Glontul magic pentru obezitate

Cine nu s-ar bucura sa descopere un glont magic, care sa poata fi tras in persoanele obeze, pentru ca ele sa devina slabe si sanatoase pentru totdeauna?

In Statele Unite, aproximativ o treime dintre adulti sunt obezi - acesta inseamna ca prezinta un indice al masei corporale (greutatea(kg)/talia(m)2) mai mare de 27.1 Diagnosticul poate fi stabilit cu destula exactitate de catre oricine. Persoanele obeze par "scunde si indesate" si prezinta, de obicei, proeminente abdominale si coapse diforme. Zeci de miliarde de dolari sunt cheltuiti pentru diete, medicamente, cure in statiunile balneare sau alimente speciale si pentru counselling cu privire la modificarea comportamentului. Orice descoperire stiintifica, referitoare la aportul alimentar sau obezitate, devine rapid "subiect fierbinte" pentru mijloacele de informare. Lista de best seller-uri include, de obicei, o carte cu recomandari pentru o dieta noua sau o asociere a dietei cu comportamentul, care asigura controlul greutatii corporale. Autoritatile medicale, si, in special, persoanele care raspund de sanatatea publica, avertizeaza cu privire la prevalenta si riscurile, in continua crestere, ale obezitatii.

Un editorial, aparut recent in New England Journal of Medicine, confirma esecurile tratamentelor actuale si investigheaza beneficiile scaderii ponderale, reamintindu-ne de legatura puternica dintre obezitate si afectiuni precum hipertensiunea arteriala si diabet.2 

 Idei principale 

  • In tarile dezvoltate, tot mai multe persoane devin obeze si se cheltuie milioane de lire sterline pentru tratarea obezitatii
  • Pana acum, tratamentele medicamentoase au prezentat o eficienta limitata, iar unele au determinat efecte secundare severe
  • Mentinerea balantei energetice este un proces complex, influentat de factori hormonali, genetici, psihosociali si de mediu
  • Studiile genetice nu par sa evidentieze un glont magic universal, desi este posibil sa se realizeze un tratament pentru persoanele care prezinta mutatii rare
  • Cautarea glontului magic are sens, atat timp cat faciliteaza intelegerea mai profunda a procesului de control al metabolismului energetic

Din moment ce tratamentele actuale se insotesc atat de des de esecuri, numai un glont magic ne-ar permite sa realizam un experiment, pentru a determina beneficiile complete ale scaderii ponderale. Suntem noi la un pas de a descoperi un medicament care sa rezolve aceasta problema?

Metode

Acest articol se bazeaza pe observatiile mele si pe o analiza a literaturii recent aparute, cu privire la tratamentul medicamentos al obezitatii.

Tratamentul medicamentos al obezitatii

Pentru tratarea obezitatii sunt utilizati de multi ani agonistii simpatici, precum amfetaminele, care au un efect anorexigen tranzitoriu. Desi medicamentele eliberate fara prescriptie medicala, precum fenilpropanolamina, cu sau fara cofeina, sunt comercializate inca, din 1992 tratamentul medicamentos al obezitatii a inceput sa piarda din interes. Principalele metode de reducere a obezitatii au fost dietele cu continut scazut in grasimi si activitatea fizica sustinuta, insotite, sau nu, de modificari comportamentale.

Un nou val de entuziasm pentru tratamentul farmacologic a aparut dupa publicarea unui studiu, care demonstreaza ca asocierea dintre fenteramin, un medicament amfetamin-like si fenfluramin, un inhibitor al recaptarii serotninei, au determinat scaderea greutatii corporale, scadere care s-a mentinut o perioada lunga de timp.3 Aceasta descoperire a suscitat un enorm interes, chiar daca analiza atenta a rezultatelor publicate a evidentiat faptul ca numai aproximativ o cincime dintre persoanele care au inceput studiul au dus la bun sfarsit tratamentul, pe o durata de trei, pana la patru ani si ca persoanele care au urmat o cura terapeutica completa au prezentat scaderi ponderale de numai 9% din greutatea corporala initiala. Mai mult, efectul pare a fi in scadere, la unele persoane care au continuat tratamentul.4

Salva de gloante nu chiar atat de magice, a atins maximul sau in 1996, atunci cand au fost eliberate 18 milioane de retete, pentru fenteramin si fenfluramin si mai mult de 2 milioane de retete, pentru noul medicament impotriva obezitatii: dexfenfluramin.5

Dexfenfluramin este unul dintre cei doi izomeri ai fenfluraminului; el prezinta actiune anorexigena completa, dar mai putine efecte secundare, comparativ cu asocierea celor doi izomeri. Efectele pe termen lung, ale noilor medicamente, nu au fost evaluate complet, dar una dintre ipotezele favorabile este aceea ca pacientii ar putea obtine o scadere ponderala de 10, pana la 20% intr-un an, desi aceasta scadere ponderala nu poate fi mentinuta complet, prin continuarea tratamentului - putin probabil, un glont magic. In plus, s-a dovedit ca asa numita combinatie "phen-fen" ar putea fi mai mult glont decat magic. Multe dintre persoanele care au primit aceste medicamente au prezentat disfunctie valvulara neasteptata, iar dexfenfluraminul a fost retras de pe pietele engleza si americana, anul trecut.

Actualii candidati pentru glontul magic includ sibutramina - medicament care inhiba recaptarea atat a serotoninei, cat si a noradrenalinei, inducand anorexie; olestra - un substituent gras, care prezinta calitatile unei grasimi, dar care nu poate fi absorbit; orlistat-ul - blocheaza actiunea lipazei pancreatice, inhiband absorbtia grasimilor. Pentru a evalua sansa de succes a acestor agenti noi, ar fi util sa reconsideram datele existente, cu privire la reglarea metabolismului energetic la om, precum si disfunctia manifestata cel mai frecvent: obezitatea.

Mentinerea balantei energetice

Intr-un articol recent aparut, eu si colegii mei am subliniat incredibila intricare si complexitate a sistemului care mentine un nivel fix al stocarii energiei.6 Echilibrul intre aportul alimentar si consumul energetic, care mentine constante rezervele energetice atat la persoanele normoponderale, cat si la cele obeze, este determinat de metabolismul muscular, hepatic, pancreatic si intestinal. Acest echilibru este reglat de hormonii corticosuprarenalieni si cei sexuali, precum si de tesutul adipos, care creeaza impreuna un set complex de semnale, convertite la nivel central in controale nervoase si umorale autonome, influentand astfel consumul energetic si aportul alimentar. Acest sistem complex este amenintat de puternicii factorii psihosociali si comportamentali. Sistemul asigura stocarea relativ constanta a grasimilor la nivelul tesutului adipos si capacitatea de a raspunde la evenimentele din mediul extern, precum perioadele de foamete sau obiceiurile alimentare si activitatea fizica.

Exista atat de multe cai suplimentare si mijloace accesorii de control al metabolismului energetic, astfel incat o singura schimbare este putin probabil sa modifice nivelul stocarii de grasimi. Pentru ca un medicament sa fie chiar si partial eficient, el trebuie sa parcurga si sa influenteze functia a numeroase bucle importante ale acestui sistem, ceea ce face posibila aparitia efectelor adverse nedorite. Tratamentul trebuie sa se adreseze unui procent crescut din populatie, trebuie sa fie zilnic si pe toata durata vietii. Avand in vedere modelul universal al persoanei zvelte din cultura noastra, potentialul de aparitie a abuzului sau utilizarii incorecte a unor asemenea medicamente reprezinta o mare preocupare. Fara cunoasterea completa a modului de lucru al sistemului, se pot produce mai degraba deteriorari, decat imbunatatiri ale starii actuale. Gloantele trase in mecanismele de control determina o scadere ponderala de scurta durata, dar nu exista inca un glont magic, care sa loveasa mecanismul central de control si care sa determine schimbari permanente in stocarea grasimii, fara efecte adverse sau cu atat de putine efecte secundare, incat pretul biologic sa poata fi acceptat.

Factori genetici

Umplerea golurilor din planul de organizare al controlului metabolismului energetic reprezinta urmatorul pas, in cautarea glontului magic. Daca am putea localiza mecanismele centrale de control sau anumite elemente importante, care stabilesc nivelul stocarii grasimilor, probabil ca am putea inventa gloante magice, care sa restabileasca aceste mecanisme si, astfel, sa eradicheze obezitatea. In prezent, studiile genetice adauga informatii noi la harta organizationala. Cunostintele bazate pe observatii fiziologice si biochimice, impreuna cu efectele ablatiei cerebrale specifice si ale stimularii cerebrale, sunt completate prin studii asupra genomului, efectuate pe rozatoare care prezinta mutatii si care devin obeze. La soarece sunt cunoscute, de multi ani, cinci tipuri de obezitate produsa de mutatii, iar la sobolan inca un tip de astfel de obezitate, dar localizarea exacta a defectelor genetice la aceste animale a fost stabilita recent.7 Pana acum, au fost identificate toate genele mutante responsabile de obezitatea la animale si este cunoscut faptul ca exista asemanari importante intre genele rozatoarelor si genele umane. Mai mult, datele cu privire la rolul factorilor genetici in obezitatea umana au devenit din ce in ce mai solide, prin studiile efectuate pe gemeni si pe familii, care prezinta, sau nu, obezitate.

Un exemplu al relatiei dintre aceste gene si obezitatea umana este oferit de soarecele ob. Acest soarece prezinta o afectiune transmisa autozomal recesiv, care face tesutul adipos incapabil sa secrete proteina numita leptina. Leptina functioneaza ca un semnal pentru sistemul nervos central, atat pentru aportul alimentar, cat si pentru consumul de energie, iar in cazul soarecilor ob homozigoti deficitul de leptina reprogrameaza mecanismele de control, astfel incat se ajunge la starea de obezitate. Pentru asemenea animale, leptina reprezinta intr-adevar un glont magic. Desi organismul uman produce leptina, deficitul de leptina este foarte rar.8 Dar soarecii ob si alti soareci mutanti ofera, intr-adevar, informatii noi cu privire la organizarea controlului energetic. Alte mutatii, precum cele care determina obezitatea la rozatoare, au fost cercetate la om, dar ele sunt, probabil, foarte rare. Aceste mutatii sunt rare si la rozatoare. Totusi, industria farmaceutica si biotehnologia investigheaza genele mutante ale rozatoarelor si peptidele cu care ele interactioneaza, precum neuropeptidul Y, pentru a determina potentialul lor in tratrea obezitatii. Pare posibil ca produsele acestor gene sa devina gloante magice, numai in acele cazuri in care exista o mutatie genetica umana omologa. Deoarece aceste cazuri sunt rare, nu putem fi foarte optimisti, cu privire la faptul ca glontul magic va fi descoperit in curand.

Va exista vreodata un glont magic?

Cresterea uimitoare a numarului de cazuri de obezitate, in situatia in care exista alimente din belsug si noi suntem ispititi sa consumam cantitati mari si sa reducem consumul energetic, sugereaza ca factorii genetici, care controleaza metabolismul energetic sunt responsabili de influentele factorilor de mediu, in perioada de crestere si dezvoltare. Copilaria, relativ lunga la specia umana, comparativ cu cea a animalelor, sugereaza faptul ca pot exista efecte precoce ale factorilor de mediu. Deoarece obezitatea umana este o afectiune multigenica si cresterea si dezvoltarea pot fi influentate de diferiti factori de mediu, sistemul este mult mai complex, comparativ cu cel al rozatoarelor. Dar cautarea gloantelor, chiar inainte de intelegerea completa a metabolismului energetic, ramane valabila. Fiecare pas inainte ofera o definitie mai exacta a sistemului de control si, in final, aceste informatii pot fi utilizate, impreuna cu observatiile atente si analizele experimentale asupra evenimentelor genetice, care sunt active si modificabile, in orice etapa a cresterii si dezvoltarii. Este posibil ca, numai in cazurile cele mai rare, "setul" structural final sa poata fi rasturnat de catre orice glont, dar pot fi identificate mijloace, care sa inverseze interactiunea dintre obezitate si cea mai importanta afectiune asociata - diabetul de tip II. Chiar mai mult, pentru a preveni aparitia obezitatii, s-ar putea realiza interventii sigure, in stadiile initiale ale dezvoltarii.

Astfel, posibilitatea gasirii glontului magic pentru obezitate poate fi indepartata, dar cercetarea este importanta, deoarece ea dezvaluie informatii noi, cu privire la evolutia si reglarea misterioasei balante energetice de-a lungul unei perioade indelungate a vietii noastre. Este posibil sa nu existe nici un glont magic, dar cercetarea reprezinta un tel nou si important pentru industria farmaceutica, ce ar putea conduce la franarea epidemiei actuale a obezitatii.

Magic bullet for obesity
BMJ 1998;317:1136-8

Rockefeller University, New York, NY 10021-6399 USA
Jules Hirsch, Sherman Fairchild professor Hirsch@raockvax.rockefeller.edu

1. Kuczmarski RJ, Flegal KM, Campbell SM, Johnson CI. Increasing prevalence of overweight among US adults: the national health and nutrition examination surveys, 1960 to 1991. JAMA 1994;272:205-11.

2. Kassirer JP, Angell M. Losing weight - an ill-fated new year's resolution. N Engl J Med 1998;338:52-4.

3. Weintraub M, Sundaresan PR, Cox C. Long-term weight control study V (weeks 190 to 210): follow-up of participants after cessation of medication. Clin Pharmacol Ther 1992;51:615-8.

4. Hirsch J. Commentary son Goldstein DJ, Potvin JH. Long-term weight loss: the effect of pharmacologic agentst. Am J Clin Nutr 1994;60:658-9.

5. Hirsch J. The treatment of obesity with drugs. Am J Clin Nutr 1998;67:2-3.

6. Rosenbaum M, Leibel RL, Hirsch J. Medical progress: obesity. N Engl J Med 1997;337:396-407.

7. Leibel RL, Chung WR, Chua SC. The molecular genetics of rodent single gene obesities. J Biol Chem 1997;272:31937-40.

8. Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, Wareham NJ, et al. Congenital leptin deficiency is associated with early onset obesity in humans. Nature 1997;387:903-8.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr Teodora SOLOMON
Autor: