Rezistenta la fluorochinolone

Fluorochinolonele sunt antibiotice foarte active, cu spectru larg, cu multiple utilizari in medicina umana si veterinara. Totusi, ca si in cazul altor clase de antibiotice, si pentru fluorochinolone s-a dezvoltat rezistenta sau reducerea sensibilitatii.

Rezistenta este, de obicei, mediata cromozomial, asa ca raspandirea bacteriilor rezistente contribuie la aparitia unui numar mare de tulpini rezistente. Desi pentru multe infectii modificarea sensibilitatii unei bacterii nu are un impact clinic imediat, recent, au aparut tulpini inalt rezistente. Pentru unele infectii si specii bacteriene, utilitatea clinica a fluorochinolonelor va fi redusa, daca folosirea lor nu e limitata.

Experimentele genetice si biochimice au aratat ca tinta fluorochinolonelor sunt doua enzime.1 La bacteriile Gram negative, ca Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa si Neisseria gonorrhoea, tinta primara este DNA giraza si tinta secundara DNA topoizomeraza IV; la bacteriile Gram pozitive, a Staphylococcus aureus si Streptococcus pneumoniae, tintele primara si secundara sunt inversate.2 DNA giraza si topoizomeraza IV sunt enzime compuse din patru subunitati (doua A si doua B), codate de gir A si gir B, respectiv par C si par E. Tulpinile rezistente la fluorochinolone prezinta, de obicei, una sau mai multe mutatii, in sectiunea mica a gir A sau par C; mutatiile in gir B si par E sunt rare. Mutatiile apar intai la nivelul DNA girazei, apoi afecteaza genele care codifica topoizomeraza IV (invers la bacteriile Gram pozitive) si conduc la bacterii cu rezistenta inalta. In plus, exista gene care influenteaza captarea medicamentului in celula bacteriana si pompe de eflux, care pot fi supraexprimate pentru a creste excretia chinolonelor din celula. Acest eflux crescut determina cresterea concentratiei minime inhibitorii, pentru cateva antibiotice, ca fluorochinolonele, tetraciclinele, cloramfenicolul si ampicilina.3-6 S-a sugerat ca mutatiile care favorizeaza efluxul apar ca un prim pas, permitand bacteriei sa supravietuiasca si sa acumuleze mutatii la nivelul genelor care cordeaza proteinele tinta.7 Rezistenta la fluorochinolone, mediata de plasmide si transferabila, a fost descrisa recent. Mecanismul si epidemiologia acestui tip de rezistenta sunt necunoscute.

Bacteriile Gram negative, ca Enterobacteriaceae spp si N gonorrhoea, sunt de regula foarte sensibile la fluorochinolone si probabil ca expunerea repetata la fluorochinolone a permis bacteriilor sa dobandeasca si sa acumuleze mutatii, care au dat nastere la rezistenta. Au fost deja descrise E coli si N gonorrhoea inalt rezistente.8,9 Pentru comensali intestinali, ca E coli, expunerea frecventa la fluorochinolone, in timpul tratamentului pentru alte infectii (ale tractului respirator, de exemplu) a permis acumularea mutatiilor si a dat nastere la bacterii inalt rezistente. La gazde susceptibile, aceste bacterii pot produce infectii. Desi sensibilitatea redusa a gonacocilor la fluorochinolone a devenit larg raspandita, rezistenta clinica a ramas rara, aparand numai in anumite zone geografice, cum ar fi Extremul Orient. Raspandirea clonelor de bacterii rezistente este o cale importanta de diseminare a gonococilor rezistenti la fluorochinolone, incat sunt necesare eforturi de reducere a transferului de bacterii.

Unele bacterii, ca Salmonella typhimurium si Campylobacter species, sunt bine cunoscute in producerea zoonozelor. S typhimurium, cu sensibilitate redusa la flurochinolone si Campylobacter rezistente la flurochinolone, au fost izolate de la animale si pasari de curte.10,11 Din acest motiv utilizarea fluorochinolonelor in medicina veterinara se insoteste de ingrijorarea ca aceste tulpini rezistente ar putea infecta omul. Fluorochinolonele sunt frecvente ca medicamente de electie pentru tratamentul pacientilor cu enterite cronice, imunodeprimati sau cu infectii extraintestinale. Exista dovezi ca infectiile complicate produse de tulpini rezistente de S typhimurium sunt dificil de tratat; S typhi (care nu produce zoonoze), cu sensibilitate redusa la fluorochinolone (rezistenta la acid nalidixic), raspunde mult mai lent la tratamentul cu fluorochinolone si rezultatele clinice sunt reduse.12 Deci s-a sugerat ca acidul nalidixic sa fie folosit pentru a detecta reducerea sensibilitatii, ceea ce ar semnala rezistenta la fluorochinolona. Multi pacienti (>60%) infectati cu Salmonella nontifica, cu sensibilitate redusa la fluorochinolone sau cu Campylobacter rezistent la fluorochinolone, nu au avut expunere anterioara la fluorochinolone, sugerand ca bacteriile au fost ingerate. Totusi, nu se stie precis cati pacienti au fost tratati cu fluorochinolone si la cati raspunsul a fost slab. Pana cand se va determina relevanta clinica si riscul pentru sanatatea umana, rolul fluorochinolonelor in medicina veterinara ramane controversat.

Un alt domeniu major de utilizare al fluorochinolonelor este tratamentul infectiilor tractului respirator, in special a pneumoniilor. Bacteriile Gram pozitive sunt mult mai putin susceptibile la fluorochinolone, decat bacteriile Gram negative, asa ca bacterii ca Streptococcus pneumoniae necesita doar una, doua mutatii, la nivelul genelor care codifica proteinele tinta pentru a deveni rezistente. Astfel, rezistenta la fluorochinolone se instaleaza foarte usor. Raspandirea clonelor de Staphylococcus aureus, rezistente in institutiile medicale, a devenit deja o problema si acum rezistenta la fluorochinolone s-a adaugat rezistentei la meticilina. Un bun control al infectiilor poate reduce transferul si prevalenta acestor tulpini.

Fluorochinolonele sunt utilizate, de asemenea, ca agenti din linia a doua, in tratamentul tuberculozei polichimiorezistente. Totusi, micobacteriile sunt capabile sa achizitioneze mutatii ale genelor care codifica proteinele tinta.13 Asemenea tulpini apar numai in zone unde fluorochinolonele sunt larg utilizate. Prevenirea raspandirii acestor Mycobaterium tuberculosis va reduce numarul tulpinilor rezistente.

Ca si in cazul altor agenti antibacterieni, optimismul initial, privind fluorochinolonele, a fost temperat de aparitia tulpinilor rezistente. Speciile care pun probleme sunt acelea care, structural, sunt mai putin sensibile la aceasta clasa de medicamente. Utilizarea fluorochinolonelor pentru infectii determinate de aceste specii este o eroare si un abuz. Pentru a conserva activitatea acestor antibiotice excelente si a reduce dezvoltarea si raspandirea tulpinilor rezistente, fluorochinolonele trebuie prudent folosite si numai atunci cand este necesar. Pentru anumite infectii, fluorochinolonele nu sunt necesare ca medicamente de prima intentie.

Laura J V Piddock Head
Antimicrobial Agents Research Group, Division of Immunity and Infection, University of Birmingham, Birmingham B15 2TT
(l.j.v.piddock@bham.ac.uk )

Fluoroquinolone resistance
Overuse of fluoroquinolones in human and veterinary medicine can breed resistance
BMJ 1998; 317: 1029-30

Bibliografie

1. Everett, MJ, Piddock LJV. Resistance to quinolones and fluoroquinolones. In: Kahlman B, Dalhoff A, eds. Handbook of experimental pharmacology: microbial resistance to drugs.Heidelberg: Springer-Verlag, 1997.

2. Pan XS, Fisher LM. Cloning and characterization of the parC and parE genes of Streptococcus pneumoniae encoding DNA Topoisomerase IV-role in fluoroquinolone resistance. J Bacteriol 1996;178:4060-9.

3. Alekshun MN, Levy SB. Regulation of chromosomally mediated multiple antibiotic resistance: the mar regulon. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:2067-75.

4. Miller PF, Sulavik MC. Overlaps and parallels in the regulation of intrinsic multiple-antibiotic resistance in Escherichia coli. Mol Microbiol 1996;21:441-8.

5. Poole K, Krebes K, McNally K, Neshat S. Multiple antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa: evidence for involvement of an efflux operon. J Bacteriol 1993;175:7363-72.

6. Kaatz GW, Seo SM, Ruble CA. Efflux-mediated fluoroquinolone resistance in Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1086-94.

7. Martinez L, Pascual A, Jacoby GA. Quinolone resistance from a transferable plasmid. 
Lancet 1998;351:797-9.

8 Everett MJ, Jin Y-F, Ricci V, Piddock LJV. Contribution of individual mechanisms to fluoroquinolone resistance in 36 Escherichia coli isolated from humans and animals. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:2380-6.

9. Ross JDC. Fluoroquinolone resistance in gonorrheae: how, where and so what. Int J Sex Transmitted Dis and AIDS 1998;9:318-22.

10. Griggs DJ, Hall MC, Jin YF, Piddock LJV. Quinolone-resistance in veterinary isolates of salmonella. J Antimicrob Chemother 1994;33:1173-89.

11. Gaunt PN, Piddock LJV. Ciprofloxacin resistant campylobacter in humans: an epidemiological and laboratory study. J Antimicrob Chemother 1996;37:747-57.

12. Wain J, Hoa NTT, Chinh NT, Vinh H, Everett MJ, Diep TS, et al. Quinolone resistant Salmonella typhi in Viet Nam: molecular basis of resistance and clinical response to treatment. Clin Infect Dis 1997;25:1404-10.

13. Takiff HE, Salazar L, Guerrero C, Philipp W, Huang WM, Kreiswirth B, et al. Cloning and nucleotide-sequence of Mycobacterium tuberculosis gyrA and gyrB genes and detection of quinolone resistance mutations. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:773-80.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr Marius APOSTU
Autor: