Managementul sarcinilor cu aloimunizare RhD

Sarcinile ce prezintă complicaţii generate de aloimunizarea cu celule roşii pot duce la anemie fetală, secundară pasajului transplacentar de imunoglobulină maternă G. În cazurile grave, fetusul anemic se îmbolnăveşte de ascită, edem subcutanat, edem pleural şi pericardic (hidrops fetal) şi moare în uter.

Diferiţi anticorpi (anti-D, anti-Kell, anti-C, anti-E etc.) pot provoca boala hemolitică a fetusului sau a nou-născutului. Studiul de faţă se ocupă de managementul sarcinilor afectate de aloimunizarea RhD.

Principiile conduitei terapeutice sunt similare, indiferent de tipul de anticorpi implicaţi. Sarcinile ale căror complicaţii sunt provocate de aloimunizarea Kell necesită, însă, o atenţie sporită, întrucât concentraţia de anticorpi nu se corelează întotdeauna cu gravitatea bolii.

Am căutat, pe site-ul PubMed, date privitoare la cele mai recente realizări înregistrate în tratamentul aloimunizării RhD. De asemenea, am utilizat îndrumările referitoare la îngrijirea prenatală şi la profilaxie, oferite de site-urile National College for Clinical Excellence (NICE - Colegiul Naţional pentru Excelenţă Clinică, http://www.devolution.ro/bmj1/numar/2005nr07/conflict01.f3_21.jpg) şi Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (Colegiul Regal al Medicilor Obstetricieni şi Ginecologi) (http://www.rcog.org.uk/).

Louise Borgeois,1 o moaşă din Franţa, a descris, în 1609, pentru prima dată, caracteristicile hidropsului fetal, după naşterea a doi gemeni, dintre care unul avea edem, iar celălalt, icter. Ambii au decedat la scurt timp după naştere. Abia în 1940, însă, Landsteiner şi Weiner au descoperit antigenul RhD,2 utilizând maimuţe din specia Rhesus.

Idei principale

Incidenţa apariţiei aloimunizării RhD este în scădere

Stabilirea genotipului fetal poate fi făcută non-invaziv, utilizând plasmă maternă

Nu mai este necesară amniocenteza fetală pentru a estima cât de mult a progresat anemia fetală

Anemia fetală poate fi monitorizată prin metode non-invazive, folosind ultrasonografia Doppler pentru artera cerebrală mediană

Anemia survenită mai târziu poate necesita transfuzii top-up sau eritopoietină ori ambele

În cazul fetuşilor trataţi, ne putem aştepta la o bună dezvoltare neurologică

Imunoterapia poate fi de folos în cazuri selectate

Fiziopatologia

Polipeptida RhD este o proteină membranară integrală, exprimată exclusiv la nivelul eritrocitelor. Datorită deleţiei genei, aproximativ 16% dintre oamenii de rasă albă au RhD negativ. În timpul sarcinii, cantităţi mici de celule roşii ale fătului trec continuu în circulaţia mamei. Transferul celulelor roşii devine mai intens pe măsură ce sarcina progresează. Bowman şi alţii au evidenţiat prezenţa, în fiecare trimestru de sarcină, a cel puţin 0,01 ml celule fetale la 3%, 12%, 46% dintre femei.3 În cazul majorităţii gravidelor, antigenul RhD din eritrocitele fetale şi din precursorii eritrocitari nu stimulează sistemul imunitar al mamei, celulele roşii fiind înlăturate rapid de sistemul reticulo-endotelial. Totuşi, atunci când o cantitate mare de sânge fetal trece în circulaţia mamei, sistemul ei imunitar e stimulat şi apar clonele de limfocite B, care recunosc antigenul RhD. Răspunsul iniţial, cu apariţia IgM anti-D, are o durată scurtă, trecându-se rapid la producerea de IgG. Spre deosebire de IgM, IgG anti-D traversează placenta şi distruge eritrocitele fetale, generând, astfel, anemie fetală. Boala hemolitică poate varia, din punct de vedere al severităţii, de la a fi detectabilă doar prin teste de laborator până la anemia fetală severă, ce duce la hidrops, la moartea fătului sau la naşterea unor copii cu anemie severă ori cu icter fetal. Din fericire, după ce a devenit posibilă, la nou-născuţi, tratarea intensivă a hiperbilirubinemiei, icterul nuclear - o boală gravă, secundară depozitării de bilirubină din celulele creierului - nu se mai întâlneşte decât sporadic. În Anglia şi Ţara Galilor, aproximativ 500 de fetuşi sunt diagnosticaţi, în fiecare an, cu boală hemolitică, 25-30 dintre copii murind din această cauză.

Imunoprofilaxia

Înainte ca imunoprofilaxia să fie disponibilă, boala hemolitică afecta 1% dintre nou--născuţi şi provoca moartea unui copil la fiecare 2 200 de naşteri. În vederea prevenirii aloimunizării a fost pusă la punct administrarea, pre- şi postnatal, a imunoglobulinei anti-D care, pentru a avea efect, trebuie luată, în doze suficiente, şi înainte de aloimunizare. Mecanismul de acţiune este încă necunoscut. Una dintre ipoteze ar fi generarea unui feedback negativ sau blocarea determinanţilor RhD antigenici de pe membrana celulelor roşii. La ora actuală, cea mai importantă cauză a apariţiei anticorpilor anti-D este imunizarea în timpul sarcinii, când nu a avut loc nici un eveniment cert de sensibilizare. Imunizarea tardivă din timpul unei prime sarcini este responsabilă de apariţia a 18-27% dintre cazuri. Imunizarea din timpul unei a doua sarcini este, probabil, responsabilă de un număr egal de cazuri, deşi e dificil să se facă o distincţie clară între sensibilizarea tardivă şi eşecul profilaxiei de la sfârşitul sarcinii precedente.

Recomandările curente ale Royal College of Obstetricians and Gynaecologists privind imunoprofilaxia sunt următoarele:4, 5

  • După naştere, indiferent de doza de imunoglobulină administrată prenatal, este necesară instituirea profilaxiei postnatale, prin efectuarea unui test screening pentru identificarea femeilor cu hemoragie fetomaternă importantă, care impune o suplimentare a imunoglobulinei

  • Imunoglobulina anti-D trebuie administrată după apariţia fenomenelor de sensibilizare anterioare naşterii şi ulterioare avortului

  • Imunoglobulina nu este necesară la femeile cu iminenţă de avort, cu un fetus viabil şi în cazul în care sângerarea a încetat înaintea celei de-a 12-a săptămâni de sarcină

  • Femeilor RhD negative, aflate în a 28-a şi 34-a săptămână de sarcină, trebuie să li se administreze cel puţin 500 UI de inumoglobulină anti-D.

Evenimentele sensibilizante includ iminenţa de avort, sarcinile ectopice, orice proces prenatal invaziv (recoltarea unei mostre de vilozităţi coriale, amniocenteză etc.), hemoragia antepartum, versia cefalică externă, traumatismul abdominal închis şi leziunile intrauterine.

Pacientele cu un RhD pozitiv scăzut (înainte, Du pozitivi) prezintă mai mult o diferenţă cantitativă decât una calitativă a antigenului D şi nu riscă să fie afectate de aloimunizare. În consecinţă, ele nu au nevoie de profilaxia cu imunoglobulina anti-D.

Managementul

Se impune o cunoaştere detaliată a cauzelor aloimunizării (profilaxia neadecvată, eşecul administrării, transfuzia de sânge). Trebuie obţinute date referitoare la sarcinile anterioare care au pus probleme legate, în special, de necesitatea efectuării de transfuzii intrauterine sau de fototerapie, ori de prezenţa anemiei neonatale. Asemenea informaţii fac posibilă evaluarea riscului sarcinii. Se va verifica genotipul patern. Dacă este heterozigot, există o şansă de 50% ca fetusul să aibă RhD pozitiv şi să fie, deci, în pericol.

Monitorizarea

De îndată ce a apărut aloimunizarea, fetusul riscă să devină anemic, iar riscul se accentuează pe măsura creşterii concentraţiilor. În Marea Britanie şi în Europa a fost recomandată valoarea-prag de 15 UI/ml pentru testele invazive, fiindcă doar în bolile hemolitice uşoare nivelul de anti-D este situat sub valoarea menţionată.6 La fiecare patru săptămâni se impune verificarea concentraţiilor de anti-D matern. La spitalele Queen Charlotte şi Chelsea, pacientele sunt îndrumate către secţia de medicină fetală dacă valorile depăşesc 4 UI/ml întrucât, chiar şi la concentraţii atât de mici, au existat cazuri de anemie gravă. În multe alte instituţii, valoarea-prag rămâne 15 UI/ml.6 Dacă testele paterne indică un tip heterozigot, trebuie verificat genotipul.

Managementul aloimunizării RhD a fost revoluţionat de două descoperiri foarte importante. În primul rând, la ora actuală poate fi stabilit genotipul fetal RhD, prin metode non-invazive, utilizând mostre din sângele matern. Prin aplicarea tehnicilor reacţiei de polimerizare în lanţ se poate detecta statusul fetal RhD cu o sensibilitate de 100%.7, 8 ADN-ul fetal extras din plasma maternă e analizat, în vederea identificării genei RhD, cu ajutorul unui test bazat pe reacţia de polimerizare în lanţ, test suficient de sensibil pentru a detecta gena RhD într-o singură celulă.

  

Fig. 1. Cercul Willis, la făt, în care cursorul e plasat în artera cerebrală mediană, şi forma ondulatorie Doppler

Respectiva tehnică a relevat necesitatea efectuării de teste fetale invazive care să stabilească genotipul fătului. Prin aceeaşi metodă poate fi verificat şi genotipul fetal Kell şi c. O a doua descoperire se referă la utilizarea velocimetriei pentru artera fetală cerebrală mediană (fig. 1), în vederea monitorizării sarcinilor cu probleme. O velocitate sistolică maximă de 1,5 ori mai mare decât valoarea medie specifică sarcinii reprezintă un factor predictiv pentru anemia fetală gravă sau moderată,9 cu o sensibilitate de 100% şi un procent fals pozitiv de 12%. O atare metodă de monitorizare trebuie folosită, însă, cu precauţie după săptămâna a 36-a. Este necesară urmărirea săptămânală a sarcinilor cu risc. Ultrasonografia Doppler a arterei cerebrale mediane poate fi corelată eficient cu creşterea nivelului de bilirubină în lichidul amniotic.10 O asemenea metodă non-invazivă a înlocuit-o pe cea tradiţională, a amniocentezei serice, folosită pentru realizarea analizei spectrale a lichidului amniotic la 450 nm (DOD450), metodă descrisă, pentru prima dată, de Liley, în 1961. Tehnica lui Liley a fost utilizată pentru determinarea bilirubinei în lichidul amniotic, un parametru indirect al hemolizei fetale.

Eşantionul de sânge fetal şi transfuzia intrauterină

În cazul în care monitorizarea arterei cerebrale mediane indică anemie sunt recomandate recoltarea de sânge matern şi transfuzia intrauterină. Pacienta trebuie avertizată că procentul de pierderi legat de respectiva procedură depinde de sarcină, de locul de recoltare şi de patologia coexistentă. Riscul în cazul unei recoltări necomplicate de sânge fetal este de 1-3%, dar dacă există hidrops fetal, el creşte până la 20%. Ideal ar fi ca intervenţia să fie amânată cel puţin până în săptămâna a 18-a de sarcină, deşi din punct de vedere tehnic pot fi recoltate mostre de sânge fetal de la 16-17 săptămâni.

Sângele fetal poate fi recoltat fie din locul de inserţie al cordonului placentar, fie din vena intrahepatică (fig. 2). Dintre cele două metode, abordarea intrahepatică provoacă mai puţin disconfort fătului, dar este mai dificilă din punct de vedere tehnic.

Complicaţiile recoltării de sânge fetal includ bradicardia cardiacă, hemoragia, hematomul, tamponada cardiacă şi moartea fetusului.

 Procedura are loc sub ghidaj continuu cu ultrasunete şi ar trebui să existe şi facilităţi de efectuare a analizei rapide a sângelui fetal. Sângele cu grupa 0 Rh negativ şi negativ pentru citomegalovirus, care a fost comparat cu sângele matern, e folosit pentru transfuzia fetală. De obicei, celulele donoare sunt reduse la un volum de 75-90%, pentru a preveni supraîncărcarea de volum, şi sunt iradiate, pentru a reduce la maximum riscul de rejet. După transfuzie este preferabil un volum celular fetal de 55-60%.

Deşi data transfuziilor ulterioare depinde de rata de modificare a volumului celular, criteriile sunt prezenţa hidropsului, durata sarcinii, iar norma este de trei până la cinci săptămâni.

Eşantionul de sânge fetal şi transfuzia intrauterină: aspecte cheie

· Sângele poate fi recoltat din locul de inserţie a cordonului placentar sau din vena intrahepatică

· Riscul de pierdere a sarcinii poate ajunge până la 20%, în funcţie de starea fetusului

· Procedura trebuie să aibă loc în clinicile de medicină fetală

· Între transfuzii, starea fătusului va fi monitorizată cu ajutorul ultrasonografiei Doppler

Este esenţială şi monitorizarea atentă, prin ultrasonografie Doppler, a arterei cerebrale mediane.

Programarea naşterii

Dacă transfuziile sunt monitorizate şi programate corect, naşterea poate fi anticipată în săptămânile 37-38 de sarcină.13 Dacă apar complicaţii în timpul transfuziilor intrauterine efectuate după săptămâna 32, trebuie luată în considerare naşterea imediată. Se va avea în vedere şi administrarea prenatală de steroizi, pentru maturizarea pulmonară. La naştere trebuie colectat sânge din cordonul fetal, pentru analiza hemoglobinei, a volumului celular şi a bilirubinei şi pentru un test direct antiglobulină (DAT). Metoda de naştere depinde de standardele obstetrice. În cazul cezarienei, terapia intrauterină anterioară nu reprezintă o indicaţie.

Rezultate

Rata de supravieţuire a fetuşilor cu anemie s-a îmbunătăţit după introducerea transfuziei intrauterine. Diferă, însă, considerabil, ratele de supravieţuire a fetuşilor cu şi fără hidrops şi cele din situaţiile în care anemia fetală se instalează foarte devreme în sarcină.14, 15 Ameliorarea hidropsului, ca urmare a tratamentului intrauterin, este asociată cu un rezultat perinatal mai bun.16 În cazurile în care hidropsul nu cedează, rata de supravieţuire este doar de 39%. Lipsa de răspuns, în unele situaţii, în ciuda tratării anemiei fetale, rămâne un mister. O ipoteză incriminează apariţia unei leziuni severe la nivelul endoteliului fetal,17 datorată excesului de fier ce rezultă din hemoliza fetală.18 Într-un studiu, rata globală de supravieţuire a fost stabilită la 84% pentru fetuşii non-hidropici, care au rezultate mai bune (94%), în comparaţie cu cei hidropici (70%).19

  

Fig. 2. Probă de sânge fetal, acul indicând vena intrahepatică

Anemia neonatală

E posibil ca nou-născuţii să sufere de anemie în evoluţie. Anemia precoce este, de obicei, rezultatul trecerii pasive de anticorpi materni ce provoacă hemoliză în evoluţie. Criteriile pentru indicarea transfuziei rămân controversate,20 unul dintre ele fiind, în mod cert, creşterea concentraţiei serice de bilirubină ce nu răspunde la fototerapie. Anemia hiporegeneratoare este cea mai des întâlnită cauză a anemiei tardive, ce apare, de regulă, după mai multe transfuzii intrauterine. Copiii afectaţi prezintă supresia eritropoiezei cu reticulocite extrem de scăzute, în ciuda volumului celular redus şi a valorilor normale de eritropoietină. Aspirând măduvă osoasă se observă hipoplazia eritrocitară.21, 22 Copilul necesită transfuzii top-up doar dacă este simptomatic.23 Cercetătorii au evidenţiat o scădere a numărului de transfuzii top-up, în cazul în care copilul este tratat cu eritopoietină combinată.24

Rezultatele dezvoltării neurologice

Ne putem aştepta la o dezvoltare neurologică normală în peste 90% dintre cazuri. Cu un management corect, sechelele icterului nuclear sunt, din fericire, greu observabile. Deficitul senzorial de auz se întâlneşte, mai frecvent, la copiii afectaţi de boala hemolitică a nou-născutului, datorită efectului nociv al expunerii prelungite la bilirubină a nervului cranian opt, care încă nu este complet dezvoltat.25 Sunt implicate şi alte aspecte, mai complexe. O metaanaliză recentă indică o asociere globală semnificativă (procent de probabilitate 2,0) între incompatibilitatea RhD materno-fetală şi schizofrenie.

Alte modalităţi de tratament

Studii recente, care folosesc imunoglobulină maternă administrată intravenos, au indicat o ameliorare în cazurile grave de incompatibilitate RhD.27, 28 Mecanismul de acţiune nu a fost înţeles pe deplin, însă ar putea determina o inhibare a răspunsului imun matern, blocaj antigenic placentar sau la nivelul sistemului reticulo-endotelial fetal. Indiferent care ar fi mecanismul, el nu este la fel de eficient în inhibarea hemolizei, dar atunci când se produce, scade concentraţia de bilirubină serică. O asemenea modalitate terapeutică e recomandată doar în anumite cazuri: o boală care a apărut foarte devreme, de exemplu. Poate fi prelungit, astfel, intervalul de timp până la administrarea primului tratament intrauterin. Imunizarea faţă de leucocitele paterne a fost descrisă pe un model animal şi s-a constatat că aceasta previne boala hemolitică.29 Respectiva tehnică, deşi pare a fi eficientă, nu a fost utilizată până acum.

Concluzii

Chiar dacă apare mai rar şi nu mai reprezintă o cauză principală a mortalităţii perinatale, boala hemolitică a nou-născutului nu trebuie neglijată. Scăderea incidenţei cazurilor se traduce prin reducerea posibilităţilor de-a dobândi experienţă în confruntarea cu astfel de sarcini complicate. Există un argument puternic în favoarea centralizării managementului unor asemenea cazuri doar în cadrul câtorva centre de medicină fetală, care îşi menţin performanţele prin practicarea unui număr suficient de mare de proceduri invazive. Administrarea imunoterapiei în cazurile selectate de aloimunizare are perspective promiţătoare, dar ea trebuie introdusă în managementul clinic de rutină.

Management of pregnancies with RhD alloimmunisation

BMJ 2005;330:1255-8

Centre for Fetal Care and Department of Haematology, Hammersmith Hospitals NHS Trust, Queen Charlotte's Hospital, Imperial College London, London W12 0HS
Sailesh Kumar
consultant in fetal medicine
Fiona Regan consultant haematologist

Correspondence to: S Kumarmailto:sailesh.kumar@imperial.ac.uk

Bibliografie

1 Bowman JM. The prevention of Rh immunization. Transfus Med Rev 1988; 2:129-50.

2 Landsteiner K,Weiner AS. An agglutinable factor in human blood recognised by immune sera for Rhesus blood. Proc Soc Exp Biol Med 1940;43:223.

3 Bowman JM, Pollock JM, Penston LE. Fetomaternal transplacental hemorrhage during pregnancy and after delivery. Vox Sang 1986;51:117-21.

4 Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Green top guidelines. Anti-D immunoglobulin for Rh prophylaxis. London: RCOG, 2002.

5 National Institute for Clinical Excellence. Guidelines. Pregnancy- routine anti-D prophylaxis for rhesus negative women (No. 41). London: NICE, 2002.

6 Nicolaides KH, Rodeck CH. Maternal serum anti-D antibody concentration and assessment of rhesus isoimmunisation. BMJ 1992;304:1155-6.

7 Lo YM, Bowell PJ, Selinger M, Mackenzie IZ, Chamberlain P, Gillmer MD, et al. Prenatal determination of fetal rhesus D status by DNA amplification of peripheral blood of rhesus-negative mothers. Ann N Y Acad Sci 1994;731:229-36.

8 Finning KM, Martin PG, Soothill PW, Avent ND, et al. Prediction of fetal D status from maternal plasma: introduction of a new noninvasive fetal RHD genotyping service. Transfusion 2002;42:1079-85.

9 Mari G, Deter RL, Carpenter RL, Rahman F, Zimmerman R, Moise KJ Jr, et al. Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. Collaborative Group for Doppler Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetuses. N Engl J Med 2000;342:9-14.

10 Bullock R, Martin WL, Coomarasamy A, Kilby MD. Prediction of fetal anemia in pregnancies with red-cell alloimmunization: comparison of middle cerebral artery peak systolic velocity and amniotic fluid OD450. Ultrasound Obstet Gynecol 2005;25:331-4.

11 Liley AW. Liquor amnil analysis in the management of the pregnancy complicated by resus sensitization. Am J Obstet Gynecol 1961;82:1359-70.

12 Maxwell DJ, Johnson P, Hurley P, Neales K, Allan L, Knott P. Fetal blood sampling and pregnancy loss in relation to indication. Br J Obstet Gynaecol 1991. 98(9):892-7.

13 Klumper FJ, van Kamp IL, Vandenbussche FP, Meerman RH, Oepkes D, Scherjon SA, et al. Benefits and risks of fetal red-cell transfusion after 32 weeks gestation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2000;92:91-6.

14 Pattison NS, Roberts AB, Mantell N. Intrauterine fetal transfusion, 1963-90. Ultrasound Obstet Gynecol 1992;2:329-32.

15 Grab D, Paulus WE, Bommer A, Buck G, Terinde R. Treatment of fetal erythroblastosis by intravascular transfusions: outcome at 6 years. Obstet Gynecol 1999;93:165-8.

16 van Kamp IL, Klumper FJ, Bakkum RS, Oepkes D, Meerman RH, Scherjon SA, et al. The severity of immune fetal hydrops is predictive of fetal outcome after intrauterine treatment. Am J Obstet Gynecol 2001;185:668-73.

17 De Groot CJ, Oepkes D, Egberts J, Kanhai HH. Evidence of endothelium involvement in the pathophysiology of hydrops fetalis? Early Hum Dev 2000;57(3):205-9.

18 Berger HM, Lindeman JH, van Zoeren-Grobben D, Houdkamp E, Schrijver J, Kanhai HH. Iron overload, free radical damage, and rhesus haemolytic disease. Lancet 1990;335:933-6.

19 Schumacher B, Moise KJ Jr. Fetal transfusion for red blood cell alloimmunization in pregnancy. Obstet Gynecol 1996;88:137-50.

20 Peterec SM. Management of neonatal Rh disease. Clin Perinatol 1995; 22:561-92.

21 Millard DD, Gidding SS, Socol ML, MacGregor SN, Dooley SL, Ney JA, et al. Effects of intravascular, intrauterine transfusion on prenatal and postnatal hemolysis and erythropoiesis in severe fetal isoimmunization. J Pediatr 1990;117:447-54.

22 Scaradavou A, Inglis S, Peterson P, Dunne J, Chervenak F, Bussel J. Suppression of erythropoiesis by intrauterine transfusions in hemolytic disease of the newborn: use of erythropoietin to treat the late anemia. J Pediatr 1993;123:279-84.

23 Saade GR, Moise KJ, Belfort MA, Hesketh DE, Carpenter RJ. Fetal and neonatal hematologic parameters in red cell alloimmunization: predicting the need for late neonatal transfusions. Fetal Diagn Ther 1993;8:161-4.

24 Ovali F, Samanci N, Dagoglu T. Management of late anemia in Rhesus hemolytic disease: use of recombinant human erythropoietin (a pilot study). Pediatr Res 1996;39:831-4.

25 Hudon L, Moise KJ Jr, Hegemier SE, Hill RM, Moise AA, Smith EO, et al. Long-term neurodevelopmental outcome after intrauterine transfusion for the treatment of fetal hemolytic disease. Am J Obstet Gynecol 1998;179: 858-63.

26 Cannon M, Jones PB, Murray RM. Obstetric complications and schizophrenia: historical and meta-analytic review. Am J Psychiatry 2002; 159:1080-92.

27 Voto LS, Mathet ER, Zapaterio JL, Orti J, Lede RL, Margulies M. High-dose gammaglobulin (IVIG) followed by intrauterine transfusions (IUTs): a new alternative for the treatment of severe fetal hemolytic disease. J Perinat Med 1997;25:85-8.

28 Troncek DF, Procter JL, Moses L, Bolan C, Pomper GJ, Conroy-Cantilena C, et al. Intravenous Rh immune globulin prevents alloimmunization in D-granulocyte recipients but obscures the detection of an alloanti-K. Immunohematology 2001;17:37-41.

29 Whitecar PW, Farb R, Subramanyam L, Dorman K, Balu RB, Moise KJ Jr, et al, Paternal leukocyte alloimmunization as a treatment for hemolytic disease of the newborn in a rabbit model. Am J Obstet Gynecol 2002;187:977-80.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Oana Darabă
Autor: