publicare

Analiza graficelor a indicat existenţa unor posibile erori de publicare a rezultatelor legate de calitatea somnului şi de durata lui totală, în favoarea rezultatelor pozitive (rs = 0,78, P lire sterline 0,05). Dimensiunea medie a efectului nu s-a modificat după "ajustările" menite să corecteze dimensiunea efectului estimat, iar rezultatul a rămas semnificativ favorabil sedativelor (d = 0,14, P lire sterline 0,05, pentru calitatea somnului; creşterea medie a duratei totale a somnului = 15 minute, P lire sterline 0,05).

Discuţii

Tratamentul cu sedative hipnotice îmbunătăţeşte calitatea somnului, însă dimensiunea efectului (0,14) este mică, în conformitate cu clasificarea Cohen (în care o dimensiune mică a efectului are valoarea 0,2).10 Datele obţinute atât pentru durata totală a somnului cât şi pentru numărul de treziri nocturne a relevat îmbunătăţiri semnificative, deşi minore, la pacienţii care au preferat să ia un sedativ în loc de placebo.

Riscul de producere a evenimentelor adverse a fost mai mare în cazul tratamentelor cu sedative. S-a constatat că efectele adverse, în cele mai multe situaţii, nu au fost severe şi au avut un caracter reversibil.w1, w3-w11, w19, w20, w22, w24 Pacienţii care au luat sedative au avut o incidenţă mai mare a căderilor şi a accidentelor de circulaţie.

Numărul de persoane necesar a fi tratate pentru a obţine îmbunătăţirea calităţii somnului a fost 13, iar cel necesar pentru producerea de reacţii adverse, indiferent de tipul acestora, a fost şase. Un asemenea raport arată că probabilitatea apariţiei unui eveniment advers este de două ori mai mare decât cea a îmbunătăţirii calităţii somnului. Raportul menţionat poate fi folosit doar ca un indicator brut, deoarece numărul de participanţi care a contribuit la datele legate de disconfort a fost de peste două ori mai mare decât cel necesar pentru obţinerea rezultatelor referitoare la "eficacitate" (2 220 versus 1 072 de pacienţi).

Deşi au examinat efectele benzodiazepinelor şi ale agoniştilor de receptori ai benzodiazepinelor, metaanalizele nu le-au evaluat efectele la vârstnici. Nowell şi colab. au combinat cinci studii care au inclus persoane sub 65 de ani, care aveau insomnie, şi au găsit o valoare a efectului pozitiv de 0,62 (de la 0,45 la 0,79), pentru benzodiazepine şi zolpidem versus placebo, în privinţa scorurilor de calitate a somnului.11 Smith şi colab. au obţinut o valoare de 1,2 a efectului, atunci când au comparat farmacoterapia cu placebo, în cadrul metaanalizei studiilor ce au inclus atât adulţi tineri cât şi persoane vârstnice.12 În respectivele studii se arată că efectele totale ale sedativelor asupra calităţii somnului erau mai mari decât cele constatate de noi. Cu toate că rezultatele noastre privitoare la calitatea somnului au avut o influenţă considerabilă asupra unui studiu cu un lot martor mare (n = 404),w8 prin îndepărtarea respectivului studiu din analiză s-a obţinut tot o valoare medie a dimensiunii efectului mai mică decât aceea consemnată de metaanalizele anterioare (d = 0,37).

În mod asemănător, într-o metaanaliză asupra utilizării de benzodiazepine la adulţii cu insomnie, Holbrook şi colab. au identificat o prelungire semnificativă a duratei totale a somnului, de 48,4 minute, prin folosirea sedativelor menţionate.13 Smith şi colab. au înregistrat o creştere semnificativă, cu 40,5 minute, a duratei totale a somnului, prin utilizarea farmacoterapiei, comparativ cu placebo, şi o reducere a numărului de treziri nocturne (-1,17).12 Asemenea rezultate au un caracter pozitiv mai pronunţat decât cele din metaanaliza de faţă, ceea ce poate indica faptul că sedativele - în particular, benzodiazepinele - le aduc pacienţilor vârstnici beneficii mai mici decât celor tineri.

Holbrook şi colab. au constatat o creştere semnificativă a efectelor adverse prin folosirea benzodiazepinelor (risc relativ estimat 1,8, de la 1,4 la 2,4). Frecvenţa mare a efectelor adverse de tip psihomotor, ca urmare a utilizării de sedative, identificate în studiul nostru (risc relativ estimat, 2,61), este similară celei a relatărilor cu privire la apariţia ameţelii şi a senzaţiei de leşin, identificate de metaanaliza lui Holbrook asupra folosirii de benzodiazepine (risc relativ estimat 2,6, de la 0,7 la 10,3). Holbrook şi colab. mai semnalează o creştere semnificativă a oboselii din timpul zilei, datorită utilizării benzodiazepinelor (risc relativ estimat 2,4, de la 1,8 la 3,4).13 Valoarea menţionată este mai mică decât cea obţinută de noi în cazul relatărilor subiective despre oboseala din timpul zilei după folosirea sedativelor la culcare, în noaptea precedentă (risc relativ estimat 3,82), ceea ce ar putea indica faptul că, faţă de adulţii tineri, persoanele vârstnice au un potenţial de risc similar sau chiar mai mare în ceea ce priveşte declanşarea unor astfel de evenimente adverse.

Pierderea de memorie şi confuzia au fost semnalate la folosirea sedativelor hipnotice de generaţie veche, precum triazolamul, iar pentru cele mai noi, cum este, de pildă, zolpidemul, efectele au apărut la pacienţi de toate vârstele.14, 15 Riscul producerii unor asemenea evenimente poate fi mai mare la vârstnici.

Deşi am fost investigatori în cadrul studiilor pe care le-am inclus în metaanalize, am afirmat că pacienţii nu au fost afectaţi cognitiv şi nu au folosit întotdeauna scale de evaluare validate, precum miniscala de evaluare mentală. Orice alterare mentală preexistentă poate exacerba problemele de memorie şi confuzia.16

Un risc crescut pentru apariţia efectelor adverse se corelează cu relatările despre riscurile de cădere şi de accidente auto sau casnice.17 Persoanele vârstnice pot fi expuse unui risc sporit de producere a unor efecte adverse pe considerente legate de farmacocinetică, precum reducerea clearance-ului anumitor sedative hipnotice.18-20 Există, de asemenea, unele dovezi ale diferenţelor farmacodinamice, precum creşterea sensibilităţii la efectele de vârf ale medicamentelor.20

Noi am constatat că dificultatea exercitării anumitor abilităţi, în dimineaţa următoare serii în care s-au administrat sedativele, deşi semnificativă, este minoră, ceea ce poate indica faptul că, şi atunci când este semnalată senzaţia de oboseală, timpul de reacţie sau coordonarea index-nas, după folosirea sedativelor, nu deviază mult faţă de normal.

Care este stadiul cunoştinţelor în domeniu

Benzodiazepinele şi agoniştii receptorilor de benzodiazepine sunt considerate a fi eficace în tulburările de somn, la vârstnici
 

Ele sunt asociate cu riscuri, în mod particular dăunătoare celor vârstnici, precum ataxia, efectele cognitive şi căderile

Se cunosc puţine date despre modul în care pot fi comparate riscurile şi beneficiile sedativelor hipnotice administrate fără prescriere medicală

Ce aduce nou prezentul studiu

 
La persoanele cu vârsta peste 60 de ani, beneficiile asociate cu folosirea sedativelor hipnotice sunt minore şi depăşite de riscuri, mai ales dacă pacienţii au un risc ridicat de cădere sau de afectare cognitivă

Limitele studiului

Interpretarea prezentei metaanalize trebuie să ţină cont de faptul că am grupat laolaltă, pentru analiza de faţă, toate sedativele sau benzodiazepinele, indiferent de timpul lor de înjumătăţire, de potenţă ori dozaj. Ei bine, nu este disponibilă nici o metodă standardizată de colectare a variabilelor de somn subiective. În studii au fost aplicate diferite metode: scale obişnuite (de trei, cinci sau şapte puncte), scale analog-vizuale şi scale combinate. Mai mult, deşi rapoartele subiective generează mult mai multe rezultate variabile decât determinările obiective, noi ne-am axat pe evaluările subiective ale parametrilor, deoarece consumul resurselor de sănătate este determinat nu atât de măsurătorile obiective ale somnului, cât de relatările subiective.

O altă sursă potenţială de variabilitate a constituit-o statusul de sănătate al participanţilor la studiu. Unii erau pacienţi ambulatori care frecventau o clinică de sănătate, iar alţii erau persoane internate în secţia de geriatrie. Diferenţele legate de mediul de viaţă sau de starea de sănătate pot afecta modul în care oamenii răspund la evaluări subiective. Mai mult, deşi studiile au fost efectuate într-o manieră dublu-orb, efectele psihotrope ale sedativelor hipnotice pot fi factori compromiţători ai metodei orb care, la rândul ei, poate afecta relatările subiective.

Dependenţa şi instalarea toleranţei sunt două aspecte critice majore ale utilizării de sedative, dar ele nu au fost evaluate direct în nici unul dintre studii. Ele influenţează şi relaţia risc-beneficiu, dar studiul de faţă nu le-a putut stabili rolul.

Concluzii

Deşi ameliorarea variabilelor somnului, obţinută ca urmare a prescrierii de sedative hipnotice, are semnificaţie statistică, valoarea efectului este redusă, iar beneficiile clinice pot fi, în cel mai bun caz, modeste. E posibil ca riscul suplimentar de producere a unor efecte adverse să nu justifice beneficiile, mai ales la populaţia vârstnică. Prin urmare, când sunt prescrise sedative hipnotice vârstnicilor este necesar să se ţină cont de condiţiile sus-amintite. La această categorie de vârstă, tratamentele non-farmacologice, precum terapia comportamentală cognitivă, s-au dovedit a fi la fel de eficiente pentru insomnie ca şi farmacoterapia.12, 21 Datorită faptului că sunt asociate cu un număr mai mic de riscuri,12, 22, w14 terapiile comportamentale pot constitui metode de tratament alternativ viabile pentru populaţia vârstnică fără tulburări cognitive.

Contribuţii: Vezi bmj.com

Finanţare: Nici una. Acest studiu a făcut parte din teza de doctorat a lui JG.

Conflict de interese: Nici unul declarat.

Aprobare etică: Nu a fost necesară.

Sedative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefits

BMJ 2005;331:1169-73

University of Toronto, Department of Pharmaceutical Sciences, Toronto, ON, Canada M5S 2S2
Jennifer Glass
PhD candidate

Centre for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Canada M5S 2S1
Usoa E Busto
head, clinical neuroscience section
Beth A Sproule research scientist, division of clinical research

Department of Psychiatry, University of Toronto, Neuroscience Research Program, Sunnybrook and Women's College Health Science Centre, Toronto, ON, Canada M4N 3M5
Krista L Lanctôt
scientist, neuroscience research

Division of Geriatric Medicine, University of Toronto, Department of Medicine, Sunnybrook and Women's College Health Science Centre
Nathan Herrmann
head, division of geriatric psychiatry

Correspondence to: U E Busto mailto:usoa_busto@camh.net

Bibliografie

1 Brostrom A, Stromberg A, Dahlstrom U, Fridlund B. Sleep difficulties, daytime sleepiness, and health-related quality of life in patients with chronic heart failure. J Cardiovasc Nurs 2004;19:234-42.

2 Byles JE, Mishra GD, Harris MA, Nair K. The problems of sleep for older women: changes in health outcomes. Age Ageing 2003;32:154-63.

3 Ohayon MM. Epidemiology of insomnia: what we know and what we still need to learn. Sleep Med Rev 2002;6:97-111.

4 Holbrook AM, Crowther R, Lotter A, Cheng C, King D. The diagnosis and management of insomnia in clinical practice: a practical evidence-based approach. CMAJ 2000;162:206-10.

5 Aparasu RR, Mort JR, Brandt H. Psychotropic prescription use by community-dwelling elderly in the United States. J Am Geriatr Soc 2003;51:671-7.

6 Craig D, Passmore AP, Fullerton KJ, Beringer TR, Gilmore DH, Crawford VL, et al. Factors influencing prescription of CNS medications in different elderly populations. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2003;12:383-7.

7 Barbone F, McMahon AD, Davey PG, Morris AD, Reid IC, McDevitt DG, et al. Association of road-traffic accidents with benzodiazepine use. Lancet 1998;352:1331-6.

8 Neutel CI, Perry S, Maxwell C. Medication use and risk of falls. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2002;11:97-104.

9 Fleming JAE. Insomnia. In: Gray J, ed. Therapeutic choices. Ottawa: Canadian Pharmacists Association, 2003:54-62.

1 Brostrom A, Stromberg A, Dahlstrom U, Fridlund B. Sleep difficulties, daytime sleepiness, and health-related quality of life in patients with chronic heart failure. J Cardiovasc Nurs 2004;19:234-42.

10 Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences. 2nd ed. Hillsdale, NJ: Earlbaum, 1988.

11 Nowell PD, Mazumdar S, Buysse DJ, Dew MA, Reynolds CF 3rd, Kupfer DJ. Benzodiazepines and zolpidem for chronic insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy. JAMA 1997;278:2170-7.

12 Smith MT, Perlis ML, Park A, Smith MS, Pennington J, Giles DE, et al. Comparative meta-analysis of pharmacotherapy and behavior therapy for persistent insomnia. Am J Psychiatry 2002;159:5-11.

13 Holbrook A, Crowther R, Lotter A, Cheng C, King D. Meta-analysis of benzodiazepine use in the treatment of insomnia. CMAJ 2000;162:225-33.

14 Wysowski D, Barash D. Adverse behavioural reactions attibuted to triazolam in the Food and Drug Administration's spontaneous reporting system. Arch Intern Med 1991;151:3003-8.

15 American Sleep Disorders Association. International classification of sleep disorders diagnostics and coding manual. Rochester, MN: ASDA, 1990.

16 Mort JR, Aparasu RR. Prescribing of psychotropics in the elderly: why is it so often inappropriate? CNS Drugs 2002;16:99-109.

17 Kallin K, Jensen J, Olsson LL, Nyberg L, Gustafson Y. Why the elderly fall in residential care facilities, and suggested remedies. J Fam Pract 2004;53:41-52.

18 Greenblatt D, Harmatz JS, Shapiro L, Engelhardt N, Gouthro TA, Shader RI. Sensitivity to triazolam in the elderly. N Engl J Med 1991;324:1691-8.

19 Greenblatt D, Shader RI, Harmatz JS. Implications of altered drug disposition in the elderly: studies of benzodiazepines. J Clin Pharmacol 1989;29:866-72.

20 Greenblatt DJ, Harmatz JS, von Moltke LL, Wright CE, Shader RI. Age and gender effects on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of triazolam, a cytochrome P450 3A substrate. Clin Pharmacol Ther 2004;76:467-79.

21 Morin C, Culbert JP, Schwartz SM. Nonpharmacological interventions for insomnia: a meta-analysis of treatement efficacy. Am J Psychiatry 1994;151:1172-80.

21 Murtagh D, Greenwood KM. Identifying effective psychological treatments for insomnia: a meta-analysis. J Consult Clin Psychol 1995;63:79-89.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Genoveva Matei
Autor: