Diagnosticele bazate pe date ştiinţifice

Testele diagnostice sunt, adesea, mult mai puţin riguros evaluate decât noile medicamente. Este timpul să ne asigurăm de faptul că beneficiile şi dezavantajele noilor teste sunt pe deplin înţelese

Nu există nici un consens internaţional în privinţa metodelor de evaluare a testelor diagnostice. Recomandările anterioare subliniază faptul că studiile asupra testelor diagnostice ar trebui să se coreleze cu tipul de chestionar diagnostic.1, 2 Odată stabilite specificitatea şi sensibilitatea unui test, întrebarea finală este dacă pacienţii supuşi analizelor se simt mai bine decât cei care nu le-au efectuat. Pentru a face astfel de estimări este nevoie, de obicei, de un studiu clinic controlat. Doar câteva teste sunt evaluate astfel în mod curent. În lucrarea de faţă propunem o structură a cercetării, în cadrul testelor diagnostice, care compară fazele stabilite din studiile asupra produselor farmaceutice.

Stadiile de cercetare

Am împărţit studiile testelor diagnostice în patru faze (vezi caseta). Ca exemplu ilustrativ am folosit cercetările referitoare la peptidul natriuretic cerebral pentru diagnosticul insuficienţei cardiace.2 O asemenea structură este, însă, aplicabilă pentru o gamă largă de teste, care includ tehnicile de laborator, diagnosticul imagistic, patologia, evaluarea dizabilităţilor, testele electrodiagnostice şi endoscopia.

Stabilirea limitelor valorilor normale

În cercetările din domeniul medicamentelor, în faza I se studiază farmacocinetica, farmacodinamia şi dozele sigure.3 Studiile de diagnostic aflate în faza I sunt realizate pentru a determina, pe o populaţie sănătoasă, gama de rezultate obţinute cu un nou test. De exemplu, după crearea unui test pentru evaluarea peptidului natriuretic cerebral în plasma umană, studiile de fază I au fost efectuate pentru a stabili limitele valorilor normale la participanţii sănătoşi.4, 5

Studiile diagnostice de fază I trebuie să fie destul de ample pentru a examina influenţa potenţială a mai multor parametrii, cum ar fi sexul, vârsta, momentul zilei, activitatea fizică şi expunerea la droguri. Studiile sunt relativ rapide, ieftine şi uşor de realizat, dar pot ridica, uneori, probleme etice - de exemplu, descoperirea unor rezultate anormale la o persoană aparent sănătoasă.6

 

Este necesară evaluarea neajunsurilor şi a beneficiilor testelor - ca şi în cazul medicamentelor

Cele patru faze din structura unei cercetări diagnostice

Faza I - Determinarea intervalului de valori normale, pentru un test diagnostic, prin studii observaţionale, în rândul populaţiei sănătoase

Faza II - Stabilirea acurateţei diagnostice prin studii de tip caz-control, care includ persoane sănătoase, (a) indivizi ale căror boli au fost identificate şi evaluate prin metode standard de diagnostic şi (b) subiecţi suspectaţi a avea o anume maladie

Faza III - Determinarea consecinţelor clinice ale introducerii unui test diagnostic prin studii statistice

Faza IV - Stabilirea efectelor introducerii unui nou test diagnostic în practica clinică, prin supraveghere în cadrul unor studii mari, pe cohorte

Acurateţea diagnostică

În fază II, studiile explorează acurateţea diagnostică a unui test la subiecţii ale căror boli relevante au fost identificate sau doar suspectate. Ele compară rezultatele testelor, obţinute de participanţii cu boală diagnosticată printr-o metodă standard, cu cele ale subiecţilor sănătoşi (de la diagnostic până la rezultatul testului). Astfel, un studiu de fază IIa a descoperit concentraţii semnificativ crescute de peptid natriuretic cerebral la participanţii cu disfuncţie ventriculară stângă, diagnosticaţi ecocardiografic (mediana 493,5 (limite 248,9-909,0) pg/ml), comparativ cu subiecţii sănătoşi (129,4 (53,6-159,7) pg/ml). Prin urmare, peptidul natriuretic cerebral a fost recomandat ca marker diagnostic util pentru disfuncţia ventriculară stângă.7

După găsirea unei corelaţii între rezultatele testelor şi o anumită boală, pot fi efectuate studiile de fază IIb, pentru a examina dacă rezultatele sunt legate de severitatea maladiei. De exemplu, într-un studiu de fază IIb, concentraţiile de peptid natriuretic cerebral au fost măsurate la participanţii sănătoşi şi la cei cu insuficienţă cardiacă congestivă.8 Studiul a descoperit o relaţie liniară între valorile testului şi gradul de disfuncţie ventriculară. Autorii au ajuns la concluzia că nivelul peptidului natriuretic cerebral este un bun indicator al severităţii insuficienţei cardiace cronice. Totuşi, structura studiului permite doar formularea de ipoteze referitoare la modul de funcţionare a unui test în condiţii ideale.

Studiile de fază IIc examinează valoarea predictivă a unui test în rândul persoanelor suspectate a avea o anumită boală (de la rezultatul testului până la diagnosticare). De exemplu, un studiu de fază IIc a determinat concentraţiile de peptid natriuretic cerebral la participanţii suspectaţi de cardiopatie.9 Tuturor li s-a efectuat ecocardiografie transtoracică. Rezultatele au arătat că, la subiecţii cu disfuncţie ventriculară sistolică stângă, concentraţiile de peptid natriuretic cerebral erau crescute (mediana 79,4 (intervalul interquartilelor 35,9-151,0) pg/ml), faţă de cele ale pacienţilor cu funcţie ventriculară sistolică normală (26,7 (12,2-54,3) pg/ml). O concentraţie >17,9 pg/ml avea o sensibilitate de 88% şi o specificitate de 34%. Alegerea unor valori diferite ale punctelor limită nu a îmbunătăţit caracteristicile predictive.

Autorii au ajuns la concluzia că determinarea peptidului natriuretic cerebral, împreună cu investigaţiile curente, oferă un avantaj diagnostic minor.9 Totuşi, în alte condiţii, caracteristicile testului ar putea fi diferite. O sinteză a unor studii de fază II a rezumat datele referitoare la peptidul natriuretic cerebral pentru diagnosticul disfuncţiilor ventriculare sistolice stângi.10 Studiile au descoperit faptul că sensibilitatea variază între 26% şi 92%, iar specificitatea între 34% şi 89%. Capacitatea predictivă pare să depindă de sex, iar testul a fost mai puţin eficient în studiile bazate pe comunităţi decât în seriile de cazuri trimise la consult de specialitate.

Există câteva probleme legate de validitatea şi aplicabilitatea studiilor de fază II. Două dintre cele mai importante se referă la evaluarea oarbă a rezultatelor testelor şi la selectarea punctelor limită pentru valorile normale.2 Pentru a îmbunătăţi calitatea prezentării studiilor asupra testelor diagnostice a fost lansată iniţiativa The Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy (STARD - Standarde de Prezentare a Acurateţei Diagnostice).11 Au fost realizate liste de verificare şi diagrame, pentru a-i ajuta pe autorii studiilor de fază II. Se preconizează ca viitoarele cercetări să evalueze efectul iniţiativei.

Efectele clinice

În unele cazuri, valoarea unui test diagnostic este evidentă, de exemplu, în analizele genetice. Pentru cele mai multe teste de diagnostic sunt necesare, însă, studiile de fază III, care să evalueze efectele benefice şi pe cele negative, obţinute prin introducerea noului test. Efectele potenţiale depind de felul în care sunt utilizate informaţiile în deciziile clinice ulterioare. În studiile de fază III, repartizarea aleatorie pe grupuri de tratament decide dacă participanţii sunt supuşi testului sau nu. În unele studii cu control statistic, rezultatul unui test poate fi folosit pentru a stabili o anumită cale clinică, inclusiv tratamentul. Alteori, cunoaşterea rezultatului unui test poate fi integrată în practica clinică standard, iar strategiile terapeutice rămân neschimbate.

Un studiu de fază III a comparat efectul utilizării concentraţiilor de peptid natriuretic cerebral sau al evaluării clinice, în orientarea tratamentului.12 Studiul a inclus 69 de subiecţi cu disfuncţie sistolică şi insuficienţă cardiacă simptomatică. Participanţii au fost repartizaţi aleatoriu în grupe de tratament, pe baza concentraţiilor de peptid natriuretic cerebral sau a unui scor clinic al simptomelor şi semnelor de insuficienţă cardiacă. În rândul subiecţilor al căror tratament a fost ghidat pe baza valorilor de peptid natriuretic cerebral s-a constatat un număr mai mic de decese, internări în spital şi cazuri de decompensare a insuficienţei cardiace, faţă de cei a căror terapie a fost orientată în funcţie de scorul clinic.

Studiul ghidează cercetarea diagnostică. Totuşi, interpretarea rezultatelor nu e simplă. Înainte ca testul să fie aplicat în practica clinică este necesară efectuarea unor studii controlate mai mari, privitoare la cele mai recente medicamente. Beneficiile şi dezavantajele testului în alte condiţii - de exemplu, în screeningul pentru disfuncţia ventriculară stângă asimptomatică - par a fi, de asemenea, relevante.

Apar şi probleme metodologice. În studiile controlate diagnostice e dificil să se estimeze care este mărimea necesară a lotului.13 În studiile cu control statistic care compară două teste diagnostice binare, pacienţii din cele două braţe cu rezultate concordante nu vor contribui la diferenţele finale. De aceea, estimarea mărimii loturilor în astfel de studii include şi rate de neconcordanţă. Alte aspecte metodologice sunt similare celor din studiile de control statistic asupra medicamentelor. În ambele tipuri de studii sunt de luat în considerare metodele de generare adecvată a secvenţei de alocare, cele de ascundere a repartizării şi cele ‚orb'.14 După finalizarea mai multor studii statistice despre testele diagnostice, se impune efectuarea de sinteze sistematice şi de metaanalize.15

Consecinţele pe termen lung

Problemele logistice, precum depozitarea, congelarea şi decongelarea probelor sau calibrarea deficitară a echipamentului, ar putea afecta acurateţea testului diagnostic, după aplicarea lui în practica clinică de rutină. Mai mulţi factori, cum ar fi o modificare la nivelul indicaţiilor diagnostice, ar putea influenţa circumstanţele de folosire a testului. De aceea sunt necesare studiile de fază IV, care să stabilească în ce măsură acurateţea diagnostică a unui test aplicat în practică va corespunde estimărilor rezultate din cercetările sistematice ale studiilor controlate de fază III.

Studiile de fază IV includ cohorte mari de participanţi consecutivi. La îmbunătăţirea calităţii testării în practica clinică ar putea contribui şi rapoartele regulate despre calitatea regională, naţională şi internaţională. Studiile de fază IV sunt de un real folos atât în asigurarea calităţii şi în îmbunătăţirea ei cât şi pentru identificarea rarelor reacţii negative.16

Idei principale

Este necesar ca, înainte de a fi utilizate în practică, testelor diagnostice să le fie evaluate toate dezavantajele şi beneficiile

Este sugerat un proces de evaluare în patru faze, care să-l reflecte pe cel folosit pentru noile formule medicamentoase

Prima fază se concentrează asupra stabilirii limitelor normale

A doua fază se referă la determinarea sensibilităţii şi specificităţii şi a altor parametrii ai acurateţei diagnostice

Studiile controlate diagnostice sunt importante pentru determinarea beneficiului pe care l-ar avea pacienţii de pe urma testării

Faza finală este reprezentată de studii mari, de supraveghere, care urmăresc să identifice consecinţele testării în practica clinică

Concluzii

Vor exista susţinători ai necesităţii obţinerii de date valide anterior introducerii unor noi medicamente în practica clinică. Studiile cu control statistic reprezintă cele mai bune metode de comparare a intervenţiilor. Ele sunt utile şi pentru evaluarea potenţialelor efecte ale aplicării testului diagnostic. Din păcate, există puţine astfel de studii care să se ocupe de testele diagnostice. Noi ne-am documentat în Cochrane Central Register of Controlled Trials (vol 1, 2005) şi am constatat că doar 4,2% (18 366 din 435 786 de înregistrări) se ocupau de testele diagnostice sau de screening. Se impune a fi conştientizată necesitatea testării diagnostice pe baza datelor ştiinţifice. O contribuţie în acest sens pot aduce, prin îmbunătăţirea facilităţilor şi a calităţii metodologice a sintezelor sistematice ale testelor diagnostice, organizaţiile de tipul Cochrane Collaboration.

Pe măsura dezvoltării continue a noilor metode de diagnostic, este tot mai intens solicitată efectuarea de studii diagnostice de faze III şi IV. Utilizarea atentă a testelor diagnostice ameliorează rezultatele clinice pentru unii pacienţi, dar le înrăutăţeşte pentru alţii.17 Cele patru faze temporale ale cercetării oferă o procedură logică, în trepte, de efectuare a testelor diagnostice, dar ea nu poate nici să fie aplicată în toate cazurile, nici să ofere o bază adecvată pentru întreaga gamă de studii diagnostice. Mai mult, un tip de studiu s-ar putea desfăşura în mai multe faze. Conceptul de fază are semnificaţia unui ghid ce poate fi ajustat în funcţie de circumstanţele individuale.

Contribuţii şi surse: CG conduce Copenhagen Trial Unit, un centru cu o orientare nespecializată către cercetarea intervenţiilor clinice şi studiază erorile întâmplătoare şi sistematice din cercetarea clinică. LLG are acelaşi obiect de studiu. CG şi LLG sunt medici şi editori ai Cochrane Hepato-Biliary Group. Literatura are ca punct de plecare cercetarea sistematică şi nesistematică a PubMed, The Cochrane Library şi dosarele personale. CG a realizat planul şi LLG a verificat lucrarea. CG este garant.

Conflict de interese: Nici unul declarat.

Evidence based diagnostics

BMJ 2005;330:724-6

Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, H:S Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, DK-2100 Copenhagen, Denmark
Christian Gluud
head of department
Lise Lotte Gluud specialist registrar

Correspondence to:C Gluudmailto:cgluud@ctu.rh.dk

Bibliografie

1 Feinstein AR. Clinical epidemiology. The architecture of clinical research. Philadelphia: WB Saunders, 1985.

2 Sackett D, Haynes RB. The architecture of diagnostic research. BMJ 2002;324:539-41.

3 International Conference on Harmonisation Steering Committee. ICH harmonised tripartite guideline. General considerations for clinical trials. http://www.ich.org/MediaServer.jser?@_ID = 484&@_MODE = GLB (accessed 29 Jan 2005).

4 Ationu A, Carter ND. Brain and atrial natriuretic peptide plasma concentrations in normal healthy children. Br J Biomed Sci 1993;50:92-5.

5 Jensen KT, Carstens J, Ivarsen P, Pedersen EB. A new, fast and reliable radioimmunoassay of brain natriuretic peptide in human plasma. Reference values in healthy subjects and in patients with different diseases. Scand J Clin Lab Invest 1997;57:529-40.

6 Illes J, Desmond JE, Huang LF, Raffin TA, Atlas SW. Ethical and practical considerations in managing incidental findings in functional magnetic resonance imaging. Brain Cognition 2002;50:358-65.

7 Talwar S, Sieberhofer A, Williams B, Ng L. Influence of hypertension, left ventricular hypertrophy, and left ventricular systolic dysfunction on plasma N terminal pre-BNP. Heart 2000;83:278-82.

8 Selvais PL, Donckier JE, Robert A, Laloux O, van Linden F, Ahn S, et al. Cardiac natriuretic peptides for diagnosis and risk stratification in heart failure. Eur J Clin Invest 1998;28:636-42.

9 Landray MJ, Lehman R, Arnold I. Measuring brain natriuretic peptide in suspected left ventricular systolic dysfunction in general practice: cross-sectional study. BMJ 2000;320:985-6.

10 Wang TJ, Levy D, Benjamin EJ, Vasan RS. The epidemiology of "asymptomatic" left ventricular systolic dysfunction: implications for screening. Ann Intern Med 2003;138:907-16.

11 Bossuyt PM, Retisma JB, Bruns DE, Gatsonis CA, Glasziou PP, Irwig LM, et al. Towards complete and accurate reporting of studies of diagnostic accuracy: the STARD initiative. www.consort-statement.org/stardstatement.htm (accessed 7 Jun 2004).

12 Thoughton RW, Frampton CM, Yandle TG, Espiner EA, Nicholls MG, Richards AM. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations. Lancet 2000;355:1126-30.

13 Lijmer JG, Bossuyt PM. Diagnostic testing and prognosis: the randomised controlled trial in diagnostic research. In: Knottnerus JA, ed. The evidence base of clinical diagnosis. How to do diagnostic research. London: BMJ Books, 2002: 61-80.

14 Kjaergard LL, Villumsen J, Gluud C. Reported methodological quality and discrepancies between large and small randomized trials in meta-analyses. Ann Intern Med 2001;135:982-9.

15 Cochrane Collaboration. Cochrane Screening and Diagnostic Tests Methods Group. Cochrane Library. Issue 2. Oxford: Update Software, 2003.

16 Knottnerus JA. Epilogue: overview of evaluation strategy and challenges. In: Knottnerus JA, ed. The evidence base of clinical diagnosis. How to do diagnostic research. London: BMJ Books, 2002:209-15.

17 DeKay ML, Asch DA. Is the defensive use of diagnostic tests good for patients, or bad? Med Decis Making 1998;18:19-28.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Raluca Darabă
Autor: