Tratamentul medicamentos in epilepsie

Se obisnuieste sa se vorbeasca despre cineva ca fiind bolnav de epilepsie, dar ar fi mai bine - in special, pentru a promova un tratament medicamentos mai bun - daca ne-am referi precis la una dintre formele de epilepsie.

Abordarea adecvata necesita ca doctorii nu numai sa faca diferenta intre epilepsie si alte atacuri similare, dar, de asemenea, sa recunoasca tipul de convulsii existent la pacienti si, in unele cazuri, sindromul prezent la pacient (spre exemplu, epilepsia mioclonica juvenila). O discutie detaliata a diagnosticului diferential ramane in afara scopului acestui articol. Totusi, merita sa fie subliniat ca, in mod obisnuit, diagnosticul este pus prin descrierea episoadelor de catre pacienti sau oricare alt martor ocular, sau prin ambele. Acesta informatie este adesea, dar nu intotdeauna, sustinuta si completata de investigatiile electroencefalografice. Informatii asupra diagnosticului, investigatiilor si principiilor generale de tratament pot fi gasite in carti,1,2 iar casetele video, care ilustreaza diferitele tipuri de convulsii, sunt acum disponibile. Ar fi ideal ca diagnosticul sa fie pus sau confirmat de medicul specialist, care sa recomande si tratamentul. In mod sigur si doctorii care nu au contact cu un specialist interesat in epilepsie vor fi adesea abordati, pentru un sfat in privinta tratamentului.

 Idei principale 

  • In tratamentul epilepsiei, medicatia aleasa trebuie sa fie individualizata, in functie de pacient si sa corespunda tipurilor de epilepsie
  • Adesea, cel mai bun regim terapeutic poate fi stabilit numai prin incercari si erori
  • Numarul foarte mare de tratamente, disponibile la ora actuala, ofera celor mai multi dintre pacienti un control bun asupra crizelor, fara efecte secundare nedorite si ofera pacientilor cu epilepsie refractara sansa unui control mai bun
  • Multi pacienti cu epilepsie se pare ca inca nu primesc tratamentele cele mai adecvate pentru ei

Metode

Ca farmacolog clinician, cu o anumita pregatire in neurologie, am condus, de-a lungul mai multor ani, o clinica ce se ocupa de epilepsie. Acest articol se bazeaza pe o sinteza a experientei personale, pe informatii provenind din diverse studii publicate si pe opinii impartasite de alti specialisti in epilepsie, in publicatii si la unele conferinte recente. Am selectat diverse referinte, atat pentru a sustine punctele importante, cat si pentru a oferi accesul la informatii suplimentare, inclusiv la opinii care difera de a mea.

Alegerea unui medicament

Chiar in acest secol al medicinii bazate pe dovezi, alegerea celui mai bun tratament medicamentos la pacientii cu epilepsie este atat o arta, cat si o stiinta. Alegerea tratamentului trebuie sa corespunda pacientului - de exemplu, la femeile insarcinate sau la viitoarele mame, la varstnici sau supraponderali - ca si tipului de epilepsie pe care il are pacientul (tabelul 1). Adesea, cel mai adecvat tratament pentru un individ poate fi stabilit numai printr-un proces de incercari si erori. Tabelul 2 ne da o imagine de ansamblu asupra medicamentelor de uz curent, folosite in tratamentul epilepsiei.

Medicamentele folosite

Carbamazepina
Carbamazepina este folosita la pacientii cu crize partiale, convulsii generalizate tonico-clonice sau ambele.3 Carbamazepina necesara este introdusa gradat, iar toleranta la copii si adultii tineri este relativ buna. Daca ulterior mai apar crize, se creste doza, pana in momentul cand crizele sunt controlate sau pacientii incep sa aiba efecte secundare, ca neliniste, ameteli, ce necesita limitarea dozei. Doza maxima tolerata ar trebui determinata mai curand in functie de simptomele pacientului, decat prin monitorizarea concentratiei medicamentului. Uneori, inainte de atingerea dozei maxime tolerate, pacientii se pot plange de vedere dubla tranzitorie sau vedere incetosata; ei ar putea sa accepte aceste efecte, cu conditia ca medicamentul sa fie eficient. Aceste efecte adverse pot fi adesea reduse, prin inlocuirea cu formule modificate de eliberare a medicamentului - desi exista, in acest caz, o crestere a riscului de aparitie a crizelor.

Multi pacienti sunt alergici la carbamazepina si dezvolta un rash, dar simptomele sistemice nu sunt in mod obisnuit severe. Carbamazepina determina inductia enzimatica, care ar putea determina interactiuni medicamentose (de exemplu, cu pilula contraceptiva). Carbamazepina ar putea fi, de asemenea, "victima" interactiunilor medicamentoase care apar prin inhibitie enzimatica (spre exemplu eritromicina). Medicamentul are efecte teratogene; este implicat in aparitia spinei bifida.

Valproatul
Valproatul este eficace in convulsiile tonico-clonice generalizate si in crizele partiale si poate fi utilizat in tratamentul unei game mai variate de tipuri de convulsii, decat carbamazepina.3 Valproatul este un medicament de electie pentru absente si convulsii mioclonice. Desi nu este necesara cresterea gradata a dozelor pana la efectul terapeutic, dozajul poate necesita cresterea dozelor, in functie de raspunsul pacientului. Limita superioara a valorii recomandate a dozajului este de 3 g/zi, dar obisnuit pacientii se plang de efectele secundare inacceptabile, ca sedarea, cresterea in greutate, sau tremuraturile, cu mult inainte de atingerea acestei doze. Unul din avantajele valproatului este acela ca nu determina inductia enzimatica. Este un inhibitor enzimatic, un factor important, atunci cand se foloseste alternativ lamotrigina. Din pacate, valproatul este, de asemenea, teratogen si este implicat in producerea spinei bifida. Valproatul este medicamentul de electie pentru convulsii la batrani.4 O formula de eliberare modificata (Epilim Chrono) ofera avantajul unei doze unice pe zi, dar pretentia ca imbunatateste complianta, in comparatie cu un regim de doua doze pe zi, ar putea fi exagerata.

Posibilitati de tratament de prima intentie, pentru tipurile cele mai comune ale apilepsiei.

Tipul crizei Medicamentul(ele) posibile Alte medicamente Motivele alegerii (exemple)
Convulsii partiale Carbamazepin sau valproat Valproat Varstnici
Femeile care folosesc contraceptie orala
Esecurile carbamazepinei
Lamotrigina ? Carbamazepina Pacientii obezi
Esecurile valproatului
Lamotrigina Carbamazepina sau valproatul   nu pot fi utilizate
Femeile la varsta procreerii
Convulsii generalizate tonico-clonice (crizele de grand-mal):
Secundar convulsiilor partiale Ca si pentru convulsii partiale Ca mai sus Ca mai sus
Cu absente si/sau convulsii mioclonice Valproat Lamotrigina Valproatul nu poate fi utilizat
Femeile la varsta procreerii
Fara dovezi ale altor tipuri de criza sau debut focal Valproat sau Carbamazepina Altul sau lamotrigina Ca si la pacientii avand crize partiale (mai sus)
  Lamotrigina   Ca si la pacientii avand crize partiale (mai sus)
Absente (crize de petit mal) Valproat Ethosuximida sau lamotrigina  

O imagine de ansamblu asupra tratamentului medicamentos folosit in mod curent in epilepsie.

Medicamentul Rezumat Cunostine necesare medicilor nespecialisti
A sti A sti despre A sti cum se foloseste
Carbamazepina Prima importanta; pentru convulsiile tonico-clonice  generalizate sau partiale. Toleranta generala buna la copii si  adultii tineri, relativ mai putin buna la batrani. Reactii alergice (rash) destul de frecvent. Medicament care determina inductia enzimatica. Da Da Da
Valproatul Prima importanta: pentru convulsii generalizate (atat tonico-clonice cat si absente) si partiale. Cresterea in greutate este o problema frecventa. Reactii alergice rare. Nu este un inductor enzimatic. Da Da Da
Lamotrigine Promovat recent (licenta pentru monoterapie), spectru larg de actiune, ar putea sa se alature medicatiei de prima linie. Reactii alergice (rash) destul de comune si ocazional severe Da Da Posibil
Fenoitina Inainte apartinea primei clase, acum folosit mai putin, din cauza efectelor secundare. Spectrul de activitate similar carbamazepinei. Fereastra terapeutica ingusta, plus farmacocinetica complexa, ce necesita monitorizarea concentratiei medicamentoase. Da Da Posibil
Vigabatrin Avertismentele recente asupra tulburarilor de camp vizual fac necesar controlul de specialitate (pacientii ar necesita testarea campului vizual) Da Da Posibil
Gabapentin Nu foarte eficient ca tratament asociat in epilepsia severa, dar ar putea avea un viitor, ca monoterapie Da Posibil -
Clobazam Are efecte valoroase specifice, mai ales cand apar convulsii in salve Da Posibil -
Topiramat Pentru tratamentul epilepsiei severe Da - -
Tiagabine Lansat de curand in Marea Britanie;locul sau in practica clinica ramane de stabilit Da - -
Fenobarbitona Utilizat pana acum intr-un mare numar de cazuri de epilepsie refractara; ar putea fi inca utilizat, atunci cand alte tratamente esueaza. Se recomanda opinia specialistului asupra renuntarii la medicament Da Posibil -
Primadona Inainte utilizata pe scara larga in tratamentul epilepsiei refractare Da - -
Clonazepam Utilizata pe scara larga, in cazurile de epilepsie refractara; ar putea avea inca un rol, acolo unde esueaza alte tratamente. Se recomanda opinia specialistului   asupra renuntarii la medicament Da Posibil -
Ethosuxmida O alternativa a valproatului, numai pentru crizele de petit mal Da Posibil -

Fenitoina
Fenitoina a scazut ca utilizare, deoarece efectele secundare reprezinta o problema mult mai mare, decat in cazul carbamazepinei sau valproatului.3 Nu s-a dovedit a fi mai putin eficace, decat acestea sau decat noua medicatie, pe care multi dintre specialistii din Marea Britanie ar fi inclinati sa o incerce de prima intentie. Cu riscul simplificarii excesive, exista doua probleme de baza in cazul fenitoinei. Efectele secundare, cum ar fi hirsutismul, hipertrofia gingivala si agravarea acneei, apar dupa un tratament cronic, chiar la pacientii la care concentratia fenitoinei este in limite terapeutice. A doua problema este intoxicatia cu fenitoina: deoarece ajustarea dozei produce modificari disproportionat de mari in concentratia sangvina, iar metabolismul ei variaza considerabil, de la un individ la altul, multi dintre pacienti prezinta semne si simptome de intoxicatie la un anumit moment. Acesta este mai probabil sa apara, dupa o ajustare inadecvata a dozelor.

Pentru un tratament optim cu fenitoina, concentratiile serice ale pacientului trebuie monitorizate la un anumit moment. Intr-adevar, la peste jumatate din populatie, o doza standard la debut (de exemplu, 300mg/zi, la un adult) are potentialul de a produce o concentratie fie prea mare, fie prea mica. Astfel, este recomandat sa se controleze concentratia serica a fenitoinei cam la doua saptamani de la debutul tratamentului.

Desi in zilele noastre, putini specialisti britanici recomanda fenitoina, ea este inca folosita pe scara larga si multi medici sunt foarte des pusi in situatia de a intalni pacienti care o folosesc.5 Medicii trebuie sa cunoasca inca suficiente date despre fenitoina, pentru a fi capabili sa ajusteze corect doza. Nu ar trebui sa abandonam fenitoina. Ar putea avea inca un rol in cazurile severe de epilepsie, cand alte tipuri de tratament "mai bland" esueaza, iar efectele sale asupra statusului fizic sunt mai putin evidente la varstnici, la care se pare ca este la fel de bine tolerata ca si valproatul.4 Fenitoina este, de asemenea, teratogena; efectele sale includ defecte cardiace si dehiscienta palatina sau a buzelor.

Noi medicamente

Patru noi medicamente pentru epilepsie (vigabatrin (Sabril),6-8 lamotrigine (Lamictal),6,7,9 gabapentin (Neurontin),6,7,10,11 si topiramat (Topamax)6,7,12) au fost inregistrate, in decursul ultimilor zece ani, in Marea Britanie. (Un alt medicament nou, tiagabine (Gabitril) a aparut recent pe piata.6) Toate cele patru medicamente au fost inregistrate ca "o completare a tratamentului" si sunt folosite de aceasta maniera, dar lamotrigina este inregistrata acum si ca monoterapie. Desi exista cateva diferente intre aceste medicamente, referitor la tipurile mai putin frecvente de crize epileptice,6,7 toate intra in competitie pentru o portiune din piata, in tratamentul pacientilor care au convulsii partiale, cu sau fara convulsii tonico-clonice secundare generalizate, care nu raspund la tratament cu medicamente de tipul carbamazepinei sau valproatului.

Nici unul din aceste noi medicamente nu este cel mai bun pentru toate sau pentru cele mai multe cazuri; oricare dintre ele poate sa fie eficient, in cazurile in care celelalte nu au fost si in multe cazuri de epilepsie severa nici unul dintre ele nu se dovedeste a fi satisfacator. Nu s-a efectuat nici un studiu detaliat care sa compare aceste medicamente si nu exista nici o baza stiintifica, pentru a atesta ca unul ar fi mai eficient decat altul.13 Aceasta nu insemna ca specialistii cu experienta in epilepsie le considera ca fiind aproape identice. Brodie a realizat un sistem de clasificare pe stele, care acopera noile medicamente si, de asemenea, vechile tratamente.14 Informatii suplimentare, inclusiv multe aspecte practice asupra modalitatilor de utilizare a acestor noi medicamente, pot fi gasite intr-un articol recent.7

Lamotrigine
Lamotrigine se afla pe piata de aproape sapte ani.6,7,9 Odata cu trecerea timpului, specialistii l-au prescris mult mai frecvent decat inainte, cateodata ca tratament de prima intentie. Unul din principalele avantaje ale lamotriginei este acela ca determina numai o alterare usoara a functiei cognitive si o sedare mai putin profunda, comparativ cu alte tratamente.6,9 Are cateodata un efect de trezire sau de alerta. La unii pacienti, in principal persoane varstnice, aceasta se poate manifesta sub forma unei agitatii neasteptate. Lamotrigine are un spectru larg de activitate. Pricipalul efect advers il reprezinta reactiile alergice. Acestea apar mult mai rar, decat in cazul carbamazepinei, dar sunt mai frecvent forme severe si pot pune viata in pericol, desi acest lucru se intampla rar.

Introducerea gradata a lamotriginei reprezinta una din posibilitatile de reducere a severitatii si frecventei reactiilor alergice. Pacientilor care iau deja valproat, ce inhiba metabolismul lamotriginei, le sunt prescrise doze mai mici, decat celor care iau carbamazepina sau fenitoina si celor carora li se da lamotrigine in monoterapie. Aici se observa adesea un sinergism intre lamotrigine si valproat, peste si dincolo de nivelul prevazut prin interactiunea farmacocinetica. Consider lamotrigine foarte util la unii pacienti in varsta si chiar doze scazute ar putea fi eficiente la pacientii din acest grup de varsta. La momentul redactarii acestui text, lamotrigine se pare ca are un risc teratogen redus.

Vigabatrin
Vigabatrin a fost lansat inainte de lamotrigine.6,8 Deoarece a fost primul medicament nou, destinat pentru a fi utilizat in asociere, a fost incercat la multi dintre pacientii cu epilepsie veche. In afara de faptul ca s-a dovedit eficient la unii dintre acesti pacienti, este in mod particular util in unele forme de epilepsie la copii si a devenit medicamentul de electie pentru spasmele la copiii mici.
Faptul ca recent s-au raportat tulburari ale campului vizual reprezinta un motiv major de renuntare.15 Pe baza informatiei disponibile, pana in prezent nu ar fi indicat ca doctorii sa se grabeasca sa opreasca tratamentul la pacientii care au beneficiat de pe urma lui. Totusi pacientii trebuie sa fie reevaluati de catre specialistul lor, pentru o stabilire a riscului si beneficiului si o testare a campului vizual va fi necesara, pentru cei care continua sa ia vigabatrin. Acesta reprezinta o problema la copii si la cei care au dificultati in procesul de invatare. In acest moment, mai ales acolo unde exista disponibile tratamente alternative, pare inteleapta decizia ca ceilalti pacienti sa primeasca vigabatrin, doar cu multa precautie.

Gabapentin
Gabapentinul a fost promovat initial cu un regim standard de dozaj de 300 mg sau 400 mg, de trei ori pe zi.6,7 A devenit totusi clar ca multi dintre pacienti prezinta beneficii, numai daca se ating doze de doua trei ori mai mari, decat cele mentionate, de obicei, in urma unei cresteri gradate.10,11 Totusi impresia generala asupra balantei dintre eficacitate si toxicitate, prin comparatie cu celelalte trei medicamente nou aparute, ramane la scara mare neschimbata: gabapentin pare mai putin eficient, dar si mai putin toxic. Consolarea pentru producatorii sai ar putea fi in faptul ca pacientii cu epilepsie cu debut recent necesita un medicament fara multe efecte secundare si este posibil sa nu necesite unul foarte puternic. Gabapentin-ul ar putea fi medicamentul de electie, atunci cand este folosit precoce, la inceput si in monoterapie.

Topiramat
Topiramatul se afla deja pe piata, de cativa ani si efectele sale par a fi la capatul celalalt al spectrului, fata de gabapentin - adica este mai puternic si mai toxic.6,7,12 Acesta este un alt medicament, unde introducerea gradata, in cateva luni, ajuta la diminuarea efectelor secundare. Cu toate acestea, multi pacienti sunt incapabili de a tolera o doza eficace de topiramat. Problemele majore sunt modificarile psihlogice si cognitive, uneori insotite de tulburari in alegerea cuvintelor, care ar putea fi devastatoare pentru increderea in sine a pacientilor. In plus, topiramatul trebuie intrerupt la unii pacienti care scad in greutate si care, de altfel, il tolereaza bine. Pentru viitorul predictibil, topiramatul ramane un tratament care trebuie recomandat de catre medicul specialist cu experienta.

Alte medicamente

Barbituricele
In zilele noastre, fenobarbitona (sau primidona) nu este un medicament obisnuit pentru debutul tratamentului si ar trebui sa fie considerat un tratament de rezerva.3 Fenobarbitona este ieftina, usor de folosit si eficace, dar este cunoscuta pentru faptul ca produce tulburari cognitive, insotite adesea de sedare la adulti si determina hiperreactivitate la copiii mici. Multi dintre pacientii cu epilepsie mai iau inca un barbituric.4 Unii dintre ei nu mai au nevoie de tratament, iar altora le-ar fi mai utila o alta medicatie. Pacientii care iau un barbituric ar trebui reevaluati de catre un medic specialist. Pentru multi si, in special, pentru cei la care nu se pot controla crizele sau care au efecte secundare, acesta ar trebui sa conduca la o modificare a tratamentului. Pentru altii, in special, pacientii mai in varsta, fara alte probleme evidente, cel mai bun sfat ar fi "Daca merge, nu-l schimbati."

Clonazepam
Clonazepamul a fost, pe buna dreptate, utilizat pe scara larga in anii 1970, pentru a trata formele dificil de controlat de epilepsie si ar putea inca avea un rol, ca un tratament alternativ in unele forme de epilepsie mioclonica din copilarie.3 Este un sedativ destul de puternic si de aceea trebuie introdus gradat. Ca si cu alte benzodiazepine exista probleme de toleranta si dependenta. Clonazepamul ar trebui intrerupt gradat, pentru a preveni precipitarea crizelor.

Clobazam
Clobazamul este mult mai slab sedativ, decat clonazepamul si este folosit de medicii specialisti ca "o smecherie a meseriei".9 Este adesea eficient pe termen scurt si poate ocazional sa fie eficient, pe termen lung, ca terapie adjuvanta. Utilitatea clobazamului este obisnuit limitata de dezvoltarea cel putin a unei tolerante partiale. Deoarece toleranta are nevoie de un timp scurt, pentru a apare, clobazamul poate fi foarte eficient in cure scurte; ca tratament adjuvant la pacientii ale caror crize apar in salve; pentru preventia exacerbarilor din timpul menstruatiei, in epilepsia catameniala16 si pentru a asigura controlul in situatii importante, cum ar fi vacantele la pacientii cu epilepsie refractara.

Apar inca erori

Gama larga de medicamente disponibile astazi ofera multor pacienti controlul crizelor fara efecte secundare inacceptabile si furnizeaza numarului redus de pacienti, care au epilepsie refractara, sanse mai mari pentru a obtine un control mai bun al bolii. Totusi, experienta personala, o sinteza recenta a retetelor uzuale5 si marturiile pacientilor17 par sa indice faptul ca multi dintre pacientii epileptici nu primesc tratamentul cel mai adecvat pentru ei. Erorile frecvente si potential evitabile, ce apar in cursul tratamentului, sunt prezentate in caseta.

Interese competitive: In ultimii cinci ani, MF a participat la reuniunile despre epilepsie, din strainatate, ca invitat din partea producatorilor cele patru medicamente "noi", comercializate curent pe piata din Marea Britanie.

Drug treatment of epilepsy
BMJ 1999;318:106-9

Clinical Pharmacology Unit, Division of Medicine, University of Leeds, General Infirmary, Leeds LS1 3EX
Morgan Feely, senior lecturer mfeely@ulth.northy.nhs.uk

1. Dichter MA. The epilepsies and convulsive disorders. In: Isselbracher KJ, Braunwald E, Wilson JD, Martin JB, Facui AS, Kasper DL, eds. Harrison's principles of internal medicine. 13th ed., Vol 2 New York: McGraw-Hill, 1994:2223-2233.

2. Richens A, Perucca E. General principles in the drug treatment of epilepsy. In: A textbook of epilepsy. 4th ed. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1993.

3. Brodie MJ, Dichter MA. Established antiepileptic drugs. Seizure 1997; 6: 159-174.

4. Craig I, Tallis R. Impact of valproate and phenytoin on cognitive function in elderly patients: results of a single-blind comparative study. Epilepsia 1994; 35: 381-390.

5. Roberts SJ, Feely M, Bateman DN. Prescribing of anti-epileptic drugs in the northern and Yorkshire region 1992-1995. Seizure 1998; 7: 127-132.

6. Dichter MA, Brodie MA. New antiepileptic drugs. N Engl J Med 1996; 334: 1583-1590.

7. Stephen LJ, Brodie MJ. New drug treatments for epilepsy. Prescribers J 1998; 38: 98-106.

8. Brown TR, Mattson TH, Penry JK, Smith DB, Treiman DM, Wilder BJ, et al. A multicentre study of vigabatrin for drug-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol 1989; 27(suppl): 95-100S.

9. Brodie MJ, Richens A, Yuen AWC. Double-blind comparison of lamotrigime and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Lancet 1995; 345: 476-479.

10. UK Gabapentin Study Group. Gabapentin in partial epilepsy. Lancet 1990; 335: 114-117.

11. The US Gabapentin Study Group No 5. Gabapentin as add-on therapy in refractory partial epilepsy. Neurology 1993; 43: 2292-2298.

12. Faught E, Wilder BJ, Ramsay RE, Reife RA, Kramer LD, Pledger GW, et al. Topiramate placebo-controlled dose-ranging trial in refractory partial epilepsy using 200, 400 and 600 mg daily dosages. Neurology 1996; 46: 1684-1690.

13. Marson AG, Kadir ZA, Chadwick DW. New antiepileptic drugs: a systematic review of their efficacy and tolerability. BMJ 1996; 313: 1169-1174.

14. Brodie MJ. Lamotrigine versus other antiepileptic drugs: a star rating system is born. Epilepsia 1994; 35: S41-S46.

15. Committee on Safety of Medicines, Medicines Control Agency. Vigabatrin (Sabril) and visual field defects. Curr Probl Pharmacovigilence 1998; 24: 1.

16. Feely M, Gibson J. Intermittent clobazam for catamenial epilepsy: tolerance avoided. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984; 47: 1279-1282.

17. British Epilepsy Association. The treatment of epilepsya patient's viewpoint (survey results). Leeds: British Epilepsy Association, 1996.

18. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF. A comparison of valproate with carbamazepine for the treatment of complex partial seizures and secondarily generalised tonic-clonic seizures. N Engl J Med 1992; 327: 765-771.

19. De Silva M, McArdle B, McGowan M, Hughes E, Stewart J, Neville BG, et al. Randomised comparative monotherapy trial of phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine or sodium valproate for newly diagnosed childhood epilepsy. Lancet 1996; 347: 709-713.

Rate this article: 
Average: 5 (2 votes)
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr Cristina Marina OBADA
Autor: