Studiu statistic controlat cu placebo privind efectul unui antagonist de receptor pentru leucotriene, montelukast, asupra scaderii accentuate a dozei de corticosteroizi in inhalatie, la pacientii astmatici

Rezumat

Obiectiv:

Sa determine capacitatea montelukastului, un antagonist de receptor pentru leucotriene, de a favoriza scaderea dozei de corticosteroizi in inahalatie, la pacientii cu astm clinic stabilizat.

Protocol de studiu:

Studiu statistic dublu orb, cu grup de studiu paralel, controlat cu placebo. Dupa o singura perioada de studiu de proba cu placebo, prin metoda simplu orb, in timpul careia a aparut (cel mai mult) o scadere cu doua doze a corticosteroizilor in inhalatie, pacientii clasificati drept stabilizati clinic au fost repartizati aleator pentru tratament cu montelukast (tableta de 10 mg) sau cu placebo, administrate o data pe zi, seara la culcare, timp de 12 saptamani.

Localizare:

23 de centre universitare din Statele Unite, Canada si Europa.

 Mesaje cheie 

  • In astm, antagonistii de receptor pentru leucotriene au o actiune complementara celei a corticosteroizilor in inhalatie
  • Multi pacienti primesc doze de corticosteroizi in inhalatie mai mari decat necesarul clinic
  • In prezentul experiment controlat cu placebo, montelukastul permite reducerea semnificativa a dozelor de corticosteroizi in inhalatie
  • Numarul de bolnavi tratati cu montelukast, la care s-a inregistrat esec de compensare, a fost mai scazut in comparatie cu cel al pacientilor care au primit placebo

Participanti:

226 de pacienti cu astm cronic compensat clinic, sub tratament cu doze mari de corticosteroizi in inhalatie (113 repartizati aleator in grupul cu montelukast si 113, in cel cu placebo).

Masuri:

La fiecare doua saptamani, doza de corticosteroizi in inhalatie a fost scazuta, mentinuta sau crescuta (pentru compensare), pe baza unui scor clinic standardizat.

Principalele variabile masurate:

Ultima doza de corticosteroizi tolerata in inhalatie

Rezultate:

Comparativ cu placebo, montelukast permite o reducere semnificativa (P=0,046) a dozei de corticosteroizi in inhalatie (montelukast 47%, fata de placebo 30%; cea mai mica medie aritmetica a patratului diferentelor 17,6%, cu interval de incredere 95%, intre 0,3 si 34,8). Un numar mai mic de pacienti tratati cu montelukast (18(16%), fata de 34(30%), din grupul placebo, P=0,01) a necesitat intreruperea tratamentului pe motiv ca in cazul lor nu s-a reusit mentinerea compensarii clinice a bolii.

Concluzii:

Montelukast reduce necesarul de corticosteroizi in inhalatie la pacientii care necesita doze moderate sau mari pentru mentinerea compensarii astmului.

Introducere

Bolnavii cu astm persistent necesita, adesea, tratament zilnic pentru mentinerea sub control a simptomelor, de obicei cu corticosteroizi administrati in inhalatie.1 Materiale publicate recent au aratat ca in tratamentul pacientilor al caror astm nu este complet compensat prin administrare de corticosteroizi in inhalatie s-au inregistrat rezultate mai bune atunci cind s-a optat pentru adaugarea unui al doilea medicament, in locul cresterii dozei de corticosteroizi.2,3 Antagonistii de receptori pentru leucotriene completeaza efectele corticosteroizilor asupra fenomenelor inflamatorii din astm,4,5 ceea ce ofera o baza pentru aceste efecte clinice suplimentare. Montelukast este un antagonist de receptor pentru cistenil-leucotriene cu o actiune puternica si specifica; administrat zilnic, el imbunatateste gradul de ameliorare a astmului la adulti6,7 si copii,8 ofera protectie impotriva bronhoconstrictiei produsa de efort9 si scade numarul de eozinofile din sputa.10 Analizele efectuate pe subgrupe in cadrul studiilor clinice raportate anterior au sugerat ca montelukast are un efect aditiv cu corticosteroizii in inhalatie.6,11,12

Am efectuat un studiu statistic dublu orb, controlat cu placebo, pentru a investiga daca tratamentul zilnic cu montelukast (10 mg) permite reducerea corticosteroizilor in inhalatie, astmul continuand sa ramana compensat.

Participanti si metode

Participanti

Am selectionat 226 adulti nefumatori, cu istoric clinic de astm de cel putin un an. Conditia era ca, la vizita din etapa de prestudiu, volumul lor expirator fortat in interval de o secunda sa fie mai mare sau egal cu 70% din valoarea de referinta (dupa un interval de minimum sase ore de abtinere de la b -agonist) si sa se imbunatateasca cu minimum 15% (valoare absoluta), dupa inhalarea b -agonistului. Au fost exclusi pacientii care fie urmasera un tratament de urgenta pentru o criza de astm in ultima luna, fie fusesera spitalizati pentru astm in ultimele trei luni sau avusesera o infectie de tract respirator superior nerezolvata cu trei saptamani inainte de vizita din etapa de prestudiu. In cele trei saptamani premergatoare vizitei din etapa de prestudiu, pacientii trebuiau sa se afle sub tratament stabil, cu doua doze zilnice de corticosteroizi.

Protocolul a fost aprobat de comitetele de etica sau de conducerea institutiilor din toate centrele participante. De la toti participantii s-a obtinut consimtamantul informat in scris.

Protocol de studiu

Studiul a fost efectuat in 23 de centre universitare medicale sau cabinete medicale mari din Statele Unite, Canada si Europa. Am utilizat protocolul de studiu statistic dublu orb, controlat cu placebo, cu doua grupuri paralele si doua perioade, pentru a investiga efectul montelukastului (tableta de 10 mg, o data pe zi, seara, la culcare, nelegat de alimentatie) asupra capacitatii sale de a diminua semnificativ doza de corticosteroizi in inhalatie pe o perioada de 12 saptamani. Pacientii au fost selectati pe parcursul a trei luni. O vizita in etapa de prestudiu a precedat o perioada de proba simplu orb, cu placebo, care a durat maximum sapte saptamani. Scopul perioadei de proba a fost de a atinge sau a se apropia de doza minima de corticosteroizi in inhalatie, necesara pentru a mentine stabilizarea clinica. Dupa cel mult doua reduceri de doze, pacientii compensati clinic au fost considerati eligibili pentru studiul statistic daca in cele sapte-zece zile de dinaintea sau din momentul vizitei pentru selectie au prezentat un volum expirator fortat in o(una) secunda mai mare sau egal cu 90% din valoarea initiala din perioada de proba, mai putine simptome de astm decat initial si o frecventa mai redusa a utilizarii de b -agonist, un debit maxim expirator in valoare de cel putin 65% din maxim si daca au necesitat o doza minima, prestabilita, de corticosteroizi in inhalatie. Repartizarea aleatoare s-a facut cu ajutorul unei scheme generate pe computer, al carei factor de esantionaj in blocuri era de patru. Initial, la fiecare centru au fost trimise trei blocuri. Pe durata studiului, pacientii au continuat tratamentul ales aleator (10 mg montelukast sau placebo). Urmarirea a incetat la sfarsitul celor 12 saptamani de tratament.

Metode

Participantii au revenit in clinica la fiecare doua saptamani, iar doza lor de corticosteroizi in inhalatie a fost ajustata (scazuta, crescuta sau mentinuta) pe baza unui scor clinic mixt, validat anterior (caseta).13 Doza de corticosteroizi in inhalatie a fost scazuta sau crescuta cu aproximativ 25% (conform criteriilor prestabilite). Pacientii decompensati, care nu si-au recapatat stabilizarea clinica a bolii dupa o crestere a dozei de corticosteroizi, au fost exclusi din studiu si clasificati drept "esec de compensare". Pacientii au mai fost exclusi si daca intrerupsesera medicamentul studiat timp de peste cinci zile consecutive sau daca li se agravase astmul, necesitand tratament cu corticosteroizi oral, intravenos sau intramuscular.

Fise de jurnal - Ca parte componenta a criteriilor din studiu, pacientii si-au inregistrat pe o fisa zilnica de jurnal atit momentul din zi al aparitiei simptomelor,14 cit si utilizarea "la nevoie" a b -agonistilor si debitul expirator maxim matinal si de dupa-amiaza.

Spirometrie - In toate centrele implicate s-au utilizat echipament standard si tehnici de control calitativ. Participantii au efectuat cel putin trei determinari ale capacitatii vitale fortate care se incadrau in limitele standardelor stabilite de American Thoracic Society.15 Pentru fiecare set de determinari s-a inregistrat cel mai bun volum expirator fortat.

Analiza statistica

Analiza primara a fost cu privire la tratament. In analiza au fost inclusi toti pacientii care dispuneau de date inregistrate dupa repartizarea in grupele de tratament. Ultima doza tolerata de corticosteroizi in inhalatie a constituit rezultatul primar, care a fost definit ca ultima doza din perioada de tratament, la care subiectul a avut un scor clinic mixt de 2 sau 3. Un comitet de analiza finala, care nu cunostea repartizarea pacientilor, a stabilit, pe baza unor criterii prestabilite, ultimele doze pentru toti pacientii repartizati. La nivelul grupurilor de tratament, rezultatul a fost comparat cu un model de analiza de varianta, sub forma modificarii procentuale fata de valoarea initiala, de dinainte de repartizare (pentru a rezuma in mod corespunzator modificarile la corticosteroizii de potente diferite). Modelul a fost folosit pentru a realiza intervale de incredere de 95% pentru cea mai mica valoare a mediei patratelor si a diferentelor dintre medii. Toate testele statistice au fost revazute de doua ori, iar valoarea P> 0,05 a fost considerata semnificativa.

Numarul (procentul) de pacienti care au prezentat esec de compensare si scadere marcata a dozei de corticosteroizi a fost prestabilit ca rezultat secundar si a fost comparat, la nivelul grupurilor de tratament, prin testul Cochran-Mantel-Haenszel. Timpul pana la esecul compensarii a fost comparat cu un test de distributie de frecventa.

Studiul a fost proiectat pentru o dimensiune a esantionului de 100 de pacienti in fiecare grup, astfel incit sa aiba o putere de 90% de a detecta (a =0,050, doua teste consecutive) o diferenta medie, intre cele doua grupuri de tratament, de aproximativ 30 de puncte procentuale in procentul modificarilor fata de doza initiala de corticosteroizi in inhalatie.13

Criteriile de scadere a dozei de corticosteroizi in inhalatie: scor clinic mixt
Inainte de ß-agonist, VEF1> 90% din valoarea la repartizare Da=1 punct Nu=0 puncte
Scorul simptomelor zilnice < 120% din valoarea initiala de dinainte de repartizare* Da=1 punct Nu=0 puncte
Utilizarea de ß-agonist < 135% din valoarea initiala de dinainte de repartizare* Da=1 punct Nu=0 puncte
Scor
3 puncte: pacient stabil = scaderea dozei de corticosteroizi in inhalatie
2 puncte: pacient stabil = mentinerea dozei de corticosteroizi in inhalatie
0 sau 1 punct: pacient decompensat = cresterea dozei de corticosteroizi in inhalatie
*stabilita cu 7-10 zile inainte de vizita la clinica, efectuata in vederea repartizarii

Rezultate

Esantionare aleatoare si excludere

Din cei 226 pacienti (113 repartizati aleator pentru tratament cu placebo si 113, cu montelukast), unul nu a putut fi inclus in analiza (montelukast) datorita datelor insuficiente de dupa repartizare. Alti 48 de pacienti nu au completat cele 12 saptamani de tratament: 31, in grupul placebo (16, pentru "esec de compensare"; noua, pentru reactii clinice adverse; trei, pentru abateri de la protocol si trei, pentru ca au refuzat sa continue) si 17, in grupul de tratament cu montelukast (sapte, pentru "esec de compensare"; patru, pentru reactii clinice adverse; patru, pentru abateri de la protocol; unul a refuzat sa continue, iar unul nu a mai putut fi urmarit pe parcursul studiului). Cele doua grupuri de tratament nu au prezentat diferente in privinta valorilor initiale (tabel 1).

Tabel1. Caracteristicile pacientilor inainte de repartizarea aleatoare. Valorile sunt medii (DS), daca nu este specificat altfel

Variabila 

Placebo Montelukast

Dimensiunea esantionului*

113 113

Media (clasa) de varsta (ani)

41 (16-68) 40 (17-70)

Nr de barbati

61 47

Durata astmului (ani)

19 (14.0) 18 (13.3)

VEF1 (% din valoarea de referinta)

82.3 (12.9) 84.8 (11.1)

Scorul simptomelor zilnice+

1.38 (0.8) 1.29 (0.7)

Utilizarea de b -agonist (pufuri/zi)

2.8 (2.6) 2.4 (2.2)

*Include toti pacientii repartizati aleator in perioada a doua. Un pacient din grupul de tratament cu montelukast nu dispune de date inregistrate dupa repartizare. +Media zilnica pentru patru probleme, cu scara de punctaj 0-6. VEF1=volum expirator fortat in 1 secunda.

Doza medie de corticosteroizi in inhalatie pentru cei 226 pacienti selectati a fost redusa cu 37,3% inainte de repartizarea aleatoare (tabelele 2 si 3). Dozele de corticosteroizi in inhalatie, stabilite inainte de repartizare, simptomele zilnice, utilizarea de b agonisti si volumele expiratorii fortate au fost comparabile la nivelul grupurilor de tratament (tabelele 1 si 3). Comparativ cu placebo, montelukastul a redus semnificativ (P=0,046) ultima doza tolerata de corticosteroizi in inhalatie. Procentul mediu de modificari fata de valorile initiale de dinainte de repartizare a fost 47%, pentru grupul de tratament cu montelukast si, respectiv, 30%, pentru cel cu placebo (cea mai mica medie a patratelor diferentelor a fost de 17,6%, cu interval de incredere 95%, intre 0,3 si 34,8; tabel 3). Scaderea dozei a fost constanta pentru toti corticoizii administrati prin inhalatie.

Tabel2. Media (clasa) dozelor* de corticosteroizi in inhalatie inainte de inceperea studiului si de repartizarea in grupuri de tratament

  Inainte de studiu (mg/zi) Inainte de repartizare (mg/zi)
Fluticason:    
Placebo 1000.0 (500 la 1500) 714.3 (300 la 1500)
Montelukast 1156.3 (500 la 2000) 687.5 (300 la 1500)
Beclomethason    
Placebo 1253.3 (800 la 2000) 753.3 (500 la 1500)
Montelukast 1165.0 (800 la 2000) 715.0 (400 la 1500)
Budesonid    
Placebo 1288.9 (800 la 2400) 770.4 (400 la 1600)
Montelukast 1078.3 (800 la 2400) 591.3 (400 la 1200)
Flunisolid    
Placebo 2027.8 (1500 la 3000) 1333.3 (500 la 3000)
Montelukast 1911.8 (1500 la 3000) 1264.7 (500 la 3000)
Triamcinolon    
Placebo 2017.4 (1200 la 3200) 1321.7 (400 la 2400)
Montelukast 1991.1 (1200 la 3600) 1217.8 (400 la 2400)
* doza administrata, nu cea eliberata in aerosolul dozat

Tabelul 3 Media (DS) modificarilor dozei de corticosteroizi in inhalatie (mg/zi) pe durata studiului

Grupul de tratament

Inainte de studiu Inainte de
repartizare
Ultima doza
tolerata
% de reducere de
la repartizare
Placebo 1681 (670) 1079 (557) 727 (743) 30%
Montelukast 1588 (646) 976 (553) 526 (716) 47%
* P=0,046 comparativ cu placebo

Patruzeci si cinci (40%) dintre pacientii tratati cu montelukast si 33 (29%) dintre cei cu placebo au renuntat complet la corticosteroizii in inhalatie. Saptezeci (62%) de pacienti tratati cu montelukast, comparativ cu 57 (50%), cu placebo, au redus doza cu 50% sau mai mult fata de valoarea initiala de dinainte de repartizare; 31 (28%) din grupul cu montelukast si 41 (36%) din cel cu placebo nu au scazut doza deloc (P=0,055).

Treizeci si patru de pacienti (30%) din grupul cu placebo s-au incadrat in categoria "esec de compensare", comparativ cu 18 (16%) dintre cei tratati cu montelukast (P=0,01). In plus, timpul pana la esecul de compensare a fost mai bun in cazul administrarii de montelukast, comparativ cu placebo (P=0,042, test de distributie de frecventa).

Nu au aparut diferente semnificative la nivelul grupurilor de tratament in ceea ce priveste modificarile determinarilor spirometrice (procentul modificarilor volumului expirator fortat 2,7%, pentru montelukast, fata de 5,4%, pentru placebo), a scorului simptomelor de astm (0,07, fata de 0,12) si a utilizarii de b -agonisti (0,29, fata de 0,36 inhalatii/zi), la ultima doza tolerata.

La nivelul pacientilor tratati cu montelukast si cu placebo nu s-au observat diferente semnificative in privinta frecventei de aparitie a reactiilor adverse clinice sau de laborator. Noua pacienti din grupul de tratament cu placebo si patru din cel cu montelukast au oprit studiul clinic datorita efectelor adverse (agravarea astmului pentru toti pacientii tratati cu montelukast).

Discutii

Am observat ca, in comparatie cu placebo, montelukastul (10 mg, administrat o data pe zi, seara, la culcare) favorizeaza o reducere serioasa a dozelor moderate si mari de corticosteroizi in inhalatie, mentinand compensarea clinica a bolii la pacientii cu astm cronic. Datele demonstreaza ca montelukastul are un efect benefic in afectiunea de fata, care il completeaza pe cel al corticosteroizilor. S-a demonstrat ca si un alt antagonist de receptor pentru leucotriene, denumit pranlukast, diminueaza necesarul de corticosteroizi in inhalatie, desi studiul la care ne referim a folosit un alt protocol experimental.16 Date fiind inconvenientele potentiale ale expunerii prelungite la doze mari de corticosteroizi in inhalatie,17-20 va spori rolul strategiilor terapeutice privind tratamentul astmului cu doza cea mai mica de corticosteroizi, care sunt in concordanta cu ghidurile terapeutice actuale.1

Deseori, pacientii primesc doze de corticosteroizi in inhalatie mai mari decat este necesar.17 De exemplu, in perioada de proba cu placebo, din prezentul studiu, pacientii si-au redus doza de corticosteroizi in inhalatie cu aproximativ 37%, in concordanta cu publicatiile aterioare.21 In plus, un studiu pilot pentru experimentul nostru, care a evaluat cu atentie protocoalele de scadere a dozei si de compensare, a evidentiat si el o reducere apreciabila a corticosteroizilor in inhalatie. Deoarece ne-am asteptat la o pondere importanta a raspunsului la placebo, am inclus si o perioada de proba simplu orb, de cinci-sapte saptamani.

In momentul repartizarii in grupuri de tratament, pacientii erau omogeni. Desi doza de corticosteroizi a fost usor mai scazuta la pacientii tratati cu montelukast, similitudinile in privinta volumului expirator fortat, a simptomelor si a utilizarii b -agonistilor sustin un grad de severitate a bolii asemanator la pacientii respectivi. In plus, o doza mai mica de corticosteroizi in inhalatie in momentul repartizarii poate favoriza in mai mica masura scaderea dozelor la pacientii tratati cu montelukast.

O a doua observatie importanta din studiul de fata a fost aceea ca numarul de esecuri de compensare a fost mai scazut in grupul de tratament cu monteluskat decat in cel cu placebo. Pacientii care luasera montelukast au avut mai multe sanse de a fi tratati cu succes dupa un episod de agravare a astmului si, deci, mai multe sanse de a ramane stabilizati clinic.

Daca se are in vedere faptul ca a fost bazat pe timp (12 saptamani dupa repartizarea aleatoare), si nu pe evenimente, studiul are unele limite. La anumiti pacienti, ar fi fost posibil ca scaderea dozelor (bazata pe stabilizarea clinica) sa continue si dupa cele 12 saptamani de studiu; din acest motiv, nu se cunoaste numarul real al subiectilor care ar fi putut sa-si opreasca tratamentul cu corticosteroizi in inahalatie. In plus, deoarece pacientii nu au mai fost urmariti dupa cele 12 saptamani, nu stim cati dintre ei au necesitat reintroducerea corticosteroizilor in inhalatie pentru a mentine compensarea clinica a bolii. Un studiu cu o perioada de urmarire mai lunga ar permite intelegerea mai completa a importantei clinice a efectului exercitat de montelukast, observat in studiul de fata.

Monteluskat a fost, in general, bine tolerat de catre lotul de astmatici tratati cu doze ridicate de corticosteroizi in inhalatie. Experimentele clinice efectuate prin metoda dublu orb, controlate cu placebo, au confirmat siguranta utilizarii pe termen scurt a medicamentului mentionat (£ trei luni), la adulti si la copii (de sase-14 ani).6-9 Pentru a intelege profilul de siguranta pe termen lung a administrarii antagonistilor de receptor pentru leucotriene sunt necesare si alte studii clinice pe termen lung, precum si o experienta clinica reala, la nivel international.

In concluzie, rezultatele noastre sugereaza ca antagonistii de receptor pentru leucotriene, de tipul montelukastului pot fi utili pentru tratamentul pe termen lung al pacientilor astmatici care necesita doze ridicate de corticosteroizi in inhalatie.

Membrii Montelukast Study Group sunt enumerati pe website-ul BMJ. Multumim lui Ji Zhang pentru sfaturile statistice de specialitate si lui Lars-Olof Eriksson, pentru monitorizarea studiului.

Contributii: Manuscrisul a fost scris in colaborare de TFR, JAL, C-GL, EI, PG si SK. TFR, JAL, BCS, SK, C-GL si TC au participat in elaborarea protocolului de studiu. C-GL, EI, MJN, AFF si PG au participat la culegerea datelor. SK si TC au participat la planificarea statistica si la analiza. TFR este garantul studiului.

Finantare: Studiul a fost sprijinit financiar printr-o donatie de la Merk Research Laboratories, Rahway, NJ.

Conflict de interese: C-GL este membru in comitetul consultativ Merk, AFF are venituri de la Merk si este membru al biroului de relatii cu publicul, MJN este membru al biroului de relatii cu publicul al Merk si este membru unui consiliu stiintific sponsorizat de Merk, iar EI este membru al unui consiliu stiintific sponsorizat de Merk.

Randomised, placebo controlled trial of effect of a leucotriene receptor antagonist, montelukast, on tapering inhaled corticosteroids in astmatic patients
BMJ 1999;319:87-90

University Hospital, Lund, Sweden
Claes-Goran Lofdahl, professor of respiratory medicine
Department of Pulmonary and Immunology, Merk Research Laboratories, Rahway, NJ 07065, USA
Theodore F Reiss, senior director
Jonathan A Leff, associate director
Beth C Seidenberg, vice president, clinical research
Department of Biostatistic and Research Data System, Merk Research Laboratories
Thomas Capizzi, senior director, clinical biostatistics
Sudeep Kundu, senior biometrician
Brigham and Women s Hospital, Boston, MA, USA
Elliot Israel, director, clinical research
Allergy Associate PC Research Center, Portland, OR, USA
Michael J Noonan, clinical investigator
Allergy and Asthma Centers of Charleston, North Charleston, SC, USA
Albert F Finn, clinical associate professor of medicine, microbiology and immunology
Arnaud de Vilenueve Hospital, Montpellier, France
Philippe Godard, professor of medicine

Correspondence to: T F Reiss Theodore-Reiss@Merk.com

1. US Department of Health and Human Services. National Heart, Lung, and Blood Institute/World Health Organisation Workshop Report. Global initiative for asthma: global strategy for asthma management and prevention. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health , 1995(Publication No 95-3659, chapter 7.)

2. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, Tattersfield AE, O'Byrne P, Barnes PJ, et al, for the Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1405-1411.

3. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G, on behalf of Allen and Hanburys Limited UK Study Group. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Lancet 1994; 344: 219-224.

4. Dworski RT, Fitzgerald GA, Oates JA, Sheller JR. Effect of oral prednisone on airway inflammatory mediators in atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 953-959.

5. Rididick CA, Ring WL, Baker JR, Hodulik CR, Bigby TD. Dexamethasone increases expression of 5-lipoxygenase and its activating protein in human monocytes and THP-1 cells. Eur J Biochem 1997; 246: 112-118.

6. Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg BC, Edwards TB, for the Montelukast Clinical Research Study Group. Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonist, in the treatment of chronic asthma. Arch Intern Med 1998; 158: 1213-1220.

7. Noonan MJ, Chervinsky P, Brandon M, Zhang J, Kundu S, McBurney J, et al, for the Montelukast Asthma Study Group. Montelukast, a potent leukotriene receptor antagonist, causes dose-related improvements in chronic asthma. Eur Respir J 1998; 11: 1232-1239.

8. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, Nguyen H, Seidenberg BC, Reiss TF, et al. Montelukast for chronic asthma in 6- to 14-year-old children. a randomized, double-blind trial. JAMA 1998; 279: 1181-1186.

9. Leff JA, Busse WW, Pearlman D, Bronsky EA, Kemp J, Hendeles L, et al. Treatment of mild asthma and exercise-induced bronchoconstriction with montelukast, a leukotriene receptor antagonist. N Engl J Med 1998; 339: 147-152.

10. Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF, Hendeles L, Boulet LP, Wei LX, et al. Montelukast reduces airway eosinophilic inflammation in asthma: a randomized, controlled trial. Eur Respir J (in press).

11. Reiss TF, Sorkness CA, Stricker W, Botto A, Busse WW, Kundu S, et al. Effects of montelukast (MK-0476), a potent cysteinyl leukotriene receptor antagonist, on bronchodilation in asthmatic patients treated with and without inhaled corticosteroids. Thorax 1997; 52: 45-48.

12. Reiss TF, Altman LC, Chervinsky P, Bewtra A, Stricker WE, Noonan GP, et al. Effects of montelukast (MK-0476), a new potent cysteinyl leukotriene (LTD4) receptor antagonist, in patients with chronic asthma. J Allergy Clin Immunol 1996; 98: 528-534.

13. Kundu S, Noonan N, Friedman BS, Reiss TF, Leff JA. Use of a composite clinical score allows safe tapering of inhaled corticosteroids in asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: A352.

14. Santanello NC, Barber BL, Reiss TF, Friedman BS, Juniper EF, Zhang J. Measurement characteristics of two asthma symptom diary scales for use in clinical trials. Eur Respir J 1997; 10: 646-651.

15. American Thoracic Society. Standardization of spirometry. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1107-1136.

16. Tamaoki J, Kondo M, Sakaj N, Nakata J, Takemura H, Nagai A, et al, on behalf of the Tokyo Joshi-Idai Asthma Research Group. Leukotriene antagonist prevents exacerbation of asthma during reduction of high-dose inhaled corticosteroid. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1235-1240.

17. Barnes PJ, Pedersen S, Busse WW. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New developments. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: S1-53.

18. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Use of inhaled corticosteroids and the risk of cataracts. N Engl J Med 1997; 337: 8-14.

19. Hanania NA, Chapman KR, Kesten S. Adverse effects of inhaled corticosteroids. Am J Med 1995; 98: 196-208.

20. Kamada AK, Szefler SJ, Martin RJ, Boushey HA, Chinchilli VM, Drazen JM, et al. Issues in the use of inhaled glucocorticoids. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1739-1748.

21. Erzurum SE, Leff JA, Cochran JE, Ackerson LM, Szefler SJ, Martin RJ, et al. Lack of benefit of methotrexate in severe, steroid-dependent asthma. Ann Int Med 1991; 114: 353-360.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr Rodica CHIRCULESCU
Autor: