Mangementul medical al bolii Crohn

Boala Crohn este o afecţiune inflamatorie cronicã localizatã în tractusul gastrointestinal, care se caracterizeazã prin perioade de remisiune şi de recãdere.

Tratamentul ei a cunoscut modificãri radicale în cursul ultimului deceniu, ca urmare a introducerii terapiei biologice şi a rãspândirii utilizãrii imunomodulatoarelor; cunoaşterea amãnunţitã a spectrului terapeutic şi a efectelor adverse potenţiale sunt premise necesare pentru maximizarea beneficiilor şi scãderea riscurilor asociate unor asemenea tratamente.

Cât de frecventã este afecţiunea?

  

Incidenţa medianã a afecţiunii în populaţia generalã este de 6,7 cazuri (amplitudine 1,6-14,6) la 100 000 de locuitori, anual, prevalenţa fiind, în cazul ţãrilor occidentale, de 140 (10-199) cazuri la 100 000 de oameni.1 În Europa, boala este prezentã la 690 000 de persoane, dintre care 90 000 sunt locuitori ai Regatului Unit, costurile medicale anuale pe care le implicã îngrijirea lor fiind de 3,04 miliarde € (2,4 miliarde ₤, 4,8 miliarde $), respectiv 300 de milioane ₤.2


Sfaturi pentru non-specialişti 

Suspectaţi o infecţie cu germeni oportunişti dacã pacientul relateazã apariţia unor noi simptome în primele douã luni de la demararea terapiei biologice

Reţineţi cã tratamentul optim cu potenţial de a modifica evoluţia afecţiunii poate fi identificat chiar în momentul formulãrii iniţiale a diagnosticului utilizând date clinice (vârstã, prezenţa stricturilor, afectarea perianalã); solicitaţi opinia specialistului cât mai precoce.

Tabloul clinic

  

Boala poate debuta oricând, dar mai frecvent este afectatã grupa de vârstã 16-30 de ani, şi are un efect disproporţionat asupra grupurilor populaţionale de vârstã productivã. Simptomele cel mai des întâlnite includ diareea, durerea abdominalã, scãderea ponderalã şi astenia. Maladia este caracterizatã de inflamaţie intestinalã transmuralã, existând şi posibilitatea unor manifestãri extraintestinale, de tipul artropatiei sau al aspectelor dermatologice. Clasificarea uzualã face referire la sediul afectãrii intestinale, prezenţa complicaţiilor de tip fistular sau penetrant şi gradul de activitate al inflamaţiei.

Dacã se au în vedere plaja largã de diagnostice diferenţiale posibile (tabelul 1) şi incidenţa relativ scãzutã (majoritatea medicilor de familie din Regatul Unit se pot aştepta sã se confrunte cu un nou caz la fiecare şapte ani) este de presupus ca diagnosticul de certitudine sã fie formulat tardiv. Temporizarea ar putea avea o semnificaţie clinicã dacã se va demonstra cã intervenţia terapeuticã precoce ar ameliora prognosticul pe termen lung. Diagnosticul se formuleazã, de obicei, pe baza datelor de anamnezã, a examenului endoscopic, histopatologic şi radiologic, conform ghidurilor destul de clare în aceastã privinţã.3


Metode

Am utilizat baza de date PubMed şi Cochrane Library pentru a identifica studii şi articole relevante. Am trecut în revistã şi rezumatele lucrãrilor prezentate în cadrul unor organizaţii precum European Crohn's and Colitis Organisation, British Society of Gastroenterology şi American Gastroenterology Association. Autorii cunosc bine care este nivelul actual al cercetãrii în domeniu şi sunt printre autorii ghidului european dedicat acestui subiect.

Când este necesarã consultarea specialistului

Îndrumarea rapidã a pacientului cãtre specialist este indicatã la nivelul reţelei primare de îngrijiri pentru orice persoanã care prezintã durere abdominalã şi diaree, asociind scãdere ponderalã, deficit de fier sau markeri ai inflamaţiei, mai ales dacã simptomatolgia digestivã este nocturnã (caseta 1). Şi pacienţii cu diagnostic ferm de boalã Crohn, dar care relateazã o alterare semnificativã a simptomatologiei trebuie sã fie dirijaţi neîntârziat cãtre un serviciu de specialitate. În asemenea cazuri particulare vor fi luate în considerare diagnostice alternative - infecţii, fenomene de dismicrobism, sindroame de malabsorbţie, tulburãri de motilitate, litiazã biliarã. Anterior demarãrii tratamentului steroid este recomandabilã certificarea unui puseu de activitate (de exemplu, prin constatarea unui nivel crescut de proteinã C reactivã), deşi testele disponibile sunt susceptibile unor erori.

Complexitatea deciziilor privind momentul optim al demarãrii terapiei biologice sau imunomodulatoare face ca managementul afecţiunii sã se constituie într-o subspecialitate de sine-stãtãtoare. UK IBD Audit (organizaţie ce vizeazã ameliorarea calitãţii îngrijirilor adresate pacienţilor cu boli inflamatorii intestinale) a centralizat date cumulate de la 75% dintre unitãţile spitaliceşti implicate în astfel de activitãţi şi a conchis cã existã o variaţie importantã în ceea ce priveşte serviciile medicale oferite.4 Pacienţii cu factori de prognostic nefavorabil în momentul diagnosticului, cei care nu prezintã remisiune sub medicaţie corticosteroidã şi cei care fac recãderi sub tratament imunomodulator trebuie îndrumaţi de la nivelul reţelei secundare cãtre personal supracalificat. În Regatul Unit, în definirea standardului minimal de îngrijire pentru pacienţii cu boli inflamatorii intestinale este implicatã, în prezent, o organizaţie alcãtuitã din grupuri ale pacienţilor şi organizaţii ale medicilor şi asistentelor.

Obiective terapeutice

  

Cele mai recente ghiduri europene şi americane au la bazã sinteze sistematice şi consensuri ale experţilor;3, 4 ele recomandã conceptele terapeutice de inducere şi menţinere ale remisiunii. Modelele de prezentare ale afecţiunii variazã, de aceea, strategia terapeuticã trebuie adaptatã individului mai degrabã decât sã fie dictatã de crize. Obiectivele tratamentului sunt reprezentate de obţinerea susţinutã a remisiunii utilizând cea mai puţin toxicã alternativã terapeuticã şi de evitarea apariţiei complicaţiilor; 75% dintre pacienţi rãmân în activitate timp de 10 ani dupã formularea diagnosticului, ceea ce sugereazã cã obiectivele sunt realiste, deşi impactul afecţiunii poate fi major în anumite cazuri individuale.

Opţiuni terapeutice

Managementul afecţiunii include intervenţii medicale şi chirurgicale beneficiind de aportul nutriţioniştilor, asistenţilor sociali şi al altor categorii de cadre medicale. Tabelul 2 sumarizeazã opţiunile medicale disponibile.

Mesalazina

Existã o serie de date deosebit de importante obţinute din 2006 şi pânã în prezent asupra rolului mesalazinei. În cazul formelor uşoare sau moderate ale maladiei, medicamentul pare sã exercite un efect doar foarte puţin mai bun decât cel al placebo.4 În ceea ce priveşte menţinerea remisiunii, aceasta pare sã reducã riscul de recãdere dupã intervenţii chirurgicale, dar nu şi dupã remisiuni obţinute medicamentos. Riscul relativ estimat asociat mesalazinei pentru menţinerea remisiunii a fost de 1,00 (interval de încredere 95% 0,80-1,24), conform unei metaanalize,5 deşi efectele ar putea fi influenţate de modul de administrare. Terapia de menţinere cu mesalazinã nu este o opţiune pentru cei cu forme uşoare; fumãtorii trebuie încurajaţi sã renunţe la fumat.

  

Caseta 1 Investigaţii utile în boala Crohn la nivelul reţelei primare de îngrijiri

Hemoleucograma

Proteina C reactivã

Uree şi electroliţi

Teste funcţionale hepatice

Coproculturã şi examen microscopic direct al materiilor fecale

Corticosteroizi

Corticosteroizii induc în mod eficient remisiunea, dar nu previn recãderile; ghidurile redactate de European Crohn's and Colitis Organisation afirmã cã administrarea de lungã duratã a acestora este inadecvatã şi trebuie privitã cu prudenţã, având în vedere efectele adverse.3 Corticosteroizii cu biodisponibilitate sistemicã joasã, de tipul budesonid-ului, sunt de preferat în terapia formelor uşoare sau moderate;3 efectele lor sunt superioare atât celor determinate de placebo (risc relativ estimat 2,9, 1,67-4,87) cât şi de mesalazinã în dozã de 4 g zilnic (2,8, 1,50-5,20)

Antibioticele

Utilizarea antibioticelor este recomandabilã în prezenţa complicaţiilor septice şi în cazul localizãrii perianale, în particular. Terapia cu antibiotice cu spectru larg sau cu efect asupra micobacteriilor nu şi-a demonstrat eficienţa.6


Caseta 2 Contraindicaţii relative sau absolute ale terapiei anti TNF a (STOIC)

Sepsis

Tuberculozã

Nevritãopticã

Reacţii adverse la administrarea parenteralã

Cancer



Terapia ascendentã vsterapia descendentã. Un studiu recent a ridicat un semn de întrebare

asupra managementului actual al cazurilor nou diagnosticate, abordând problema combinaţiei

tratamentului imunosupresor cu cel convenţional,12 în ideea modificãri pe termen lung a

evoluţiei afecţiunii. Este prematur sã se formuleze concluzii definitive

Terapia biologicã şi imunomodulatoarele

Terapia biologicã presupune utilizarea unor proteine produe prin metode de inginerie geneticã (de tipul anticorpilor monoclonali), ce au ca ţinte mediatori de tipul citokinelor impicate în procesele fiziopatologice. În cazul bolii Crohn, factorul de necrozã tumoralã a (TNF a) este un mediator al inflamaţiei, anticorpii infliximab şi adalimumab (aprobaţi pentru utilizare în cadrul acestei afecţiuni) blocându-i acţiunea. Terapiile biologice sunt administrate parenteral şi, de obicei, agenţii persistã în interiorul corpului timp de mai multe sãptãmâni, antrenând efecte de duratã. Imunomodulatoarele exercitã efecte asupra sistemului imun într-o manierã genericã şi mai puţin specificã. Distincţia între cele douã categorii este mai ales semanticã, deoarece ambele suprimã activitatea sistemului imun, având potenţialul de-a altera evoluţia bolii, favorizând, însã, infecţiile cu germeni oportunişti sau generând alte complicaţii. Imunomodulatoarele de tipul azatioprinei, mercaptopurinei sau metotrexatului au potenţialul de a menţine remisiunea şi sunt administrate din ce în ce mai mult mai degrabã mai devreme în cursul evoluţiei bolii, mai ales în cazul formelor severe.

O metaanalizã a estimat cã azatioprina asociazã o probabilitate de douã ori mai mare de a menţine remisiunea, comparativ cu placebo (risc relativ estimat 2,16, interval de încredere 95% 1,35-3,47).7 S-a demonstrat şi existenţa unei relaţii dozã-efect, administrarea a 2,5 mg/kg/zi fiind cea mai bunã alternativã 94,13; 1,59-10,71). Un studiu randomizat privind întreruperea administrãrii la pacienţi aflaţi în remisiune şi care primeau azatioprinã a arãtat o ratã a recãderilor de 21% dupã 18 luni (faţã de 8%, în cazul celor ce au continuat tratamentul) şi de 53% la trei ani, ceea ce sugereazã utilitatea continuãrii terapiei.3

Când trebuie utilizate terapiile biologice?

  

Infliximabul, introdus în arsenalul terapeutic cu un deceniu în urmã, a anunţat o nouã erã, generând rate de rãspuns de pânã la 8%.3, 4 Totuşi, proporţia remisiunilor ce nu au implicat administrare de corticosteroizi a fost mult mai scãzutã (24% şi 9% la 54 de sãptãmâni, în cadrul grupurilor care au primit 5 mg/kg/zi la fiecare opt sãptãmâni, respectiv placebo).8 Datele privind eficienţa adalimumab-ului sunt similare.9 Terapia cu TNF a este indicatã pentru inducerea remisiunii şi menţinerea ei la pacienţii cu forme moderate şi severe de boalã care nu rãspund sau nu tolereazã terapia cu imunomodulatori sau cu corticosteroizi.3 Un beneficiu aparte este întâlnit la bolnavii cu fistule sau cu manifestãri extradigestive.

Ghidurile privind terapia cu TNF a, redactate de National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), nu au ţinut pasul cu experienţa clinicã; de exemplu, terapia de menţinere cu infliximab s-a asociat cu o reducere a numãrului de internãri în cursul a 12 luni, de la 25% la 10%, mai ales în condiţiile obţinerii vindecãrii leziunilor mucoase,10 dar în prezent, un atare tip de intervenţie nu este recomandat de NICE. Este un aspect important pentru potenţialii beneficiari (pacienţi cu afecţiune refractarã la tratamentul uzual), deoarece opţiunile terapeutice medicale disponibile sunt reduse, rãmânând valabile doar intervenţiile chirurgicale.3

Ghidurile europene de consens prevãd ca, în cazuri individuale, deciziile privind terapia biologicã sã fie luate în funcţie de gradul de activitate al afecţiunii, de rãspunsul la terapii anterioare, de eventualele complicaţii şi de o serie de factori externi, de tipul unor evenimente majore. Studii randomizate controlate de mari dimensiuni au relevat diferenţe minore între eficienţa asociatã infliximab-ului, adalimumab-ului sau a unui agent mai nou certolizumab pegol;4 având în vedere faptul cã nu au existat studii dedicate stabilirii superioritãţii unuia dintre acestea, decizia trebuie sã se bazeze pe disponibilitate, pe evaluarea riscurilor şi a efectelor adverse, pe uşurinţa administrãrii şi pe cost.

Se utilizeazã terapiile biologice la momentul oportun?

  

Se considerã cã tratamentul precoce cu imunomodulatorii sau terapiile biologice ar putea sã modifice caracteristica evoluţiei bolii în ceea ce priveşte necesarul de internãri, de intervenţii chirugicale sau de morbiditãţi asociate. Un studiu metodologic solid, ce a inclus o cohortã pediatricã caracterizatã prin diagnostic recent al bolii Crohn şi remisiune indusã prin tratament corticosteroid, a arãtat o proporţie de 9% a recãderilor la 18 luni, în rândul celor care primeau mercaptopurinã, şi de 47%, în cadrul grupului control (p=0,007).11 La adulţii recent diagnosticaţi, tratamentul iniţial cu infliximab şi azatioprinã (terapie descendentã), comparativ cu administrarea de steroizi, urmaţi de azatioprinã şi de infliximab (terapie ascendentã), şi-a dovedit superioritatea în ceea ce priveşte remisiunea fãrã steroizi sau intervenţia chirurgicalã la şase luni (60% vs 36%, interval încredere 95% pentru diferenţa absolutã 7%-40%, P=0,006) sau la un an (figura).12

Acestea sunt date preliminare assupra unei afecţiuni cu o duratã de câteva decenii, dar conceptul sugerat este promiţãtor. Mai mult, selectarea pacienţilor cu prognostic nefavorabil pare utilã şi este fezabilã din punct de vedere clinic. Douã studii de cohortã independente au demonstrat cã subiecţii care, în momentul formulãrii diagnosticului, prezentau afectare perianalã, cei care necesitau administrare de steroizi, care aveau vârsta <40 de ani sau prezintau semne de inflamaţie intensã (de exemplu, scãdere ponderalã de peste cinci kilograme) aveau un risc de douã pânã la de cinci ori mai mare de a necesita o rezecţie majorã.13, 14 În viitor, este de aşteptat ca o serie de markeri genetici, imunologici sau biochimici sã aibã capacitatea de-a prezice cu exactitate evoluţia afecţiunii, precum şi efectele adverse ale tratamentului sau rãspunsul terapeutic.


RESURSE EDUCATIONALE SUPLIMENTARE

Pentru medici

• TravisSP, Stange EF, for the European Crohn's and Colitis Organisation(ECCO). European evidence based consensus on the diagnosis andmanagement of Crohn's disease: current management. Gut2006;55(suppl 1):i1-58.

• Clark M, Colombel JF, Feagan BC, FedorakRN, Hanauer SB, Kamm MA, et al. American gastroenterologicalassociation consensus development conference on the use of biologicsin the treatment of inflammatory bowel disease, June 21-23,2006. Gastroenterology 2007;133:312-39.

• Baumgart DC, SandbornWJ. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and establishedand evolving therapies. Lancet 2007;369:1641-57.

• Mathew CG.New links to the pathogenesis of Crohn disease provided by genome-wideassociation scans. Nat Rev Genet 2008;9(1):9-14.

  

Pentru pacienţi

• TheNational Association for Colitis and Crohn's Disease (www.nacc.org.uk) - resurse pentru pacienţi şi familiile acestora; organizeazã strângeri de fonduri pentru promovarea cercetãrii şi ameliorarea serviciilor medicale la nivel local şi naţional

Utilizarea sigurã a terapiilor biologice şi a imunomodulatoarelor

  

Efectele adverse

Se estimeazã cã aproximativ 60% dintre pacienţii cu boalã Crohn din Occident vor primi tratament cu imunomodulatoare şi circa 30% dintre ei vor beneficia de terapii biologice.3 Echilibrul beneficiu-risc trebuie apreciat individual. Efectele adverse majore ale azatioprinei includ mielosupresia, hepatita şi pancreatita; cele minore, de multe ori tranzitorii, presupun greaţã, vãrsãturi şi simptome pseudogripale. În ciuda acestora, tiopurinele sunt tolerate de 75% dintre pacienţi. Valoarea predictivã a determinãrii activitãţii metiltransferazei rãmâne incertã. Treizeci şi unu dintre 41 de subiecţi cu boalã inflamatorie intestinalã cu mielosupresie indusã de azatioprinã nu prezentau vreo mutaţie a metil-transferazei15 şi prezenţa genotipului considerat normal nu suplineşte necesitatea monitorizãrii atente a stãrii hematopoezei.

Infecţii cu germeni oportunişti şi boli maligne

Este din ce în ce mai larg recunoscut riscul crescut de a dezvolta infecţii cu germeni oportunişti în cazul prezenţei unei maladii inflamatorii intestinale.16 Riscul estimat de a contracta o astfel de infecţie în cazul administrãrii de agenţi anti TNF α este apreciat la 2,8-4%, în cadrul unor studii de dimensiuni mari, desfãşurate timp de 12-18 luni.8, 9, 17, 18 Efectuarea unor comparaţii cu pacienţii care prezintã aceeaşi afecţiune cu severitate comparabilã este dificilã; totuşi, a fost realizat un registru (TREAT) ce include 6 273 de cazuri, dintre care 3 334 au primit tratament cu infliximab.19 Conform acestor date, infliximab-ul a asociat un risc relativ pentru o infecţie gravã de 1,77 (interval încredere 95% 1,27-2,46), dar pe de altã parte, prednisolonul s-a asociat cu un risc dublu de infecţie şi cu o mortalitate mai importantã.

Danish Crohn's and Colitis Database include 651 de pacienţi care au primit 3 351 de administrãri de infliximab. Dintre aceştia, 116 (18%) au prezentat efecte adverse severe (majoritatea legate de sepsis), incluzând abcese, pneumonii, aspergilozã şi tuberculozã.20 O asemenea proporţie poate pãrea mare, dar probabil cã ea reflectã condiţiile reale, spre deosebire de mediul controlat al studiilor clinice. Este necesarã o abordare prudentã; conform bazei de date daneze sau registrului TREAT nu s-a evidenţiat creşterea riscului de apariţie a bolilor maligne, deşi o metaanalizã a utilizãrii terapiilor anti TNF α pentru poliartrita reumatoidã a raportat un risc relativ de 3,3 (1,2-9,1).21

 

CERCETÃRI IN CURS DE DESFÃŞURARE

• Mai multe noi molecule şi terapii biologice specifice sunt în curs de cercetare ca urmare a progreselor înregistrate în înţelegerea mecanismelor inflamaţiei mucoasei în ultimele trei decenii

• S-au realizat paşi importanţi în înţelegerea susceptibilitãţii genetice pentru boala Crohn prin studii de asociaţie genomicã (Wellcome Trust Case Control Consortium). Se încearcã transpunerea în practicã a rezultatelor, pentru a înţelege mecanismele fiziopatologice ce duc la dezvoltarea bolii26

• Cercetãrile actuale sunt centrate pe interacţiunea bacteriilor cu celulele epiteliale, în special prin intermediul defensinelor, celulelor Paneth, exprimarea anumitor gene şi mediatorilor inflamaţiei mucoasei considerate ţinte pentru intervenţii terapeutice viitoare. Un defect înnãscut al sistemului imun ce afecteazã interacţiunile dintre bacteriile comensale şi epiteliul intestinal ar putea avea un rol cauzal, disfuncţia celulelor T conducând la inflamaţie cronicã.

• Un trial aflat în desfãşurare în Europa şi Canada asupra transplantului autolog de celule stem (ASTIC) ar putea aduce date încurajatoare privind alterarea evoluţiei naturale a afecţiunii

Înainte de a demara terapia anti TNF a

Date utile privind contraindicaţiile terapiei anti TNF a sunt prezentate în caseta 2 (acronim în limba englezã, STOIC). Elementele de istoric pot identifica principalii factori de risc inclusiv sepsis-ul, apartenenţa etnicã (provenienţa din subcontinentul indian), expunerea la tuberculozã activã, boli maligne în antecedente; în anumite ţãri radiografia toracicã şi intradermoreacţia la tuberculinã pot fi deosebit de utile.22 Administrarea în condiţii optime de siguranţã poate fi realizatã dacã se efectueazã o monitorizare atentã a cazurilor, recurgându-se prompt la investigaţii suplimentare şi la tratamente adecvate.

Intervenţiile chirurgicale

Datele istorice aratã cã aproximativ 80% dintre pacienţi ajung, la un moment dat al evoluţiei afecţiunii, sã necesite o intervenţie chirugicalã, astfel încât aceasta trebuie recunoscutã ca o parte integrantã a unei strategii terapeutice coerente. În prezent, însã, se pare cã se recurge tot mai rar la o asemenea soluţie;23 rezecţia laparoscopicã tinde sã devinã standardul de îngrijire (în special pentru rezecţiile ileocecale), datoritã scãderii duratei de spitalizare (cu 1,6 zile, comparativ cu metoda clasicã), deşi ea dureazã mai mult, iar experţii nu sunt întotdeauna disponibili.24 Ghidurile europene recomandã discutarea opţiunii chirurgicale simultan oferirii terapiei anti TNF a.


IDEI PRINCIPALE

Terapiile biologice au schimbat radical managementul bolii Crohn, dar acestea trebuie utilizate cu prudenţã, având în vedere efectele adverse potenţiale

Strategiile terapeutice se aflã într-un proces de evoluţie rapidã, tratamentul biologic şi imunomodulator fiind avut în vedere la pacienţii ce prezintã predictori ai unei evoluţii rapide spre forme severe de boalã

Indicatorii clinici ai unui prognostic infaust (în momentul formulãrii iniţiale a diagnosticului) includ afectarea perianalã, prezenţa stricturilor, scãderea ponderalã >5 kg sau necesitatea administrãrii steroizilor

Tratamentul bolii active cu mesalazinã este puţin eficient comparativ cu placebo; acest agent este util pentru reducerea riscului de recãdere dupã intervenţia chirurgicalã

Accesul la servicii de specialitate, clinici cu profil medical şi chirugical, personal mediu calificat, dieteticieni, farmacişti şi alte categorii relevante este la fel de important ca şi tratamentul corect
Publicarea unor standarde de asistenţãmedicalã ar trebui sã antreneze o ameliorare a serviciilor de care beneficiazã aceastã categorie de pacienţi

Noi abordãri terapeutice

Dezvoltarea unor noi terapii biologice este un proces în plinã desfãşurare - deşi forurile competente europene nu au acceptat utilizarea, în boala Crohn, nici a natalizumab-ului (foarte eficient în menţinerea rãspunsului, asociat cu trei cazuri de leucoencefalopatie multifocalã fatalã din 24 000 de cazuri tratate), nici a certlizumab-ului pegol (eficient anterior sau ulterior administrãrii infliximab-ului). O atare situaţie limiteazã opţiunile terapeutice disponibile la nivel european (comparativ cu SUA) pentru pacienţii cei mai sever afectaţi.

Strategiile alternative includ blocarea semnalului co-stimulator necesar activãrii limfocitelor T utilizând abatacept (deja aprobat pentru utilizare în cazul poliartritei reumatoide); studiile necesare se aflã în curs de desfãşurare. Alte posibilitãţi sunt oferite de inhibitorii IL12 şi IL23, aflaţi în curs de testare. Receptorul CCR9 pentru chemokine mediazã migrarea intestinalã a leucocitelor şi existã posibilitatea dezvoltãrii unui inhibitor utilizabil în stadiile moderate sau severe ale afecţiunii. Existã o serie de date încurajatoare legate de un agonist al factorului de creştere intestinal glucagon-like, iar rolul leucoferezei este încã neexplorat în boala Crohn; lipsa relativã a efectelor adverse ale intervenţiei ar constitui un argument puternic în mãsura demonstrãrii unei eficienţe semnificative. Un trial aflat în desfãşurare în Europa şi Canada asupra transplantului autolog de celule stem (ASTIC) ar putea aduce date încurajatoare privind alterarea evoluţiei naturale a afecţiunii.

Concluzii

Opţiunile terapeutice pentru boala Crohn sunt din ce în ce mai complexe şi sunt în plin proces de dezvoltare. Riscul potenţial asociat atât tratamentului deficitar cât şi exagerãrilor terapeutice legate în special de imunomodulatorii sau terapii biologice trebuie recunoscut precoce. Terapia anti TNF a a antrenat o adevãratã revoluţie a managementului cazurilor grave şi ar trebui sã constituie terapia de menţinere în anumite situaţii. Existã numeroase altenative terapeutice aflate în curs de perfectare, dar particularitãţile de logisticã medicalã (accesul direct la un specialist în domeniu, la servicii integrate medicale şi chirugicale, la echipele multidisciplinare) sunt, probabil, la fel de importante în ceea ce priveşte asistarea pacienţilor cu boalã Crohn.

Contribuţii: JRFC a redactat versiunea iniţialã. Ulterior, toţi autorii au contribuit la finalizarea manuscrisului şi se constuie în garanţii acestuia

Conflicte de interese: JRFC a beneficiat de finanţare educaţionalã din partea companiilor Abbot, Shire şi Ferring, precum şi în scop de cercetare, din partea Asahi. SK a fost consultant pentru ChemoCentryx, Ferring şi Procter&Gamble Pharmaceuticals şi a primit stipendii pentru prezentãri din partea Abbot, Procter&Gamble Pharmaceuticals şi Schering-Plough. SPLT a beneficiat de finanţare nelimitatãîn scop educativ şi de cercetare din partea Bristol-MyersSquibb, Procter & Gamble Pharmaceuticals, Schering Plough şi UCB Pharma, precum şi finaţare pentru consultanţãşi prezentãri din partea Abbott, Asahi,Centocor, Elan, Ferring, Ocera, Otsuka şi Shire.

Provenienţã şi sistem de recenzare: Articol solicitat de BMJ, cu recenzare externã.

1 Loftus EV Jr. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and environmental influences. Gastroenterology 2004;126:1504-17

2 Bassi A, Dodd S, Williamson P, Bodger K. Cost of illness of inflammatory bowel disease in the UK: a single centre retrospective study. Gut 2004;53:1471-8.

3 Travis SP, Stange EF, for the European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO). European evidence based consensus on the diagnosisandmanagementof Crohn's disease:currentmanagement. Gut 2006;55(suppl 1):i1-58.

4 Clark M, Colombel JF, FeaganBC, FedorakRN, HanauerSB,KammMA, et al. American gastroenterological association consensus development conference on the use of biologics in the treatment of inflammatory bowel disease, June 21-23, 2006. Gastroenterology 2007;133:312-39.

5 Akobeng AK, Gardener E. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of medically-induced remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2005;(1):CD003715.

6 SelbyW, Pavli P, Crotty B, Florin T, Radford-Smith G, Gibson P, et al. Two-year combination antibiotic therapy with clarithromycin, rifabutin, and clofazimine for Crohn's disease. Gastroenterology 2007;132:2313-9.

7 Akobeng AK. Review article: the evidence base for interventions used to maintain remission in Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2008;27(1):11-8.

8 Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet2002;359:1541-9.

9 Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, Hanauer SB, PanaccioneR,et al.Adalimumabformaintenanceof clinical response and remission in patients with Crohn's disease: the CHARMtrial. Gastroenterology 2007;132(1):52-65.

10 Feagan BG, Panaccione R, Sandborn WJ, D'Haens G, Schreiber S, Rutgeerts P, et al. An evaluation of adalimumab on the risk of hospitalization in patients with Crohn's disease, data fromCharm. Gastroenterology 2007;132(suppl 2):A-513.

11 Markowitz J,GrancherK,KohnN, LesserM, Daum F. Amulticenter trial of 6-mercaptopurine and prednisone in children with newly diagnosed Crohn's disease. Gastroenterology 2000;119:895-902.

12 D'Haens G, Baert F, van Assche G, Caenepeel P, Vergauwe P, Tuynman H, et al. Early combined immunosuppression or conventionalmanagement in patients with newly diagnosed Crohn's disease: an open randomised trial. Lancet 2008;371:660-7.

13 Beaugerie L, Seksik P, Nion-Larmurier I, Gendre JP, Cosnes J. Predictors of Crohn's disease. Gastroenterology 2006;130:650-6.

14 Loly C, Belaiche J, Louis E.Predictors of severeCrohn'sdisease. Scand J Gastroenterol (in press).

15 Colombel JF, Ferrari N, Debuysere H, Marteau P, Gendre JP, Bonaz B, et al.Genotypicanalysisof thiopurineSmethyltransferasein patients with Crohn's disease and severe myelosuppression during azathioprine therapy. Gastroenterology 2000;118:1025-30.

16 Viget N, Vernier-Massouille G, Salmon-Ceron D, Yazdanpanah Y, Colombel JF. Opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease: prevention and diagnosis. Gut 2008;57:549-58.

17 Sandborn WJ, Feagan BG, Stoinov S, Honiball PJ, Rutgeerts P, Mason D, et al. Certolizumab pegol for the treatment of Crohn's disease. N Engl J Med 2007;357:228-38.

18 Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, Chey WY, Feagan BG, Fedorak RN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease. N Engl JMed 2004;350:876-85.

19 Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, Salzberg BA, Diamond RH, Chen DM, et al. Serious infections and mortality in association with therapies for Crohn's disease: TREAT registry. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:621-30.

20 Caspersen S, Riis L, ElkjaerM, Pedersen N,Mortensen C, Jess T, et al. Infliximab treatment in inflammatory bowel disease in Denmark 1999-2005: clinical outcome and follow-up on malignancy and mortality. Clin Gastroenterol Hepatol (in press).

21 Bongartz T, Sutton AJ, SweetingMJ, Buchan I,Matteson EL,Montori V. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and metaanalysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006;295:2275-85.

22 Rampton DS. Preventing TB in patients with Crohn's disease needing infliximab or other anti-TNFtherapy. Gut 2005;54:1360-2.

23 Jess T, Riis L, Vind I, Winther KV, Borg S, Binder V, et al. Changes in clinical characteristics, course, and prognosis of inflammatory bowel disease during the last 5 decades: a population-based study from Copenhagen, Denmark. Inflamm Bowel Dis 2007;13:481-9.

24 Polle SW, Bemelman WA. Surgery insight: minimally invasive surgery for IBD. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007;4:324-35.

25 Baumgart DC, Sandborn WJ. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and established and evolving therapies. Lancet 2007;369:1641-57.

26 MathewCG.Newlinks to the pathogenesis of Crohn disease provided by genome-wide association scans. Nat Rev Genet 2008;9(1):9-14.

Rate this article: 
Average: 4 (1 vote)
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Andrei Cernomaz
Autor: