Rolul opioizilor în controlul durerii la pacienţii cu afecţiuni oncologice

Columba Quigley, specialist în domeniul medicinei paleative, lucrează într-o echipă de sprijin din cadrul unui spital. Ea mai activează într-o echipă comunitară pentru îngrijire paleativă şi într-un cămin pentru bolnavi cu afecţiuni terminale, cărora li se asigură asistenţa corespunzătoare şi controlul simptomelor.

Durerea apare foarte frecvent la pacienţii oncologici, în special la cei cu forme avansate de boală. În plus, durerea este, la persoanele cărora li s-a stabilit diagnosticul de cancer, unul dintre cele mai de temut simptome. Folosirea corespunzătoare a analgezicelor (în special a opioizilor) ajută la controlul eficient al durerii, în cazul majorităţii pacienţilor oncologici

Introducere

Durerea reprezintă o experienţă subiectivă, influenţată de factori fizici, psihologici, sociali şi spirituali. Conceptul de "durere totală" subliniază importanţa dimensiunilor menţionate, precum şi faptul că nu se poate obţine înlăturarea eficientă a durerii decât dacă se acordă atenţie fiecărui aspect.

Durerea şi cancerul nu sunt sinonime: cel puţin două treimi dintre pacienţi prezintă dureri, într-un anumit moment, de-a lungul evoluţiei unei afecţiuni şi majoritatea va necesita analgezice opioide.1

Ce atitudine ar trebui să adoptăm pentru controlul durerii la pacienţii oncologici?

Scopurile controlului durerii din cancer sunt:2

  • Obţinerea unui grad al durerii suportabil pentru pacient

  • Evaluarea promptă a durerii şi a eficienţei managementului ei

  • Luarea în considerare a tuturor componentelor durerii

  • Dispariţia durerilor pe parcursul nopţii, în repaus şi la mişcare

  • Informarea permanentă a pacienţilor şi a aparţinătorilor acestora asupra analgezicelor noi

  • Sprijinirea şi încurajarea aparţinătorilor

Idei principale

Majoritatea pacienţilor cu forme avansate de cancer au dureri

Tratamentul durerilor din cancer are la bază scala analgezică a OMS

Morfina este general acceptată drept medicamentul de elecţie pentru tratamentul durerii moderate şi severe din cancer

Există tendinţa ca în locul morfinei să fie administrate noi opioide, precum hidromorfona şi oxicodona

Este recomandabil ca opioidele transdermice, precum fentanilul şi buprenorfina, să fie rezervate pacienţilor cu necesităţi stabile de opioizi

Toţi medicii ar trebui să cunoască regulile de bază ale scalei OMS şi să utilizeze doar medicamentele cu care sunt familiarizaţi

Scala analgezică a OMS

În majoritatea cazurilor, durerile pacienţilor oncologici pot fi controlate eficient cu ajutorul analgezicelor orale. Farmacoterapia curentă are la bază conceptul OMS al unei scale analgezice,3 care implică o abordare treptată a utilizării medicamentelor cu acţiune antialgică. Astfel, ar fi bine ca medicii să înceapă cu un analgezic non-opioid şi, doar dacă durerea nu poate fi controlată, să administreze un opioid slab, apoi unul puternic.

Scala analgezică OMS, care a fost validată extensiv,4, 5 reprezină un cadru de prezentare a principiilor, şi permite flexibilitate în alegerea analgezicelor. Ea este parte integrantă a unei ample strategii pentru managementul durerii, la pacienţii oncologici. Farmacoterapia analgezică este folosită în mod integrat cu tratamentul afecţiunii de bază şi cu măsurile nemedicamentoase.

E posibil ca anumite tipuri de durere, precum cea neuropată, să răspundă la opioide într-o măsură mai mică decât alte tipuri, cum sunt, de pildă durerile nociceptive sau de ţesuturi moi.

Twycross şi Wilcock au susţinut că, pentru controlul eficient al durerii, analgezicele ar trebui administrate "pe gură, după ceas şi în funcţie de scală".6 Totodată, ar fi bine ca pacienţilor să li se dea:

  • Tipul corect de analgezic, în doza corespunzătoare şi la momentul potrivit

  • Analgezicul pe calea de administrare cea mai adecvată (e de preferat cea orală)

  • Doza maximă, înainte de-a trece la etapa următoare

Medicii trebuie să:

  • Ţină cont, în orice moment, de co-analgezice

  • Controleze reacţiile adverse create de analgezice.

Dacă durerile unui pacient nu sunt controlate în prima sau în a doua etapă, atunci medicul ar trebui să treacă la etapa următoare.

Sfaturi practice clinice

Pacienţii oncologici consultă, adesea, mai mulţi doctori, fiecare dintre ei putând să le recomande opioizi. Pentru a preveni asemenea situaţii, este bine ca prescrierea respectivelor medicamente să fie controlată de către o singură persoană

Etapa a 3-a: Administrarea opioizilor pentru durerile moderate şi severe

Morfina este medicamentul de elecţie pentru controlul durerii moderate sau severe din cancer. La nici un alt medicament nu s-a înregistrat o eficienţă analgezică superioară. Morfina este şi preparatul cel mai convenabil din punct de vedere al raportului cost-eficienţă.

Morfina administrată pe cale orală

Pentru morfină, calea de administrare cea mai simplă şi acceptată pe scară largă este cea orală.

Doza

Pentru stabilirea dozei orale de morfină trebuie să ţineţi cont de următoarele aspecte:

  • Titrarea dozelor (creşterea treptată a dozelor, până la obţinereau unui echilibru între analgezie şi efectele secundare). Administraţi doza următoare înainte ca efectul celei precedente să fi dispărut complet.

  • Doza iniţială este stabilită în funcţie de necesităţile analgezice anterioare; la pacienţii care au evoluat din etapa a doua analgezică se va începe, de obicei, cu o doză de 5 mg morfină la fiecare patru ore. Dozele mai mici sunt necesare la pacienţii vârstnici şi la cei cu disfuncţii renale

  • Administraţi dozele la un interval de patru ore. Intervalurile mai lungi sunt necesare la bolnavii cu disfuncţii renale

  • Pe perioada titrării dozei de morfină standard, cu o durată de eliminare de patru ore, folosiţi doza completă, administrată la patru ore, ca doză "ajutătoare" în cazul producerii altor episoade dureroase.7 Analizaţi regulat eficienţa managementului durerii. Dacă durerea nu e controlată, creşteţi dozele cu 30-50% - de exemplu, 5 mg; 7,5 mg; 10 mg; 15 mg; 20 mg; şi 30 mg la un interval de patru ore

  • Creşteţi doza "ajutătoare" în acelaşi timp şi în aceeaşi măsură cu doza curentă, administrată la patru ore. Tratamentul "ajutător" poate fi recomandat la fiecare oră, dacă este necesar.7 Administraţi o doză "de ajutor" înaintea oricărei proceduri ce ar putea agrava durerea

  • Morfina nu are o doză limită, dar fiţi atenţi la modificările apărute la doze mai mari

  • Biodisponibilitatea sistemică a morfinei orale variază între 15% şi 60%. Aşa se explică de ce doza analgezică eficientă variază atât de mult de la un pacient la altul.8

Utilizarea morfinei cu efect retard

După controlarea corespunzătoare a durerii şi obţinerea unei doze pentru 48 de ore, folosiţi un preparat de morfină cu efect retard - de pildă, MST Continus (Napp; Cambridge, United Kingdom), de două ori pe zi. Prescrieţi întotdeauna doza "de ajutor" de morfină cu efect retard, echivalentă dozei administrate la patru ore.

Există mai multe preparate cu diverse formule de eliberare a morfinei. Nu au fost identificate dovezi care să ateste faptul că preparatele administrate oral, cu acţiune de 12 ore (tablete, capsule şi soluţii), ar varia semnificativ ca potenţă sau ca durată a efectelor.9

Sunt disponibile mai multe preparate cu o singură administrare pe zi. Deşi au fost demonstrate diferenţe ale profilului kinetic,10 nu există dovezi că ele ar fi semnificative clinic.7

Căi alternative de administrare

  • Dacă preparatul de morfină nu poate fi administrat oral se preferă, drept cale alternativă de administrare, cea subcutanată

  • De obicei, diamorfina este administrată parenteral, deoarece are o solubilitate mai mare decât morfina (sunt necesare volume mai mici pentru injectare).11 Nu este recomandată administrarea intramusculară a opioidelor pentru îngrijirea paleativă. Diamorfina administrată subcutanat este de trei ori mai eficientă decât morfina orală

  • Pentru a converti doza orală de morfină pe 24 de ore la o doză echivalentă de diamorfină subcutanată trebuie să împărţiţi la 3 - de exemplu, 60 mg MST Continus, de două ori pe zi, este echivalentă cu 40 mg diamorfină subcutanată pe 24 de ore

  • Administraţi subcutanat doza adecvată de înlăturare a durerii, echivalentă dozei de diamorfină cu o durată de patru ore

  • În caz de durere acută sau de criză dureroasă este mai indicată administrarea de diamorfină subcutanată în loc de cea orală, datorită duratei mai scurte de intrare în acţiune

  • La pacienţii care necesită doze fixe de opioide, administrarea transdermică de fentanil reprezintă o alternativă la morfina orală

  • Unii bolnavi preferă administrarea intrarectală. Biodisponibilitatea şi durata de acţiune a morfinei administrată intrarectal este similară celei orale; prin urmare, dozele administrate pe oricare dintre căi sunt similare.12

Reacţiile adverse ale morfinei

Este important să informaţi pacienţii asupra posibilelor reacţii adverse. Ele pot apărea în cazul administrării de opioide uşoare, în etapa a doua a scalei analgezice, sau de opioide puternice, în etapa a treia.

Greaţa sau voma

Până la două treimi dintre pacienţi se pot confrunta, la introducerea morfinei, cu senzaţii de greaţă şi vomă, care persistă, uneori, până la şapte zile.7 Ar trebui să le prescrieţi antiemetice tuturor bolnavilor. Cele mai utilizate regimuri cuprind:2

  • Haloperidol 1,5-3 mg, seara, la culcare

  • Ciclizină 50 mg, la opt ore

  • Metoclopramid 10-20 mg, la şase ore.

Nu există dovezi care să ateste superioritatea unuia faţă de celelalte. După stabilirea dozei este foarte puţin probabil să se mai manifeste senzaţia de greaţă; dacă, totuşi, ea persistă, ar trebui investigate alte cauze.

Constipaţia

Constipaţia poate fi anticipată; ea apare la cel puţin 90% dintre pacienţi. Majoritatea ghidurilor de management al constipaţiei indusă de opiode recomandă prescrierea atât de laxative tensioactive cât şi de purgative. Pe ultimele folosiţi-le cu prudenţă, la pacienţii cu risc de ocluzie intestinală. Constipaţia determinată de opioide este persistentă.

Ameţeala

Ameţeala poate apărea la debutul tratamentului, dar dispare, de obicei, în câteva zile.

Tulburările cognitive

Tulburările cognitive sunt minime la majoritatea pacienţilor aflaţi în tratament cu doze stabile de morfină. Toleranţa apare în câteva zile. Capacitatea de a şofa nu pare a fi afectată serios, astfel încât să fie necesară atenţionarea pacienţilor trataţi cu doze fixe de opioide.13

Uscăciunea gurii

Pentru evitarea apariţiei uscăciunii gurii, pacienţii ar trebui sfătuiţi să păstreze o igienă riguroasă a cavităţii bucale, să bea regulat mici cantităţi de apă, să mănânce dropsuri şi să folosească gumă de mestecat fără zahăr.

Retenţia de urină

Retenţia de urină este întâlnită doar arareori, cu precădere în caz de administrare intrarahidiană a opioidelor.

Pruritul

Ca şi retenţia de urină, pruritul apare rar, în special la administrarea intrarahidiană.

Preocupările legate de utilizarea morfinei

Populaţia şi medicii s-au temut, multă vreme, de utilizarea morfinei.14 Temerile lor erau accentuate de opinia eronată conform căreia potenţialul de-a utiliza greşit opioidele este corelat cu administrarea lor ca analgezice. Din păcate, temerile cu privire la dependenţă, la depresia respiratorie şi la sedarea excesivă îi determină pe medici să evite folosirea opioidelor sau să le administreze în doze suboptime. Experienţa clinică a demonstrat că asemenea temeri sunt nejustificate şi că dependenţa este improbabilă dacă morfina este utilizată pentru controlul durerilor sensibile la opioide, în doze adaptate în funcţie de intensitatea durerii.11

Reapariţia simptomelor, la întreruperea administrării, indică dependenţă fizică şi nu trebuie confundată cu dependenţa psihică.

Toxicitatea opioidelor

Toxicitatea opioidelor poate apărea când:

  • Doza este crescută prea brusc

  • La pacienţii cu disfuncţii renale

  • Dacă durerea nu răspunde la opioide

  • După intervenţii ce au necesitat analgezie - de exemplu, chemoterapie, radioterapie sau blocaj nervos

Semnele de avertizare cuprind:

  • Pupile miotice

  • Halucinaţii

  • Vomă

  • Ameţeală

  • Confuzie

  • Mioclonii

  • Perioade scurte de somnolenţă

Dacă apare toxicitatea, întrerupeţi analgezia cu opioide. E posibil să fie necesară sărirea uneia sau a mai multor doze administrate la patru ore, apoi:

  • Reîncepeţi cu o doză redusă sau

  • Folosiţi un alt opioid într-o doză mai mică.

Aveţi în vedere posibilitatea utilizării antagonistului opioid naloxonă, în caz de depresie respiratorie severă. Folosiţi-l, însă, cu precauţie, căci poate amplifica durerile.

Administraţi naloxona intravenos după cum urmează:

  • Diluaţi fiola de naloxonă de 400 mg/ml, cu 10 ml clorură de sodiu 0,9%

  • Administraţi 0,5 ml (20 mg), la un interval de două minute, până la obţinerea unei frecvenţe respiratorii satisfăcătoare

  • Dacă este necesar, administraţi bolusuri la fiecare 30-60 de minute, întrucât naloxona are o durată scurtă de acţiune

Este puţin probabil să apară depresia respiratorie - ea se instalează doar dacă au fost administrate doze mult mai mari decât cele prescrise.

Adminstrarea morfinei la pacienţii cu disfuncţii renale

Fiţi prudenţi atunci când le administraţi morfină pacienţilor cu disfuncţii renale, ei fiind extrem de sensibili la opioide. Solicitaţi sfatul unui specialist în medicină paleativă.

Nu uitaţi:

  • Nu prescrieţi preparate de morfină cu efect retard decât dacă funcţia renală şi dozele necesare sunt stabile

  • Prescrieţi doze mici de morfină cu acţiune imediată

  • E posibil să fie necesară reducerea frecvenţei de administrare

  • Aveţi în vedere administrarea de opioide alternative care nu sunt excretate renal (de exemplu, alfentanil subcutanat).

Nici un opioid nu este cu adevărat sigur la pacienţii cu disfuncţii renale, în special datorită acumulării metaboliţilor toxici. Dintre opioidele menţionate, se pare că alfentanilul subcutanat este cel mai bine tolerat într-un asemenea context clinic.15

Cât de eficient este managementul durerii din cancer?

Câteva studii au validat eficienţa scalei analgezice OMS în managementul durerii din cancer.16, 17 Ele au inclus peste 8 000 de subiecţi.

Global, se estimează că, dacă se foloseşte corect scala OMS, se obţine o analgezie adecvată a durerii din cancer la 71%-100% dintre pacienţi. Puţini dintre ei (10-30%) nu răspund, însă, la morfină, singurele efecte fiind producerea unei slabe analgezii sau a unor reacţii adverse intolerabile, ori ambele.18

În prezent, este imposibil de prevăzut la care categorii de pacienţi se va obţine o analgezie bună cu morfină sau, dimpotrivă, vor apărea reacţii adverse. Efectele nedorite ce limitează doza administrată apar, cel mai frecvent, la nivelul sistemului nervos central; de exemplu:

  • Ameţeală

  • Tulburări cognitive

  • Confuzie

  • Halucinaţii

  • Mioclonii.

Opioidele alternative

În Marea Britanie sunt disponibile din ce în ce mai multe alternative la morfină. De exemplu:

  • Hidromorfona

  • Oxicodona

  • Patch transdermic cu fentanil

  • Patch transdermic cu buprenorfină

  • Metadona.

La pacienţii care nu tolerează morfina se obişnuieşte, tot mai frecvent, să se folosească un alt opioid puternic, precum oxicodona sau fentanilul. Chiar şi în cazul unor asemenea alternative, rezultatele sunt, adesea, variabile şi impredictibile. Într-un studiu prospectiv, 20% dintre subiecţi au necesitat, pentru obţinerea unor rezultate satisfăcătoare, utilizarea a minimum două opioide alternative.19

Hidromorfona şi oxicodona

Hidromorfona şi oxicodona sunt disponibile în aceleaşi forme, cu eliberare imediată şi controlată, ca şi morfina. Se pare că morfina şi hidromorfona au niveluri asemănătoare de eficienţă şi toleranţă.20

Oxicodona este o alternativă eficientă la morfină.7 Are un profil al reacţiilor adverse şi o eficienţă analgezică similare cu cele ale morfinei.21 Oxicodona are o mai bună biodisponibilitate sistemică (60-90%), iar doza echianalgezică a oxicodonei orale este între jumătate şi două treimi din cea a morfinei orale.22

Metadona

Metadona este un alt opioid analgezic puternic. Este disponibil pe scară largă şi pare a avea o eficienţă similară şi un profil al reacţiilor adverse comparabil cu al morfinei.23

 Totuşi, are proprietăţi farmacocinetice complexe, care variază de la om la om. În plus, există şi un risc de acumulare a medicamentului, datorită timpului lung de înjumătăţire. Prin urmare, medicii cu experienţă trebuie să-şi asume responsabilitatea iniţierii şi monitorizării prescrierii de metadonă.23

Fentanilul

Fentanilul este un opioid liposolubil de sinteză, care poate fi administrat transdermic şi a cărui formulă permite diseminarea lui sistemică, controlată, până la 72 de ore.24 Fentanilul transdermic şi-a dovedit eficienţa în tratarea durerilor din cancer.25-27 Cu toate că medicamentul reprezintă o alternativă eficientă la morfina orală, administrarea sa este mai puţin flexibilă, iar la pacienţii cu dureri instabile trebuie să fie folosit cu prudenţă.

Datorită sistemului unic de distribuţie al fentanilului, durează 12-24 ore până la stabilizarea nivelului seric, după aplicarea patch-ului sau după modificarea dozei.24 Există dovezi ce susţin că fentanilul transdermic ar produce constipaţie mai rar decât morfina.25, 28

The European Association for Palliative Care (Asociaţia Europeană pentru Îngrijirea Paleativă) recomandă ca fentanilul transdermic să fie rezervat doar pentru pacienţii care necesită doze fixe de opioide.7 Au fost semnalate cazuri de toxicitate opioidă asociate prescrierii necorespunzătoare de fentanil transdermic.29 În plus, datorită limitării impuse de dimensiunile patch-ului, nu e posibilă adminstrarea unor doze mici. Doza, practic, se dublează când se trece de la patch-uri de 25 mg/h la 50 mg/h, la o asemenea creştere fiind semnalate şi probleme clinice.30

Citratul de fentanil administrat oral, transmucos, produce o instalare rapidă a analgeziei, în decurs de 5-15 minute, şi durează aproximativ două ore. Este un tratament relativ nou şi eficient pentru controlul durerii.31 Costurile mari îi limitează, însă, utilizarea.

Eşantion de întrebări

Vă prezentăm un mic eşantion de întrebări pe care le puteţi găsi la sfârşitul acestui modul. Toate întrebările, împreună cu răspunsurile, sunt disponibile pe www.bmjlearning.com/

1. Care dintre următoarele opioide este cel mai sigur, la pacienţii cu disfuncţii renale?
a. Morfina
b. Oxicodona
c. Hidromorfona
d. Alfentanilul

2. Pe perioada administrării unor doze fixe de morfină, care dintre următoarele reacţii adverse, datorate opioizilor, poate persista?
a. Constipaţia
b. Ameţeala
c. Greaţa

3. Care este durata de acţiune transmucoasă a citratului de fentanil administrat oral?
a. Aproximativ o oră
b. Aproximativ două ore
c. Aproximativ patru ore
d. Aproximativ şase ore

4. Care dintre următoarele opioide are cea mai lungă durată de înjumătăţire?
a. Morfina
b. Oxicodona
c. Metadona

5. Un bărbat în vârstă de 60 de ani a fost diagnosticat, recent, cu cancer intestinal. Durerile sunt controlate de morfina administrată oral, dar persistă voma. Durerile sunt imprevizibile şi instabile. Ce îl sfătuiţi să ia?
a. Morfină subcutanat
b. Diamorfină subcutanat
c. Fentanil subcutanat

Buprenorfina

Buprenorfina transdermică este acreditată pentru tratamentul durerii moderate şi severe din cancer. S-a demonstrat, în cadrul unui studiu clinic statistic, dublu orb, că este mai eficientă decât placebo.32 Nu au fost obţinute, însă, date care să-i compare eficienţa cu aceea a morfinei.

Există puţine dovezi care să compare eficienţa opioidelor între ele, în managementul durerii din cancer, fapt relevat de o sinteză recentă.33 Dacă medicul consideră că pacientul are nevoie de un alt opioid, atunci ar trebui să solicite sprijinul echipei de îngrijire paleativă.

Opioizii şi durerea neuropată

A fost foarte controversată chestiunea utilizării opioizilor pentru tratamentul durerii neuropate, însă există rapoarte care-i susţin eficienţa.34 În managementul durerii neuropate din cancer, opioidele sunt asociate cu agenţi adjuvanţi, precum antidepresivele şi anticonvulsivantele.35

Antiinflamatoarele nesteroidiene sunt utile în terapia durerilor uşoare din cancer şi, în asociere cu opioidele, în tratamentul durerilor moderate şi severe.36 S-a demonstrat că antiinflamatoarele nesteroidiene au un efect de "cruţare" a opioidelor.37

Prezentul articol se bazează pe un modul disponibil pe site-ul BMJ Learning (www.bmjlearning.com).
Accesul la site este gratuit, dar trebuie să vă înregistraţi.

Conflict de interese: Nici unul declarat.

The role of opioids in cancer pain

BMJ 2005;331:825-9

Cancer Centre, Hammersmith Hospital, London W12 0HZ
Columba Quigley
consultant in palliative medicine

Correspondence to: Columba Quigley mailto:cquigley@hhnt.nhs.uk

Bibliografie

1 World Health Organization. Cancer pain relief. With a guide to opioid availability. 2nd edn. Geneva:WHO, 1998.

2 National Council for Hospice and Specialist Palliative Care Services. Guidelines for managing cancer pain in adults. London: NCHSPCS, 2003.

3 World Health Organization. Cancer pain relief. Geneva:WHO, 1986.

4 Ventafridda V, Tamburini M, Caraceni A, De Conno F, Naldi F. A validation study of the WHO method for cancer pain relief. Cancer 1987;59:851-6.

5 Zech DFJ, Grond S, Lynch J, Hertel D, Lehmann KA. Validation of World Health Organization guidelines for cancer pain relief. A 10-year prospective study. Pain 1995;63:65-76.

6 Twycross R, Wilcock A. Symptom management in advanced cancer. 3rd edn. Oxford: Radcliffe Medical Press, 2001.

7 Hanks GW, de Conno F, Cherny N, Hanna M, Kalso E, McQuay HJ, et al. Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001;84:587-93.

8 Twycross R, Wilcock A, Charlesworth S, Dickman A. Palliative care fo mulary. 2nd edn. Oxford: Radcliffe Medical Press, 2002.

9 Collins SL, Faura CC, Moore A, McQuay HJ. Peak plasma concentrations after oral morphine: a systematic review. J Pain Symptom Manage 1998;16:388-402.

10 Gourlay GK, Cherry D, Onley MM, Tordoff SG, Conn DA, Hood GM, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of twenty-four hourly Kapanol compared to twelve hourly MS Contin in the treatment of severe cancer pain. Pain 1997;69:295-302.

11 Twycross RG. Pain relief in advanced cancer. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1994:255-74.

12 Ripamonti C, Bruera E. Rectal, buccal and sublingual narcotics for the management of cancer pain. J Palliat Care 1991;7:30-5.

13 Vainio A, Ollila J, Matikainen E, Rosenberg P, Kalso E. Driving ability in cancer patients receiving long-term morphine analgesia. Lancet 1995;346:667-70.

14 Lasagna L. Addicting drugs and medical practice: towards the elaboration of realistic goals and eradication of myths, mirages and halftruths. In: Wilner DM, Kassebaum GG, eds. Narcotics. New York: McGraw, 1965:53-66.

15 Van Peer A, Vercauteren M, Noorduin H, Woestenborghs R, Heykants J. Alfentanil kinetics in renal insufficiency. Eur J Clin Pharmacol 1986;30:245-7.

16 Jadad AR, Browman GP. The WHO analgesic ladder for cancer pain management. Stepping up the quality of its evaluation. JAMA 1995;274:1870-3.

17 Mercadante S. Pain treatment and outcomes for patients with advanced cancer who receive follow up care at home. Cancer 1999;85:1849-58.

18 Cherny N, Ripamonti C, Pereira J, Davis C, Fallon M, McQuay H, et al. Strategies to manage the adverse effects of oral morphine: an evidencebased report. J Clin Oncol 2001;19:2542-54.

19 Cherny NJ, Chang V, Frager G, Ingham JM, Tiseo PJ, Popp B, et al. Opioid pharmacotherapy in the management of cancer pain: a survey of strategies used by pain physicians for the selection of analgesic drugs and routes of administration. Cancer 1995;76:1283-93.

Rate this article: 
Average: 5 (1 vote)
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Olguţa Iliescu
Autor: