Aspirina plus clopidogrel: de la studiile clinice la practica medicala

Aterotromboza reprezinta procesul fiziopatologic principal care include sindroamele coronariene acute, accidentele vasculare cerebrale si boala vasculara periferica. Este principala cauza de mortalitate si morbiditate din România.

Astfel, in anul 1998, mortalitatea prin boli cardiovasculare a fost de 739/100 000 de locuitori, iar in 2003 va atinge, probabil, 863/100 000 de locuitori, una dintre ratele cele mai crescute din Europa. Aceste cifre reprezinta circa 62% din totalul general al deceselor din tara noastra.1 In consecinta, cunoasterea celor mai recente evidente stiintifice privind medicatia antiplachetara este foarte importanta pentru practician. Mecanismele fiziologiei trombocitare si indicatiile principale ale clopidogrelului au fost deja discutate in paginile acestei reviste.2 Ne vom opri in continuare asupra situatiilor clinice in care utilizarea asocierii aspirina plus clopidogrel este recomandata de catre studiile publicate recent.

Clopidogrelul este un medicament antiagregant oral din clasa thienopiridinelor, inrudit cu ticlopidina. Mecanismul principal de actiune consta in inhibarea selectiva si ireversibila a receptorilor plachetari pentru ADP. In comparatie cu ticlopidina, clopidogrelul are anumite avantaje, avind o tolerabilitate mai buna, cu un risc mai redus de neutropenie si trombocitopenie. In plus, farmacocinetica medicamentului este, de asemenea, favorabila, cu instalarea mai rapida a actiunii de inhibare a agregarii plachetare: 30-40% in circa doua ore de la administrarea orala a 200-400 mg.3

Studii experimentale au aratat actiunea sinergica a clopidogrelului si aspirinei la nivelul agregarii plachetare.4 Intrucit aspirina este doar un inhibitor al ciclooxigenazei, cu blocarea caii agregarii plachetare mediate de tromboxan, eficacitatea sa este limitata, deoarece nu blocheaza activarea plachetara prin alti agonisti importanti, cum este si ADP-ul. Receptorii de ADP sunt, insa, blocati de clopidogrel si, in consecinta, terapia combinata ar putea fi logica. In continuare, pe baza studiilor recente, vom discuta eficacitatea si siguranta acestei asocieri, precum si principalele indicatii.

Aspirina plus clopidogrel in sindroamele coronariene acute fara supradenivelare de segment ST

Principalul mecanism al sindroamelor coronariene acute (SCA) consta in tromboza placii complicate. Pina acum, alternativele tratamentului antitrombotic au fost limitate. Astfel, aspirina reduce mortalitatea cardiovasculara, infarctul miocardic si ischemia recurenta, dar ramine un risc crescut pe termen scurt si lung: o incidenta de aproximativ 6-7% a mortalitatii si infarctului miocardic in spital, iar la sase luni de circa 10-12%.5 Administrarea intravenoasa a blocantilor receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa reduce incidenta evenimentelor precoce, in special la pacientii tratati invaziv,6 dar terpia orala pe termen lung cu aceste medicamente nu si-a demonstrat eficienta si, mai mult, a determinat cresterea mortalitatii.7 Desi tratamentul cu heparine cu greutate moleculara mica si-a demonstrat eficacitatea in faza acuta, continuarea medicatiei mai mult de o saptamina nu s-a dovedit eficienta.8 Anticoagularea orala pe termen lung ar putea avea anumite avantaje, dar riscul de producere a hemoragiilor este considerabil: sase-sapte singerari majore la 100 de pacienti tratati pe an.9 In consecinta, exista o necesitate majora a ameliorarii tratamentului antitrombotic pe termen lung.

Studiul CURE10 a comparat eficacitatea si siguranta asocierii la tratamentul standard cu aspirina a clopidogrelului, la pacientii cu SCA fara supradenivelare de segment ST. Au fost randomizati 12 562 de pacienti, la maximum 24 de ore de la debutul simptomelor. Regimul terapeutic utilizat a fost aspirina (75-325 mg/zi) plus clopidogrel (doza de incarcare de 300 mg, urmata de 75 mg/zi), in comparatie cu aspirina plus placebo, administrate pe o durata medie de noua luni. Incidenta obiectivului major combinat (a mortalitatii cardiovasculare, a infarctului miocardic nonfatal si a accidentului vascular cerebral) a fost de 9,3% la pacientii tratati cu asocierea aspirina plus clopidogrel, fata de 11,4% la pacientii tratati doar cu aspirina (p<0,001). Tratamentul cu clopidogrel a redus semnificativ riscul de infarct miocardic si ischemie recurenta; desi a existat o tendinta de reducere si a mortalitatii cardiovasculare si accidentului vascular cerebral, diferentele nu au atins pragul semnificatiei statistice. Beneficiul clopidogrelului a fost evident inca de la 24 de ore de la randomizare, indicind eficienta rapida a administrarii dozei de incarcare.

Desi singerarile majore au fost semnificativ mai frecvente in grupul tratat cu aspirina plus clopidogrel, comparativ cu grupul tratat doar cu aspirina (3,7% versus 2,7%, p=0,001), nu au existat mai multe singerari fatale, care sa necesite interventii chirurgicale, sau singerari intracerebrale. Singerarile in exces, la pacientii tratati cu clopidogrel, au fost gastrointestinale si la nivelul locurilor de punctie arteriala. Au existat, de asemenea, mai multe singerari minore la pacientii tratati cu clopidogrel (5,1%, comparativ cu 2,4%, p<0,001).

In caz de interventie chirurgicala de by-pass aorto-coronarian, atitudinea cea mai corecta s-a dovedit a consta in oprirea clopidogrelului cu cinci zile inainte de operatie si in reluarea administrarii lui la peste 10 zile postoperator. Cu aceasta atitudine, rata singerarilor majore perioperatorii a fost de doar 4,4%.

Prin eficacitatea neta a combinatiei aspirina plus clopidogrel pe obiectivele clinice majore, asociat cu o toleranta clinica similara cu a aspirinei singure, studiul CURE indica practic utilizarea acestei combinatii la pacientii cu SCA fara supradenivelare de segment ST.

Aspirina plus clopidogrel in terapia de lunga durata a pacientilor la care se efectueaza interventii coronare percutane

Ischemia dupa interventii coronare percutane (ICP) apare prin doua mecanisme principale: tromboza la nivelul placii fisurate de procedura mecanica si embolia distala a trombilor plachetari. Terapia antiplachetara cu aspirina si ticlopidina reduce rata evenimentelor ischemice dupa ICP; astfel, rata trombozei de stent scade de la 3,5% la circa 0,5%. Cu toate acestea, incidenta evenimentelor cardiace majore ramine considerabila, de aproximativ 5,6%.10,11

Muller si colab. au aratat ca asocierea aspirinei cu clopidogrel (initiat fara doza de incarcare) este mai bine tolerata decit aspirina plus ticlopidina (4,5% dintre pacienti au oprit tratamentul intr-un interval de patru saptamini fata de 9,6%), desi mai putin eficace.12 De asemenea, studiul CLASSICS a demonstrat siguranta administrarii asocierii dintre aspirina si clopidogrel, inclusiv atunci cind se utilizeaza doza de incarcare de 300 mg.10 Astfel, la 30 de zile, incidenta combinata a singerarilor majore, neutropeniei, trombocitopeniei si a intreruperii precoce a medicatiei a fost de 4,6% la pacientii tratati cu clopidogrel, fata de 9,1% la cei tratati cu ticlopidina (p=0,005). Rata evenimentelor cardiace majore (mortalitatea cardiovasculara, infarctul miocardic nonfatal si revascularizarea coronariana) a fost comparabila (1,3% vs 0,9%). La aceleasi concluzii a ajuns si studiul lui Taniuchi si colab: o mai buna toleranta a clopidogrelului dupa doua saptamini de tratament, cu o rata similara a evenimentelor cardiace majore (3,85% cu clopidogrel fata de 4,60% cu ticlopidina).11 In plus, deoarece la 48% dintre pacienti s-a asociat un inhibitor intravenos de receptori de glicoproteina IIb/IIIa, studiul a sugerat si siguranta asocierii acestei medicatii cu oricare dintre thienopiridine.

Studiul PCI CURE a evaluat, la 2 658 de pacienti, eficienta asocierii aspirinei (75-325 mg) plus clopidogrel (doza de incarcare de 300 mg, apoi 75 mg/zi), administrata inainte de procedura si, ulterior, pe termen lung post-procedura (3-12 luni).13 Incidenta evenimentelor cardiace majore (mortalitatea cardiovasculara, infarctul miocardic nonfatal si revascularizarea de urgenta) a fost semnificativ mai redusa la pacientii care au primit clopidogrel (4,2% fata de 7,2% la pacientii care au primit aspirina plus placebo, p=0,005). De mentionat ca tuturor pacientilor carora le-a fost implantat stent intracoronarian li s-a administrat clopidogrel sau ticlopidina in combinatie cu aspirina, timp de doua-patru saptamini postprocedura, ulterior pacientii primind medicatia alocata prin randomizarea initiala.

Incidenta singerarilor majore a fost similara in cele doua grupuri, dar singerarile minore au fost mai frecvente la pacientii care au primit asocierea aspirina plus clopidogrel (3,5% fata de 2,1%, p=0,03). Mai mult, la pacientii care au primit un inhibitor intravenos de receptori de glicoproteina IIb/IIIa, singerarile majore si cele amenintatoare de viata nu au fost mai frecvente la grupul care a luat clopidogrel.

In concluzie, tratamentul cu aspirina si clopidogrel trebuie inceput la toti pacientii cu sindroame coronariene acute, la care urmeaza a se efectua o ICP. Tratamentul este complementar din punct de vedere al eficientei cu inhibitorii de receptori de glicoproteina IIb/IIIa cu administrare intravenoasa (tirofiban sau abciximab),14 asocierea fiind, totodata, bine tolerata.11,13,14 Tratamentul trebuie continuat pe termen lung post-procedura, determinind reducerea evenimentelor cardiovasculare majore cu cca 40%.

Aspirina plus clopidogrel - ce ne rezerva viitorul?

Indicatiile asocierii aspirina plus clopidogrel in infarctul miocardic vor fi investigate de studiile CCS-2 si COMMIT.15,16 Studiul CCS-2 va determina daca asocierea clopidogrelului la aspirina, pentru patru saptamini, la pacientii care au suferit un infarct miocardic acut va avea un beneficiu pe evenimentele cardiovasculare majore. Intre 20 000 si 40 000 de pacienti vor fi randomizati in peste 1 000 de spitale din China. Studiul a inceput in iulie 1999, iar rezultatele sunt asteptate pentru anul 2003.15 Studiul COMMIT are un protocol similar.

In domeniul neurologiei exista doua studii care vor compara eficacitatea clopidogrelului asociat la aspirina in reducerea evenimentelor ischemice cerebrale: SPS3 ("Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes, in patients with symptomatic lacunar stroke") si MATCH ("Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients, in patients with stroke or transient ischaemic attack plus one additional risk factor").16

Alte studii vor determina eficienta si siguranta administrarii acestei asocieri in insuficienta cardiaca (studiul WATCH) si la pacientii dupa by-pass aorto-coronarian.

In concluzie, administrarea asocierii aspirina plus clopidogrel trebuie sa patrunda in practica clinica curenta, deocamdata cu doua indicatii majore: sindroamele coronariene acute fara supradenivelare de segment ST si periprocedural, in interventiile coronare percutane, existind potentialul largirii ariei indicatiilor in urma finalizarii studiilor aflate in desfasurare.

Dr Dragos Vinereanu Asistent Universitar, Cardiologie, MD, PhD, EC, FESC
Spitalul Universitar Bucuresti Splaiul Independentei 169 Bucuresti, Sector 5 Tel: 01-411.30.40 Fax: 01-411.30.40
Email: dvinereanu@yahoo.com

Bibliografie

1. Societatea Româna de Cardiologie. Date esentiale de epidemiologie descriptiva a bolilor cardiovasculare in România, 2000.

2. Dan GA. De la fiziologia trombocitara la CURE. BMJ-editia in limba româna 2001; 8: 174-7.

3. Jarvis B, Simpson K. Clopidogrel. A review of its use in the prevention of atherothrombosis. Drugs 2000; 60: 347-77.

4. Helft G, Osende JI, Worthley SG, et al. Acute antithrombotic effect of a front-loaded regimen of clopidogrel in patients with atherosclerosis on aspirin. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20: 2316-21.

5. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I. Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994; 308: 81-106.

6. The GUSTO IV-ACS Investigators. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker abciximab on outcome in patients with acute coronary syndromes without early coronary revascularisation: the GUSTO IV-ACS randomized trial. Lancet 2001; 357: 1915-24.

7. Chew DP, Bhatt D, Sapp S, Topol EJ. Increased mortality with oral platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonists: a meta-analysis of phase III multicenter randomized trials. Circulation 2001;103: 201-6.

8. FRagmin and Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease (FRISC II) Investigators. Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study. Lancet 1999; 354: 701-7.

9. The Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) Investigators. Effects of long-term, moderate intensity oral anticoagulation in addition to aspirin in unstable angina. J Am Coll Cardiol 2001;37: 475-84.

10. Bertrand ME, Rupprecht HJ, Urban P, Gershlick AH, for the CLASSICS investigators. Double-blind study of safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting. The Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study (CLASSICS). Circulation 2000;102: 624-9.

11. Taniuchi M, Kurz HI, Lasala JM. Randomized comparison of ticlopidine and clopidogrel after intracoronary stent implantation in a broad patient population. Circulation 2001;104: 539-43.

12. Muller C, Buttner HJ, Petersen J, et al. A randomized comparison of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin after the placement of coronary-artery stents. Circulation 2000;101: 590-3.

13. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJG, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358: 527-33.

14. Topol EJ, Moliterno DJ, Herrmann HC, et al. Comparison of two platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic events with percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med 2001;344: 1888-94.

15. Second Chinese Cardiac Study (CCS-2) Collaborative Group. Rationale, design and organization of the Second Chinese Cardiac Study (CCS-2): a randomized trial of clopidogrel plus aspirin, and of metoprolol, among patients with suspected acute myocardial infarction. J Cardiovasc Risk 2000;7: 435-41.

16. Easton JD. Future perspectives for optimizing oral antiplatelet therapy. Cerebrovasc Dis 2001;11: 23-28.

Rate this article: 
Average: 5 (1 vote)
Bibliografie: 
Traducere: 
Autor: