Ce inseamna analiza optiunii terapeutice? Urmarirea studiilor controlate, cu esantionare aleatoare, publicate in literatura de specialitate

Rezumat

Obiective:

Evaluarea calitatii metodologice a analizei optiunii terapeutice asa cum este prezentata in studiile controlate, cu esantionare aleatoare, publicate in patru reviste medicale de circulatie internationala.


Protocol de lucru:


Studiu statistic al datelor furnizate de totalitatea studiilor controlate, cu esantionare aleatoare, publicate in 1997, in BMJ, Lancet, JAMA si New England Journal of Medicine.


Principalii parametri urmariti:


Metodele prin care s-au rezolvat aspectele legate atit de abaterea de la alocarea aleatoare, cit si de datele care lipseau.

Rezultate:

O suta nouasprezece (48%) dintre studiile selectate au facut referire la analiza optiunii terapeutice. Dintre acestea, 12 au exclus pacientii care nu incepusera interventia terapeutica alocata, iar trei nu au analizat toti subiectii inclusi in esantioanele stabilite aleator. Cinci studii au afirmat explicit ca nu au existat abateri de la alocarea aleatoare.

 Mesaje cheie 

  • Optiunea terapeutica furnizeaza o estimare pragmatica a beneficiilor unei modificari a strategiei terapeutice la pacientii care au primit tratament conform planificarii
  • Aplicarea completa a optiunii terapeutice este posibila doar atunci cind sunt disponibile datele referitoare la variabilele de baza ale tuturor subiectilor repartizati prin esantionare aleatoare
  • Aproape jumatate din totalitatea lucrarilor publicate cu privire la studiile controlate, cu esantionare aleatoare, au confirmat utilizarea optiunii terapeutice, dar modul de interpretare a abaterilor de la alocarea prin esantionare aleatoare a variat mult
  • In multe dintre studii lipseau datele referitoare la variabilele de baza, iar metodele de interpretare a lor au fost, in general, inadecvate, ceea ce putea reprezenta o sursa de erori metodologice
  • Analizele optiunii terapeutice sunt adesea descrise sau aplicate in mod necorespunzator

Restul de 99 de studii se pare ca au analizat datele in concordanta cu alocarea aleatoare, dar numai 34 dintre ele au prezentat-o intr-o maniera explicita. Din 89 (75%) dintre studii lipsesc unele date referitoare la variabilele primare studiate. Metodele utilizate pentru rezolvarea acestui aspect au fost, in general, neadecvate, putind sa conduca la producerea unui efect terapeutic care nu ilustreaza realitatea. In 29 (24%) dintre studii, mai mult de 10% din raspunsuri erau incomplete in ceea ce priveste parametrii initiali, iar metodele de abordare a aspectului referitor la raspunsurilor care lipseau au fost similare in aceasta categorie.

Concluzii:

Metoda optiunii terapeutice este, adesea, descrisa si aplicata in mod neadecvat. Se impune ca autorii, pe de-o parte, sa prezinte in mod explicit modul de abordare a abaterilor de la alocarea aleatoare si a rezultatelor lipsa si, pe de alta parte, sa ia in discutie efectul potential al oricarui raspuns lipsa. Ar fi bine ca cititorii sa evalueze intr-o maniera critica validitatea analizelor optiunii terapeutice publicate.

Introducere:

"Optiunea terapeutica" reprezinta o strategie de analiza a studiilor controlate, cu esantionare aleatoare, ce compara pacientii inclusi in grupele de studiu in care au fost alocati aleator. Aceasta este interpretata, in general, ca si cum ar fi inclus toti pacientii, indiferent daca indeplineau sau nu criteriile de selectare, tratamentul pe care-l primisera, de fapt, precum si retragerea ulterioara a subiectilor sau abaterea de la protocolul de studiu. Exista, totusi, controverse privind validitatea excluderii din analiza optiunii terapeutice a cazurilor specifice3 din fiecare dintre aceste categorii. Daca nu se efectueaza analiza optiunii terapeutice este posibil ca efcienta clinica sa fie supraestimata.2

Metoda de analiza a optiunii terapeutice are doua obiective principale. In primul rind, prin metoda respectiva se reuseste ca grupele terapeutice similare sa nu fie afectate de variatia indusa de procedeul de esantionare aleatoare. Acesta este motivul pentru care s-a recurs la esantionare aleatoare, iar caracteristica respectiva poate fi pierduta daca analiza nu este efectuata pe grupe produse de procesul de randomizare. De exemplu, intr-un studiu care a comparat tratamentul medical cu cel chirurgical la pacientii cu angina pectorala stabila, unii pacienti alocati interventiei chirurgicale au decedat inainte de a fi operati.3 Daca aceste decese nu sunt atribuite interventiei chirurgicale prin utilizare analizei optiunii terapeutice, interventia chirurgicala poate fi asociata in mod fals cu o rata redusa a mortalitatii (vezi tabelul 1).

In al doilea rind, analiza optiunii terapeutice permite noncomplianta si deviatiile clinicienilor de la strategia studiului. Exista desigur, exceptii. Unele tipuri de deviatie de la alocarea randomizata se pot produce doar in contextul particular al studiului, nefiind posibile in practica de zi cu zi. De exemplu, intr-un studiu ce compara vaccinarea activa cu placebo exista posibilitatea ca vaccinul placebo sa fie incorect administrat in locul celui activ, fapt ce nu s-ar putea produce in afara studiului si, de aceea, nu este necesar sa fie inclus in estimarea eficientei potentiale. Cu toate acestea, majoritatea tipurilor de abatere de la protocolul de studiu vor continua sa apara in practica de rutina si, ca urmare, trebuie incluse in beneficiul estimat al modificarii conduitei terapeutice. Analiza optiunii terapeutice este, din acest motiv, mult mai potrivita pentru studiile practice4 ce se refera la eficienta unei interventii terapeutice, decit pentru investigatiile explicative ale eficientei.

Adesea, abaterile de la alocarea aleatoare au ca rezultat lipsa datelor despre parametrii studiati. Aplicarea completa a metodei optiunii terapeutice este posibila doar cind astfel de date complete sunt disponibile pentru toti subiectii repartizati aleator in grupe de tratamnet. Intotdeauna trebuie avute in vedere minimalizarea raspunsurilor care lipsesc si urmarirea subiectilor care abandoneaza tratamentul, in mod special pentru implementarea analizei optiunii terapeutice.5 Nu exista nici un consens privind modul in care trebuie abordate raspunsurile lipsa in cadrul analizei optiunii terapeutice, iar in situatii diferite pot fi oportune metode de abordare diferite. Conduita practica variaza de asemenea in ceea ce priveste abordarea includerilor false (subiecti care, dupa includerea in esantioane aleatoare, se dovedeste ca nu intrunesc criteriile de includere). Astfel, nu exista nici o definitie unica a analizei optiunii terapeutice, iar modul de formulare al acesteia se pare ca are sensuri diferite pentru autori.6 Am efectuat o statistica a studiilor recent publicate si am examinat modul in care a fost aplicata propriu-zis analiza optiunii terapeutice.

Metode

Am identificat toate studiile controlate, cu esantionare aleatoare, publicate in 1997, in patru jurnale medicale de larga circulatie: BMJ, Lancet, JAMA si New England Journal of Medicine. Cu exceptia ultimei, toate celelalte publicatii au adoptat declaratia CONSORT7, conform careia autorii sunt solicitati indice daca analizele datelor au fost efectuate pe baza optiunii terapeutice. Numarul total al studiilor controlate, cu esantionare aleatoare, a fost obtinut prin cautarea pe Medline, in fiecare jurnal, a tipului de articole "studii controlate, cu esantionare aleatoare", care, ulterior, au fost verificate prin confruntare cu titlurile incluse in registrul studiilor clinice controlate, din baza de date Cochrane.8 Jurnalele au fost apoi verificate in biblioteca, pentru a identifica studiile care au semnalat o analiza a optiunii terapeutice. In ceea ce priveste articolele din BMJ si din Lancet, am recurs si la o verificare pe internet a textului integral, pentru a gasi referiri la notiunile de "optiune terapeutica" sau "tentativa terapeutica" (http://www.bmj.com/ si, respectiv, http://www.thelancet.com/).

Tabelul 1 Utilizarea analizei optiunii terapeutice si a altor metode pentru analiza studiului privind  by passul
coronarian si tratamentul medical pentru angina pectorala, la 768 de barbati.2
Rata mortalitatii la doi ani dupa esantionarea aleatoare este prezentata atat pentru interventia alocata, cat si pentru cea aplicata*

  Interventia locala (aplicata) Diferentele privind  procentele mortalitatii (Cl 95%) dupa tratament chirurgical v medical
Medicala
(medical)
Medicala
(chirurgicala)
Chirurgicala
(chirurgicala)
Chirurgicala
(medical)
Nr. supravetuitori 296 48 353 20  -
Nr. decese  27  2  15  6  -
Mortalitate (%) 8.4% 4.0% 4.1% 23.1%  -
Analiza optiunii terapeutice 7.8% (29/373) 5.3% (21/394) 2.4% (-1.0% to 6.1%)
Analiza per protocol 8.4% (27/323) 4.1% (15/368) 4.3% (0.7% to 8.2%)
Analiza tratamentelor efective 9.5% (33/349) 4.1% (17/418) 5.4% (1.9% to 9.3%)
* 77 pacienti nu au primit interventia alocata din diferite motive (unul nu a fost disponibil la control si, drept urmare, nu a fost inclus in tabel). Rata ridicata a decesului in grupul alocat interventiei chirurgicale, dar la care acesta nu s-a practicat , se datoreaza celor sase pacienti  care au decedat inainte de a fi operati. Autorii au prezentat corect analiza optiunii terapeutice care nu atesta existenta unei diferente semnificative la nivelul tratamentelor.

Tabelul 2 Studiile statistice controlate, identificate  pentru evaluare

Jurnal Nr. studii Nr. (%) care au semnalat analiza optiunii terapeutice
BMJ 42 18 (43)
JAMA 35 15 (43)
Lancet 84 45 (54)
N Engl J Med 88 41 (47)
Total 249 119 (48) 

Tabelul 3 Caracteristici ale analizelor optiunilor terapeutice

  Nr (%) de studii (n=119)
Abateri de la alocarea prin esantionare aleatoare
Nu au fost analizate ca fiind esantionate aleator 15 (13)
Au afirmat absenta abaterilor 5 (4)
Au atestat analiza conform esantionarii aleatoare 34 (29)
Se pare ca au analizat conform esantionarii aleatoare 65 (55)
Principalele variabile lipsa
Nici o variabila lipsa 30 (25)
<10% lipsa 60 (50)
 >10% lipsa 29 (24)
Includerile false
Semnalate ca incluse 6 (5)
Semnalate ca excluse 19 (16)
Nici una dintre cele de mai sus 94 (79)

Toate studiile care au prezentat analiza optiunii terapeutice au fost, apoi, evaluate in mod independent, de catre ambii autori. Am avut in vedere abaterile de la alocarea aleatoare, includerile false si datele lipsa. Pentru fiecare studiu am consemnat daca fiecare din elementele de mai sus au fost prezente si, in caz afirmativ, care a fost metoda de analiza si daca aceasta a fost prezentata in mod explicit. Evaluarea raspunsurilor lipsa a fost limitata la parametrii initiali daca vreunul din acestia a fost mentionat. Orice fel de incertitudine sau discordanta metodologica, semnalate in cadrul celor doua tipuri de evaluari, au fost solutionate prin consultari intre autorii analizei.

Rezultate

Aproape jumatate din totalitatea studiilor controlate, cu esantionare aleatoare, contineau, in proportii similare, cite o analiza descrisa in mod explicit ca fiind optiune aterapeutica (tabel 2). Au fost evaluate 119 studii controlate, cu esantionare aleatoare, care au inclus o analiza a optiunii terapeutice. Tabelul 3 prezinta, pe scurt, caracteristicile lor.

In majoritatea studiilor s-a afirmat, in cadrul sectiunii de metodologie, ca a fost utilizata analiza intentiei terapeutice, dar nu s-a specificat modul de abordare a oricarei abateri de la alocarea aleatoare. Dintre cele 15 studii in care analiza n-a tinut cont de alocarea aleatoare, 12 au exclus specific din analiza orice pacienti care nu au inceput tratamentul prescris (tabelul 4). In trei dintre studii, analiza optiunii terapeutice nu a respectat principiul de baza conform caruia toti subiectii esantionati aleator trebuiau evaluati in conformitate cu modul de alocare. Intr-un studiu ce a comparat interventiile chirurgicale conventionale anterioare cu chirurgia laparoscopica, efectuate in vederea corectarii herniei inghinale, au fost exclusi diferiti pacienti, printre care si cei carora nu le-a fost administrat tratamnetul alocat.

Datele tuturor pacientilor repartizati in esantioane aleatoare au fost apreciate pe baza analizei optiunii terapeutice. In analiza de fata nu am inclus urmatoarele categorii de pacienti: cei fara hernii, cei care si-au retras consimtamintul inainte de interventia chirurgicala, cei care in momentul efectuarii operatiei s-au dovedit a fi candidati cu risc major pentru anestezia generala, precum si aceia care nu au suportat interventia chirurgicala alocata datorita unei neintelegeri ce a avut ca rezultat o interventie neplanificata, relizata pe cale clasica sau laparoscopica.21

Drept urmare, au fost exclusi 57 (5%) dintre subiecti.

Intr-un studiu privind rezectia endometriala, comparativ cu histerectomia efectuata pentru tratamentul menoragiei, autorii au exclus din analiza optiunii terapeutice 26 (13%) dintre pacientele care s-au retras dupa esantionarea aleatoare, dar inainte de interventia chirurgicala.22 Cercetatorii au luat legatura cu 10 dintre ele si au aflat ca "dintr-un numar de sase paciente care fuseserea desemnate pentru rezectie endometriala, la patru s-a practicat histerectomia, iar la doua, rezecta endometriala, in timp ce trei dintre cele patru desemnate pentru histerectomie au ales rezectia endometriala, iar una a optat pentru histerectomie." Intr-un studiu privind suplimentele de acid folic, 17 (14%) femei au fost excluse din cauza necompliantei.23 Studiul respectiv a avut drept scop aprecierea efectului probabil de imbunatatire a valorii nutritive a alimenelor, ceea ce nu ar fi in masura sa furnizeze aceleasi motive de non-complianta ca aportul suplimentar furnizat de utilizarea tabletelor. Astfel, excluderea pacientelor necompliante a fost o masura corecta, dar ar fi fost bine sa nu fi fost apreciata drept o analiza a optiunii terapeutice.

Cinci studii au afirmat in mod explicit ca nu au existat abateri de la alocarea esantioanelor aleatoare. Se pare ca restul de 99 de studii au analizat datele in concordanta cu alocarea esantioanelor aleatoare, insa doar 34 dintre ele au prezentat-o in mod explicit. Dintre cele 25 de studii ce au mentionat producerea selectarii subiectilor dupa criterii false, doar un sfert au inclus cazurile respective in analiza optiunii terapeutice pe care au prezentat-o (tabel 3).

Tabelul 4 Studii in care pacientii ce nu au inceput interventiile alocate au fost exclusi din analiza optiunii terapeutice

Studiu Populatia Interventii Variabile Excluderi din analiza *
Spruance si colab9 2209 pacienti cu episopade frecvente de herpes simplex labial in antecedente Penciclovir topic sau crema placebo fara substanta activa Vindecarea leziunii 636 de pacienti care nu au inceput tratamentul
Fazekas si colab10 150 de pacienti cu scleroza multipla, cu evolutie ondulata Imunoglobulina administrata intravenos sau placebo, administrate lunar Alterarea parametrilor clinici 2 pacienti din grupul cu placebo care si-au retras consimtamantul intre momentul esantionarii aleatoare si cel ce marcheaza debutul tratamentului
CAESAR11 1895 pacienti cu infectie HIV-1 si numar de CD4 intre 25-250×106/l Adaugarea lamivudinei sau a lamivudinei si a loviridului, sau a placebo, la schemele terapeutice bazate pe zidovudina Evolutia catre una dintre afectiunile ce definesc SIDA conform noului protocol sau decesului 35 de pacienti care nu au inceput tratamentul de studiat. Studiul a fost finalizat prematur dar nu este clar daca acesta a fost sau nu cauza
Landoni si colab12 343 de paciente care au primit recent diagnosticul de cancer de col uterin stadiile lb si lla Interventii chirurgicale radicale sau radioterapie Supravetuirea 2 paciente esantionate aleator pentru interventia chrurgicala: una, pentru continuarea tratamentului inainte de operatie si una a refuzat orice tratament dupa esantionarea aleatoare
Rutgeerts si colab13 854 de pacienti cu ulcer peptic sangerand 3 tratamente endoscopice: injectie unica cu polidocanol, ori injectie unica cu fibrina expandibila, sau injectii repetate cu fibrina expandabila Recidiva hemoragiei endoscopice 4 pacienti la care s-a dovedit ca, dupa esantionarea aleatoare, nu a fost posibila administrarea tratamentului injectabil
Nashan si colab14 380 de receptori de alogrefa renala Basiliximab sau placebo Rejectie acuta 4 pacienti care au primit medicatia studiata, dar la care nu s-a efectuat transplant
Jacobson si colab15 60 de pacienti HIV-pozitivi cu ulcere aftoase orale Talidomida sau placebo Remiterea completa a ulcerului si modificarea gradului de incarcare virala cu HIV 2 pacienti ale caror ulcere s-au vindecat intre etapa de screening si cea de incepere a tratamentului studiat
Kaplan si colab16 198 de pacienti HIV-pozitivi cu limofom non-Hodgkin, agesiv, anterior netratat Chimioterapie in doza redusa sau standard Supravetuirea 1 pacient care nu a fost niciodata tratat datorita unei infectii acute cu germeni oportunisti si un pacient pierdut la controlul facut dupa esantionarea aleatoare, dar inainte de inceperea tratamentului
Englund si colab17 839 de copii cu infectii HIV Zidovudin sau didanosin ori ambele Durata de timp pana lam deces sau evolutia infectiei HIV 7 pacienti au fost exclusi deoarece tratamentul a fost refuzat dupa esantionarea aleatoare
Tardif si colab18 317 pacienti cu angioplastie de electie Combinatii de antioxidante sau placebo, administrate preoperator Gradul de extindere a stenozei Analiza a inclus "toti pacientii esantionati aleator, cu angioplastie reusita" (11 excluderi)
Guilhot si colab19 745 pacienti anterior netratati care aveau leucemie mielogena cronica Interferon a-2b si citarabina sau doar interferonul Supravetuirea la trei ani 3 pacienti care si-au declinat participarea imediat dupa esantionare aleatoare
Daoud si colab20 131 de pacienti programati pentru chirurgie cardiaca electiva Administrarea preoperatorie de amiodarona   sau placebo Parametri clinici, complicatiile, durata spitalizarii si costurile 7 pacienti la care interventia chirurgicala a fost anulata dupa esantionare aleatoare
* Pacienti exclusi deoarece nu au inceput interventia alocata

Din 89 de studii lipseau anumite date referitoare la principalele variabile urmarite. Metoda cea mai frecvent utilizata pentru iterpretarea datelor lipsa a fost efectuarea unei analize de caz complete (44, 49%), in care toti pacientii cu un raspuns lipsa sunt exclusi din analiza. Douazeci si noua (33%) dintre studii au utilizat toate informatiile disponibile pentru fiecare pacient in parte (28 au examinat critic datele, la sfirsitul perioadei de urmarire, iar unul a folosit toate rezultatele obtinute prin masurarea variabilelor pe durata a cinci etape de evaluare). Cincisprezece (17%) studii au atribuit cifre in locul raspunsurilor lipsa. Metodele de atribuire au constat in extrapolarea ultimului raspuns observat (sapte); alocarea explicita a rezultatelor modeste (patru); evaluarea implicita a rezultatelor bune sau modeste prin includerea pacientilor cu raspunsuri lipsa numai la numitor, nu si la numarator, atunci cind se recurge la calcularea fractiilor (trei); utilizrea valorilor medii pe grupe (unul). Un singur studiu a examinat influenta datelor lipsa asupra rezultatelor, utilizind o gama de metode de abordare a raspunsurilor lipsa.24 In 29 (24%) dintre studii au lipsit cel putin 10% din rapunsurile cu privire la variabila de baza, metodologia de estimare a raspunsurilor lipsa fiind similara in acest subset.

Discutii

Aproape jumatate din totalitatea studiilor controlate, cu esantionare aleatoare, au inlcus o analiza considerata drept optiune terapeutica. Proportia mentionata este comparabila cu procentul de 12%, cit reprezinta numarul de studii clinice identificate intr-o statistica a articolelor publicate in jurnalele de obstetrica si ginecologie, in perioada anilor 1990-1.25 Asistenta medicala bazata pe date incurajeaza evaluarea metodelor de cercetare, iar criteriile de evaluare critica, utilizate de studiile clinice, urmaresc, de regula, sa stabileasca daca perioada de urmarire a fost completa si daca analiza subiectilor s-a efectuat in cadrul grupelor in care au fost repartizati aleator. E posibil ca aceasta crestere a gradului de constientizare a utilitatii analizei optiunii terapeutice sa fi contribuit la folosirea ei incompleta in cadrul studiilor controlate, cu esantionare aleatoare. S-ar putea ca studiile sa nu fi fost planificate conform unei strategii cuprinzatoare de diminuare si interpretare adecvata a abaterilor de la tratamentul alocat.

Incapacitatea de a incepe interventia terapeutica

A fost destul de frecventa excluderea din analiza optiunii terapeutice a pacientilor care nu au inceput tratamentul alocat (10%). Aceasta pare a fi o masura sensibila, cu un risc minim de a cauza erori, aplicabila in anumite situatii ? atunci cind efectul scontat al unei terapii depinde de producerea unui eveniment ulterior, ce nu poate fi influentat de alocarea aleatoare a tratamentului respectiv. De exemplu, masurile profilactice de prevenire a rejetului in cazul unui transplant pot fi eficiente doar atunci cind transplantul este primit; pare putin probabil ca alocarea pe grupe de subiecti care primesc fie tratament activ, fie placebo sa aiba vreo influenta in aceasta privinta. Ar fi ideal daca s-ar evita astfel de situatii prin aplicarea procedeului de esantionare aleatoare dupa producerea evenimentului necesar, dar in practica nu se intimpla intotdeauna asa. S-ar putea face pasi mai importanti in directia unei progamari mai adecvate a esantionarii aleatoare, folosindu-se, in acest sens, exemplul chirurgului care a asigurat esantionarea aleatoare dupa stabilirea diagnosticului, prin aruncarea unei monede sterilizate in sala de operatie dupa deschiderea abdomenului.27 Pacientii care nu au inceput tratamentul alocat vor fi inclusi in analiza optiunii terapeutice, acolo unde este posibil, numai daca poate fi exclusa categoric posibilitatea de producere a erorilor.

Tabelul 5 Efectul diferitelor metode de interpretare a datelor care lipseau din studiul unde a fost realizata o comparatie
intre angioplastia cu balon si inserarea stenului, in cazul grefelor de by-pass coronarian obstruate34

  Angioplastie (n=110) Stent (n=110) Diferenta absoluta a ratei de restenoza (95% CI)
Restenozare la 6 luni      
Da 37 32  -
Nu 43 54  -
Nu se stie 30 24  -
Rata de restenozare (%):      
Analiza completa a cazurilor 46 (37/80) 37 (32/86) 9 (-6 to 24)
Atribuirea unor rezultate defavorabile 61 (67/110) 51 (56/110) 10 (-3 to 23)
Atribuirea unor rezultate favorabile 34 (37/110) 29 (32/110) 5 (-8 to 17)
Cazuri extreme cu rezultat favorabil in urma inserarii stentului 61 (67/110) 29 (32/110) 32 (19 to 44)
Cazuri extreme cu rezultat favorabil in urma angioplastiei 34 (37/110) 51 (56/110)  -17 (-30 to -4)
Autorii au semnalat analiza completa a cazurilor, ignorand toti pacientii cu rezultate necunoscute. Aceasta arata ca nu exista nici o diferenta semnificativa intre grupe, intervalul de incredere fiind destul de larg. Deoarece ponderea datelor lipsa a fost similara in ambele grupuri, presupunerea ca toti pacientii din ambele grupuri, cu variabile de baza necunoscute, sa fi avut rezultate fie favorabile, fie defavorabile, furnizeaza rezultate similare. Cu toate acestea , cazurile extreme din ambele categorii prezinta o diferenta semnificativa intre cele doua tehnici. De aceea, volumul mare de date lipsa face imposibila obtinerea unei concluzii valide privind diferenta dintre cele doua tehnici.

Non-complianta

Daca abaterile de la alocarea tratamentului pe grupe aleatoare se datoreaza non-compliantei pacientului, este posibil ca efectul masurii terapeutice respective - in cazul in care complianta a fost totala - sa fie relevant. Totusi, comparatiile simpliste, bazate pe gradul de complianta, pot fi surse de erori. De exemplu, proiectul referitor la medicatia coronariana28 a identificat o rata a mortalitatii la cinci ani semnificativ mai redusa la pacientii complianti la tratamentul cu clofibrat fata de cei la care s-a inregistrat o complianta scazuta, ceea ce a indicat, se pare, faptul ca clofibratul a avut un efect benefic atunci cind a fost luat conform recomadarilor. Cu toate acestea, atunci cind a fost examinata complianta subiectilor din grupul tratat cu placebo, ratele de deces inregistrate in rindul pacientilor, indiferent deca prezentau un grad ridicat sau scazut de complianta, au fost asemanatoare celor din grupul tratat cu clofibrat. Autorii au ajuns la concluzia ca evaluarea eficientei tratamentului in cadrul subgrupelor intimpina dificultati serioase, definite prin raspunsurile pacientilor dupa esantionarea aleatoare. Analiza statistica valida privind efectul compliantei din studiile clinice29-32 a necesitat un volum de munca apreciabil, dar aceasta reprezinta un domeniu complex, care trebuie abordat cu atentie.

Falsele includeri

In general, dintr-o analiza a optiunii terapeutice nu trebuie excluse includerile false.33 Excluderea lor poate fi justificata doar daca reinvestigarea criteriilor de includere se aplica in mod identic in cadrul fiecarui grup. Din punct de vedere practic, daca in contextul controlat al studiului se vor produce false includeri se pare ca in practica clinica de zi cu zi va fi inevitabil sa se ajunga la clasificari gresite.

Raspunsurile lipsa

In ceea ce priveste aplicarea analizei optiunii terapeutice, principala problema sesizata in cadrul studiului de fata a fost modul de interpretare a datelor lipsa. Interpretarea neadecvata a raspunsurlior lipsa poate conduce la concluzii gresite. Tabelul 5 prezinta efectul diferitelor metode de interpretare. Analiza completa a cazurilor, metoda care a fost utilizata in majoritatea studiilor, violeaza principiul care sta la baza optiunii terapeutice si conduce la erori numai daca datele respective lipsesc in momentul stabilirii esantioanelor aleatoare - adica absenta unei observatii este independenta de rezultat.35,36 Informatiile partiale, cum ar fi, de pilda, rezultatele preliminare inregistrate in anumite etape ale studiului sau in momentul retragerii din studiu, pot fi utilizate pentru realizarea unei analize mai eficiente, dar si aceasta strategie mai poate fi supusa erorilor.37

Pentru estimarea raspunsurilor lipsa pot fi folosite diferite metode de estimare a raspunsurilor lipsa. Cu toate acestea, studiile clinice nu aduna, de obicei, un volum suficient de date care sa permita o estimare realista, iar in conditiile date, singurele optiuni realizabile fie utilizeaza ultimul raspuns observat (extrapolare), fie presupun ca toate raspunsurile lipsa au fost constante. De asemenea, a fost recomandata si analiza cazurilor extreme (de exemplu, tuturor pacientilor care nu mai fac parte din grup, dar au avut o evolutie mai buna, li se atribuie un prognostic defavorabil; tuturor pacientilor retrasi din grup, care au evoluat mai modest, li se atribuie un prognostic favorabil),38 dar e putin probabil ca pe aceasta cale sa se ajunga la o concluzie aplicabila in practica (Meyer K, Windeler J, 19th International Society for Clinical Biostatistics Meeting, Dundee 1998). Sunt disponibile tehnici mai sofisticate de interpretare a datelor lipsa,39 dar acestea depind de presupunerile privind mecanismul datelor lipsa care, in majoritatea studiilor clinice, nu poate fi verificat complet. In general, atribuirea este utilizata pentru a realiza o estimare conservatoare a efectului terapeutic. Cu toate acestea, nici o metoda de atribuire nu poate furniza o estimare lipsita de erori a efectului tratamentului decit daca presupunerile referitoare la datele lipsa se dovedesc a fi valide. Pentru a realiza o apreciere completa a influentei potentiale a raspunsurilor lipsa este recomandata, intr-o anumita masura, o analiza de sensibilitate, care sa examineze efectul diferitelor strategii de interpretare asupra concluziilor studiilor.


Recomandari privind analiza optiunii terapeutice

"Optiunea terapeutica trebuie considerata, mai degraba, o strategie completa care sta la baza elaborarii protocolului de studiu, a coordonarii si a analizei studiului, si nu doar o simpla metoda analitica"5

Protocol de studiu

  • Decide daca scopul analizei este pragmatic sau explicativ. Pentru studiile pragmatice, optiunea terapeutica este esentiala
  • Justifica in prealabil orice criteriu de includere care, atunci cind nu este respectat, ar trebui exclus din analiza optiunii terapeutice

Coordonare

  • Minimalizeaza raspunsurile lipsa privind variabilele de baza
  • Urmareste subiectii care au renuntat la tratamentul alocat

Analiza

  • Include toti subiectii in grupele unde au fost repartizati
  • Investigheaza efectul potential al raspunsurilor lipsa

Prezentare a datelor

  • Specifica faptul ca analiza optiunii terapeutice s-a facut fara a neglija descrierea explicita a modului de interpretare atit a abaterilor de la alocarea in esantioane aleatoare, cit si a raspunsurilor lipsa
  • Discuta efectul potential al raspunsurilor lipsa
  • Bazeaza concluziile pe rezultatele analizei optiunii terapeutice

Implicatii

Atunci cind se evalueaza aspectele legate de necesitatea si oportunitatea aplicarii unei metode de analiza a optiunii terapeutice este esentiala consemnarea completa a oricarei abateri de la alocarea pe esantioane aleatoare, precum si a datelor lipsa, asa cum se subliniaza si in ghidurile terapeutice CONSORT privind publicarea studiilor controlate, cu esantionare aleatoare.7 Cu toate acestea, criteriile CONSORT nu ofera solutii detaliate pentru fiecare dintre problemele legate de analiza optiunii teraeutice, ceea ce ne indreptateste sa furnizam acum informatii legate de implementarea acesteia (caseta).

Studiul nostru a evidentiat faptul ca metoda optiunii terapeutice este, adesea, descrisa si aplicata intr-o maniera neadecvata. Speram ca viitorii cercetatori vor tine cont de recomandarile noastre, dar ii sfatuim pe cititori sa evalueze critic validitatea analizelor optiunilor terapeutice.

Au contribuit: SH a initiat cercetarea si este garantul studiului. SH si FC au cautat articolele publicate care au intrunit criteriile de includere in studiu, le-au evaluat, au participat la analiza datelor si au scris articolul de fata.

Finantare: Absenta.

Conflict de interese: Nici unul declarat

What is meant by intention to treat analysis?
Survey of published randomised controlled trials
BMJ 1999;319:670-4

Medical Statistics Unit, Fylde College, Lancaster University, Lancaster LA1 4YF
Sally Hollis, senior lecturer
Astra Zeneca, Mereside, Alderley Park, Macclesfield, Cheshire SK10 4TG

Correspondence to S Hollis, s.hollis@lancs.ac.uk

1. Fisher LD, Dixon DO, Herson J, Frankowski RK, Hearon MS, Pearce KE. Intention to treat in clinical trials. In: Pearce KE, ed. Statistical issues in drug research and development. New York: Marcel Dekker, 1990:331-350.

2. Bollini P, Pampallona S, Tibaldi G, Kupelnick B, Munizza C. Effectiveness of antidepressants. Meta-analysis of dose-effect relationships in randomised clinical trials. Br J Psychiatry 1999; 174: 297-300.

3. European Coronary Surgery Study Group. Coronary-artery bypass surgery in stable angina pectoris: Survival at two years. Lancet 1979; i: 889-893.

4. Roland M, Torgerson DJ. Understanding controlled trials. What are pragmatic trials?. BMJ 1998; 316: 285.

5. Lewis JA, Machin D. Intention to treat-who should use ITT? Br J Cancer 1993; 68: 647-650.

6. Issues in trial reporting. Bandolier 1996; 3: 6-7.

7. Begg C, Cho M, Eastwood S, Horton R, Moher D, Olkin I, et al. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. The CONSORT statement. JAMA 1996; 276: 637-639.

8. Cochrane Controlled Trials Register. Cochrane library. Cochrane Collaboration. Oxford: Update Software , 1997.

9. Spruance SL, Rea TL, Yhoming C, Tucker R, Saltzman R, Boon R. Penciclovir cream for the treatment of herpes simplex labialis. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Topical Penciclovir Collaborative Study Group. JAMA 1997; 277: 1374-1379.

10.Fazekas F, Deisenhammer F, Strasser-Fuchs S, Nahler G, Mamoli B. Randomised placebo controlled trial of monthly intravenous immunoglobulin therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Austrian Immunoglobulin in Multiple Sclerosis Study Group. Lancet 1997; 349: 589-593.

11.CAESAR Coordinating Committee. Randomised trail of addition of lamivudine or lamivudine plus loviride to zidovudine-containing regimens for patients with HIV-1 infection: the CAESAR trial. Lancet 1997; 349: 1413-1421.

12.Landoni F, Maneo A, Colombo A, Placa F, Milani R, Perego P, et al. Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer. Lancet 1997; 350: 535-540.

13.Rutgeerts P, Rauws E, Wara P, Swain P, Hoos A, Solleder E, et al. Randomised trial of single and repeated fibrin glue compared with injection of polidocanol treatment of bleeding peptic ulcer. Lancet 1997; 350: 692-696.

14.Nashan B, Moore R, Amlot P, Schmidt AG, Abeywickrama K, Soulillou JP. Randomised trial of basiliximab versus placebo for control of acute cellular rejection in renal allograft recipients. CHIB 201 International Study Group. Lancet 1997; 350: 1193-1198.

15.Jacobson JM, Greenspan JS, Spritzler J, Ketter N, Fahey JL, Jackson JB, et al. Thalidomide for the treatment of oral aphthous ulcers in patients with human immunodeficiency virus infection. National Institute of Allergy and Infectious Diseases AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med 1997; 336: 1487-1493.

16.Kaplan LD, Straus DJ, Testa MA, Von Roenn J, Dezube BJ, Cooley TP, et al. Low dose compared with standard dose m-BACOD chemotherapy for non-Hodgkin's lymphoma associated with human immunodeficiency virus infection. National Institute of Allergy and Infectious Diseases AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med 1997; 336: 1641-1648.

17.Englund JA, Baker CJ, Raskino C, McKinney RE, Petrie B, Fowler MG, et al. Zidovudine, didanosine, or both as the initial treatment for symptomatic HIV-infected children. AIDS Clinical Trials Group Study 152 Team. N Engl J Med 1997; 336: 1704-1712.

18.Tardif JC, Cote G, Lesperance J, Bourassa M, Lambert J, Doucet S, et al. Probucol and multivitamins in the prevention of restenosis after coronary angioplasty. Multivitamins and Probuco Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 365-372.

19.Guilhot F, Chastang C, Michallot M, Guerci A, Harousseau JL, Maloisel F, et al. Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. French Chronic Myeloid Leukemia Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 223-229.

20.Daoud EG, Strickberger SA, Man KC, Goyal R, Deeb GM, Bolling SF, et al. Preoperative amiodarone as prophylaxis against atrial fibrillation after heart surgery. N Engl J Med 1997; 337: 1785-1791.

21.Liem MS, van der Graaf Y, van Steensel CJ, Boelhouwer RU, Clevers GJ, Meijer W, et al. Comparison of conventional anterior surgery and laparoscopic surgery for inguinal-hernia repair. N Engl J Med 1997; 336: 1541-1547.

22.O'Connor H, Broadbent JA, Magos AL, McPherson K. Medical Research Council randomised trial of endometrial resection versus hysterectomy in management of menorrhagia. Lancet 1997; 349: 879-901.

23.Daly S, Mills JL, Molloy AM, Conley IM, Lee YJ, Kirke PN, et al. Minimum effective dose of folic acid for food fortification to prevent neural-tube defects. Lancet 1997; 350: 1662-1665.

24.Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. The effect of aggressive lowering of low-density lipoprotein cholesterol levels and low-dose anticoagulation on obstructive changes in saphenous-vein coronary-artery bypass grafts. N Engl J Med 1997; 336: 153-162.

25.Schulz KF, Grimes DA, Altman DG, Hayes RJ. Blinding and exclusions after allocation in randomised controlled trials: survey of published parallel group trials in obstetrics and gynaecology. BMJ 1996; 312: 742-744.

26.Guyatt GH, Sackett DL, Cook DJ. Users' guides to the medical literature.2. How to use an article about therapy or prevention. A. Are the results of the study valid? JAMA 1993; 270: 2598-2601.

27.Newell DJ. Intention-to-treat analysis: implications for quantitative and qualitative research. Int J Epidemiol 1992; 21: 837-841.

28.Coronary Drug Project Research Group. Influence of adherence to treatment and response of cholesterol on mortality in the coronary drug project. N Engl J Med 1980; 303: 1038-1041.

29.Cuzick J, Edwards R, Segnan N. Adjusting for non-compliance and contamination in randomized clinical trials. Stat Med 1997; 16: 1017-1029.

30.Efron B, Feldman D. Compliance as an explanatory variable in clinical trials. J Am Stat Assoc 1991; 86: 9-17.

31.Goetghebeur EJ, Shapiro SH. Analysing non-compliance in clinical trials: ethical imperative or mission impossible? Stat Med 1996; 15: 2813-2826.

32.Sommer A, Zeger SL. On estimating efficacy from clinical trials. Stat Med 1991; 10: 45-52.

33.Senn SJ. Statistical issues in drug development Chichester: Wiley , 1997.

34.Savage MP, Douglas Jr JS, Fischman DL, Pepine CJ, King III SB, Werner JA, et al. Stent placement compared with balloon angioplasty for obstructed coronary bypass grafts. N Engl J Med 1997; 337: 740-747.

35.Little RA, Rubin DB. Statistical analysis with missing data. New York: Wiley , 1987.

36.Choi SC, Lu IL. Effect of non-random missing data mechanisms in clinical trials. Stat Med 1995; 14: 2675-2684.

37.Lagakos SW, Lim LL, Robins JM. Adjusting for early treatment termination in comparative clinical trials. Stat Med 1990; 9: 1417-1424.

38.Sackett DL, Richardson WS, Rosenberg WS, Haynes RB. Evidence-based medicine. New York: Churchill Livingstone , 1997.

39.Little R, Yau L. Intent-to-treat analysis for longitudinal studies with drop-outs. Biometrics 1996; 52: 1324-1333.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr Sabina A ANTONIU
Autor: