Raloxifenul un medicament multifunctional ?

Recentele descoperiri cu privire la modulatorul selectiv pentru receptorii de estrogeni (SERMs) par sa aiba potentialul de a modifica terapeutica.

Datele existente despre multiplele efecte ale raloxifenului au generat controverse serioase referitor la faptul ca ar putea fi primul medicament multifunctional. Raloxifenul a fost produs pentru prevenirea osteoporozei si, ca si estrogenii, poate reduce riscul bolilor cardiovasculare. In plus, medicamentul diminueaza incidenta cancerului de san fara a creste riscul celui de endometru. Modulatorii selectivi pentru receptorii de estrogeni ca raloxifenul introduc concepte noi, importante pentru medici, dar cum ajungem la aceste concepte si care sunt dovezile care sustin validitatea acestei teorii?

Descrierea specificitatii locului de actiune a tamoxifenului si raloxifenului au deschis calea pentru noi aplicatii ale medicamentelor cunoscute initial ca antiestrogene nesteroide.1,2 Pana atunci, medicamentul a fost utilizat pentru tratarea cancerului de san, iar apoi tamoxifenul a fost utilizat ca agent preventiv al cancerului de san la femeile cu risc crescut.4 Tamoxifenul nu ar fi fost acceptat niciodata ca agent preventiv daca ar fi avut o actiune antiestrogenica la nivelul oaselor, ceea ce ar fi determinat o crestere a incidentei osteoporozei. Descoperirea ca "antiestrogenii" ar fi capabili nu doar sa blocheze actiunea estrogenilor in glanda mamara, ci sa si mimeze efectul estrogenilor la nivelul osului1,5 a avut drept rezultat modificarea teoriei cu privire la prevenirea cancerului de san. Pot fi produse medicamente pentru profilaxia osteoporozei, avind ca efect secundar benefic si prevenirea cancerului de san.3 Importanta acestei strategii se bazeaza pe faptul ca jumatate din numarul de femei la care se instaleaza cancerul de san nu prezinta factori de risc ce pot fi identificati,6 ceea ce face ca aplicarea strategiei de prevenire a bolii doar la femeile cu grad ridicat de risc7 sa reprezinte o solutie incompleta a problemei.

Avand la baza un concept clar, raloxifenul a fost solutia. Medicamentul a fost aprobat pentru prevenirea osteoporozei pe baza activitatii sale estrogen-like,8 dar ce se poate spune despre efectul lui in ceea ce priveste incidenta cancerului de san? Ipoteza3 a fost testata in cadrul unui studiu clinic care a evaluat efectele raloxifenului (60 si 120 mg pe zi) in tratamentul fracturilor inregistrat la femeile aflate in perioada de post-menopauza.9 Raloxifenul a produs o scadere de 76% a incidentei cancerului de san. Aceasta a fost vestea buna: ipoteza functioneaza. Oricum, desi datele par a fi extrem de bune, ele reprezinta o concluzie secundara, care nu poate fi apreciata ca fiind comparabila cu principalul rezultat final al unui studiu clinic. Farmacologia modulatorilor selectivi pentru receptorii de estrogeni este previzibila, dar raloxifenul nu poate fi comercializat inca in scopul prevenirii cancerului de san. ~ncercarile de a compara eficienta relativa a raloxifenului cu cea a tamoxifenului, dintr-un studiu recent, cu tamoxifen, efectuat in Statele Unite, au fost nerelevante, deoarece populatiile de studiu erau complet diferite.7 Tamoxifenul a fost testat pe loturi de femei cu virste cuprinse intre 35 si 75 de ani, cu un risc crescut de cancer de san, insa puterea studiului rezida in rata evenimentelor. ~n studiul clinic cu tamoxifen s-a inregistrat o scadere cu 50% a formelor invazive si neinvazive de cancer de san, dintr-un total de 264 de cazuri de cancer invaziv si 104 cazuri de carcinom ductal in situ.7 Studiul asupra actiunii raloxifenului in osteoporoza, efectuat pe un lot de femei aflate la menopauza a avut in total numai 40 de cazuri de cancer de san invaziv si 14 cazuri de carcinom ductal in situ.9

Rezultatele obtinute in urma utilizarii raloxifenului9 trebuie privite ca o dovada a faptului ca ipoteza functioneaza,3 precum si ca o valoroasa idee preliminara pentru un viitor studiu clinic prospectiv. In studiul clinic STAR (studiul tamoxifenului si raloxifenului), care se desfasoara, in prezent, in Statele Unite ale Americii si in Canada, 22 000 de femei aflate la menopauza, cu risc crescut de cancer, au fost repartizate aleator in vederea administrarii tratamentului cu tamoxifen (20 mg pe zi) sau cu raloxifen (60 mg pe zi, doza uzuala pentru prevenirea osteoporozei).10 Nu vor fi recrutate femei aflate in premenopauza, pentru ca raloxifenul nu a fost testat pe aceasta categorie de subiecti ? doar este, mai ales, un medicament utilizat pentru tratarea osteoporozei. Studiul clinic STAR va evalua incidenta cancerului de san la sapte ani si va formula concluzii referitoare la bolile cardiovasculare, osteoporoza si cancerul de endometru.

Deoarece raloxifenul a scazut nivelul concentratiei colesterolului circulant, a fost initiata, de asemenea, testarea lui la femeile ce prezentasera un risc crescut de boala coronariana in cadrul studiului clinic RUTH (utilizarea raloxifenului pentru inima), in care rezultatul final principal privea bolile cardiovasculare.10 La finalul studiilor STAR si RUTH vor fi disponibile noi date prospective, pe baza carora se va putea infirma sau confirma faptul ca raloxifenul este sau nu un medicament multifunctional.

Viitorul modulatorilor selectivi pentru receptorii de estrogeni se arata promitator, dar ce anume poate fi recomandat, la ora actuala, medicului practician? In Statele Unite, tamoxifenul este aprobat pentru tratarea si prevenirea cancerului de san. A fost testat prospectiv timp de 25 de ani.12 Raloxifenul este aprobat pentru prevenirea osteoporozei, dar in prezent exista dovezi care sustin ca poate reduce incidenta cancerului de san la pesoanele varstnice. O scadere a riscului cancerului de san contrasteaza cu efectele terapiei de substitutie hormonala, dar trebuie subliniat faptul ca nici tamoxifenul, nici raloxifenul, nu amelioreaza simptomele menopauzei, deci nu pot inlocui terapia de substitutie hormonala. Cel mai important este faptul ca, desi este un derivat chimic al tamoxifenului, raloxifenul nu a fost testat ca agent terapeutic in cancerul de san, deci nu exista nici o dovada care sa sugereze ca ar fi recomandabila inlocuirea tamoxifenului cu raloxifen. De fapt, ar putea fi chiar periculos, pentru ca nu exista nici o informatie nici in legatura cu doza utilizata. Se poate afirma, totusi, ca este confirmata eficienta raloxifenului ca agent in tratarea osteoporozei, iar dovada rolului sau multifunctional trebuie sa astepte rezultatele studiilor aflate in curs de desfasurare. Oricum, este clar ca a inceput o noua era a terapiei de prevenire si ca, in cursul procesului de desfasurare a studiilor clinice, crearea unei game intregi de noi medicamente multifunctionale va deveni o realitate in decada urmatoare.

VCJ a primit fonduri pentru cercetare de la Wyeth Ayerst, SmithKlein Beecham si Eli Lilly, iar atit el, cit si MM, sunt membri ai comitetului de avizare de la Eli Lilly si membri in biroul purtatorilor de cuvant de la Astra Zeneca. Niciunul dintre ei nu detine functii in cadrul altor companii farmaceutice.

Raloxifene as a multifunctional medicine?
Current trials will show whether it is effective in both osteoporosis and breast cancer
BMJ 1999;319:331-2

V Craig Jordan professor of cancer pharmacology
M Morrow professor of surgery
Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center, Northwestern
University Medical School, Chicago, Illinois 60611, USA

1. Jordan VC, Phelps E, Lindgren JU. Effect of antiestrogens on bone in castrated and intact female rats. Breast Cancer Res Treat 1987; 10: 31-35.

2. Gottardis MM, Jordan VC. The antitumor actions of keoxifene (raloxifene) and tamoxifen in the N-nitrosomethylurea-induced rat mammary carcinoma model. Cancer Res 1987; 47: 4020-4024.

3. Lerner LJ, Jordan VC. Development of antiestrogens and their use in breast cancer. Cancer Res 1990; 50: 4177-4189 .

4. Powles TJ, Hardy JR, Ashley SE, Farrington GM. Cosgrove D, Dovey JB, et al. A pilot trial to evaluate the acute toxicity and feasibility of tamoxifen for prevention of breast cancer. Br J Cancer 1989; 60: 126-133.

5. Love RR, Mazess RB, Barden HS, Epstein S, Newcomb PA, Jordan VC, et al. Effects of tamoxifen on bone mineral density in postmenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 1992; 326: 852-856.

6. Madigan M, Zeigler R, Benichou J, Byrne C, Hoover RN. Proportion of breast cancer cases in the United States explained by well established risk factors. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 1681-1685.

7. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1371-1388

8. Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlack BH, Ravoux AC, Shah AS, Huster WJ, et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997; 337: 1641-1647.

9. Cumming SR, Eckert S, Krueger KA, Grady D, Powles TJ, Cauley JA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women. JAMA 1999; 281: 2189-2197.

10.Jordan VC, Morrow M. Tamoxifen, raloxifene and the prevention of breast cancer. Endocrine Rev 1999; 20: 253-278.

11.Walsh BW, Kuller LH, Wild RA, Paul S, Farmer M, Lawrence JB, et al. Effects of raloxifene on serum lipids and coagulation factors in healthy postmenopausal women. JAMA 1998; 279: 1445-1451.

12.Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 1998; 351: 1451-1467

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr Laura CIOBANU
Autor: