Stresul perceput individual şi riscul de cancer mamar: studiu prospectiv, pe cohorte

Rezumat

Obiective: Evaluarea relaţiei dintre intensitatea şi frecvenţa stresului perceput individual şi incidenţa iniţială a cancerului mamar primar.

Proiect: Studiu prospectiv, pe cohorte, cu o perioadă de supraveghere de 18 ani.

Localizare: Studiul de cardiologie Copenhagen City (studiul de cardiologie al oraşului Copenhaga), Danemarca.

Participanţi: Cele 6 689 de femei care au participat la studiul de cardiologie Copenhagen City au fost întrebate despre modul în care şi-au perceput, iniţial, în anii 1981-3, nivelul de stres. Evoluţia lor a fost urmărită până în 1999, în registrul naţional danez de supraveghere a cancerului, şi doar sub 0,1% dintre ele au fost pierdute de sub urmărire.

Principalul parametru determinat: Incidenţa iniţială a cancerului mamar primar.

Rezultate: În timpul supravegherii au fost diagnosticate cu cancer mamar 251 de femei. După ajustarea în funcţie de factorii ce pot determina erori, femeile cu niveluri mari de stres au avut un raport al riscurilor, pentru cancerul mamar, de 0,60 (interval de încredere 95% de la 0,37 la 0,97), comparativ cu participantele care aveau un nivel scăzut de stres. Mai mult, pentru fiecare creştere a nivelului de stres, pe o scală de stres de şase puncte, a fost identificat un risc de cancer mamar primar cu 8% mai mic (raportul riscurilor 0,92, 0,85-0,99). Asocierea a fost relativ stabilă în timp, fiind mai pronunţată la femeile care urmau o terapie hormonală.

Concluzii: Se cunoaşte faptul că nivelurile endogene crescute de estrogeni reprezintă un factor de risc pentru cancerul mamar, iar tulburările sintezei de estrogeni induse de stresul cronic ar putea explica incidenţa scăzută a bolii la femeile cu nivel ridicat de stres. Cu toate acestea, tulburările funcţiilor normale ale organismului nu trebuie să fie considerate drept un răspuns sănătos, iar consecinţele cumulate ale stresului asupra sănătăţii pot avea un impact negativ.

Introducere

Cancerul mamar, o afecţiune ce depinde de sistemul hormonal, este corelată direct cu concentraţiile endogene crescute de estrogeni.1 Mai multe studii au evaluat riscul de instalare a bolii, asociat cu stresul acut al evenimentelor majore din viaţă,2-5 dar s-a acordat mai puţină atenţie efectului determinat de stresul zilnic.6-8 Stresul de zi cu zi, scăzut, dar prelungit, determină o activare permanentă a hormonilor de stres, care tulbură sinteza de estrogeni9 şi care poate fi legată, aşadar, de un risc mai mic de apariţie a cancerului mamar. Stresul cotidian mai poate afecta, indirect, riscul de cancer de sân, prin modificările comportamentului legat de sănătate. Studiul de faţă explorează impactul stresului zilnic asupra riscului pe termen lung al incidenţei iniţiale a cancerului mamar primar, în rândul celor 6 689 de femei urmărite, prospectiv, pe o perioadă de 18 ani.

Metode

Populaţia studiului - Studiul de cardiologie Copenhagen City, cu caracter longitudinal, a fost iniţiat în 1976. Au fost invitaţi să participe 19 698 de danezi (bărbaţi şi femei), grupaţi aleatoriu, în funcţie de vârstă. În 1981-3 au fost examinate 7 018 participante, cărora li s-au determinat parametrii bazali de stres. După excluderea femeilor diagnosticate, anterior, cu cancer de sân sau despre care nu existau date referitoare la stres ori la alte covariabile, au rămas 6 689 de femei, dintre care 26 au fost pierdute de sub urmărire. O descriere detaliată a studiului a fost publicată anterior.10

Stresul zilnic - Participanţilor la studiu li s-au pus întrebări despre propriile lor niveluri de stres, raportate la intensitate şi frecvenţă. Parametrul a fost evaluat pe baza chestionarului, iar stresul a fost exemplificat ca senzaţie de tensiune, nervozitate, nerăbdare, anxietate sau insomnie. Am clasificat scorurile de stres în scăzut, mediu şi crescut.

Covariabile - Am controlat următorii factori care puteau genera erori: utilizarea curentă de contraceptive orale, terapia hormonală, prezenţa menopauzei la data începerii studiului, indicele de masă corporală, numărul de copii, activitatea fizică, consumul de alcool şi educaţia.

Urmărirea - Am urmărit participantele de la data examinării şi până la momentul când a fost stabilit, pentru prima oară, diagnosticul de cancer mamar primar, ori când s-a înregistrat decesul, emigrarea sau finalizarea perioadei de urmărire, în 1999. Perioada cea mai îndelungată de supraveghere a fost de 16-18 ani. Am identificat evenimentele de cancer mamar primar cu ajutorul registrului naţional danez de cancer, care conţine date despre toate diagnosticele de neoplasm din Danemarca, pe baza numărului unic de înregistrare al fiecărei participante. Am urmărit statusul vital prin verificarea registrului central de înregistrare a deceselor.

Metode statistice - Am folosit modelele de regresie în vederea analizării datelelor pentru care era utilizată vârsta ca scală a timpului. Am folosit analizele tendinţelor ca să evaluăm legătura doză-răspuns dintre stres şi cancerul mamar. Pentru estimarea efectului supravegherii prelungite, am evaluat asocierea dintre primul şi ultimii nouă ani de urmărire. Am efectuat analize pentru fiecare subgrup, pentru a estima posibilele modificări ale efectului.

Rezultate

Caracteristici de bază - Vârsta medie la debutul studiului a fost 57 de ani şi 10% dintre participante au prezentat niveluri crescute de stres. Unii factori bazali au variat la femeile cu diferite niveluri iniţiale de stres (vezi bmj.com). Pe durata supravegherii au fost diagnosticate 251 de cazuri de cancer mamar primar, iar procentul deceselor a fost mai mare printre femeile cu niveluri de stres crescute (n = 261, 39,3%), faţă de cele cu niveluri medii (n = 972, 30,4%) sau scăzute (n = 991, 35,1%).

Intensitatea stresului, frecvenţa lui şi riscul de cancer mamar - 7% dintre participante au semnalat că stresul prezenta o intensitate crescută, iar 10%, că avea o frecvenţă mare. Valoarea raportului riscurilor pentru cancerul mamar primar a fost invers proporţională atât cu intensitatea stresului (testul pentru tendinţă, P = 0,02) cât şi cu frecvenţa lui (testul pentru tendinţă, P = 0,06) (tabelul 1).

Tabelul 1. Incidenţa şi raportul riscurilor cancerului mamar primar, asociate cu intensitatea şi frecvenţa stresului, la 6 689 de femei daneze care au participat la a doua examinare, în cadrul studiului de cardiologie Copenhagen City, în perioada 1981-3.

  Fără cancer mamar Incidenţa la 100 000 de persoane-ani Raportul riscurilor ajustat în funcţie de vârstă

(CI 95%)

Raportul riscurilor multi-ajustat*

(CI 95%)

Intensitatea stresului
Fără stres (n=2 214) 96 292 1(referinţă) 1(referinţă)
Uşoară (n=2 608) 97 243 0.89 (0.67 - 1.18) 0.85 (0.64 - 1.13)
Moderată (n=1 384) 44 210 0.74 (0.52 - 1.05) 0.68 (0.47 - 0.98)
Crescută (n=483) 14 203 0.65 (0.37 - 1.13) 0.61 (0.35 - 1.07)
Valoarea P pentru tendinţă 0.04 0.02
Frecvenţa stresului
Niciodată (n=2 854) 119 282 1 (referinţă) 1 (referinţă)
Lunar (n=1 994) 71 228 0.90 (0.67 - 1.20) 0.85 (0.64 - 1.15)
Săptămânal (n=1 168) 40 227 0.83 (0.58 - 1.19) 0.78 (0.55 - 1.13)
Zilnic (n=673) 21 213 0.70 (0.44 - 1.11) 0.67 (0.42 - 1.07)
Valoarea P pentru tendinţă 0.09 0.06

*Ajustare în funcţie de vârstă, utilizare de contraceptive orale, alte terapii hormonale, menopauză, număr de copii, indice de masă corporală, consum de alcool, practicare de activitatăţi fizice în timpul liber şi educaţie
 

Scorul stresului şi riscul de cancer mamar - După ajustarea în funcţie de factorii ce pot genera erori s-a produs o reducere cu 8% (raportul riscurilor 0,92, interval de încredere 95% de la 0,85 la 0,99) a riscului de cancer mamar primar, pentru fiecare creştere a nivelului de stres, pe o scală a stresului de şase puncte (tabelul 2). Stresul mai intens a fost invers proporţional cu incidenţa cancerului mamar primar (testul pentru tendinţă, P = 0,02), iar stresul crescut, comparativ cu cel scăzut, a fost asociat cu un raport al riscurilor, pentru cancerul mamar, de 0,60 (0,37-0,97).

Analiza subgrupurilor - O sută paisprezece cazuri de cancer mamar primar au fost diagnosticate în primii nouă ani de urmărire şi 137, în ultimii nouă ani. Efectele relative ale stresului asupra incidenţei cancerului mamar au fost similare în cele două perioade de urmărire; 16% (n = 1 045) dintre femei fă- ceau terapie hormonală ca tratament de bază, la ele părând să se limiteze, în principal, efectul stresului asupra riscului de cancer mamar. În rândul femeilor ce primeau terapie hormonală, raportul riscurilor pentru cancerul mamar primar a fost de 0,83 (0,72-0,97), pentru fiecare creştere a nivelului de stres pe o scară a stresului de şase puncte. Nu a apărut nici o modificare a efectului în subgrupele clasificate în funcţie de statusul menopauzei, activităţii fizice, consumului de alcool, utilizării de contraceptive orale, educaţiei şi numărului de copii.

Discuţii

La cele 6 689 de femei, urmărite timp de circa 18 ani, stresul cotidian perceput drept crescut a fost asociat cu un risc mai scăzut de cancer mamar. Rezultatele noastre sunt diferite de cele ale unui studiu finlandez, pe cohorte, care nu a constatat nici o asociere între stresul activităţilor zilnice şi cancerul de sân şi, respectiv, de ale unui studiu suedez, în care stresul mental sever a fost corelat cu o incidenţă mai mare a cancerului mamar.6, 8 O atare discrepanţă ar putea fi explicată, în parte, de diferenţele dintre parametrii de stres aplicaţi şi de faptul că atât studiul finlandez cât şi cel suedez au inclus toate cazurile de cancer mamar, în timp ce noi am limitat analiza la prima incidenţă a acestuia. Un risc mai mare de cancer mamar asociat cu evenimente de viaţă stresante nu este, în mod necesar, în opoziţie cu un risc mai scăzut de cancer de sân corelat cu stresul zilnic.

Puncte forte şi puncte slabe

Proiectul prospectiv al studiului de cardiologie Copenhagen City a asigurat legătura temporală dintre stres şi incidenţa cancerului de sân. Cohorta este reprezentată de un grup mare din populaţia generală a oraşului Copenhaga. Conexiunea dintre numărul de înregistrare civilă şi registrele naţionale ale populaţiei au facilitat identificarea tuturor cazurilor de cancer mamar şi o urmărire pe termen lung aproape completă. Nu s-au obţinut, însă, date despre unii factori de risc importanţi pentru cancerul de sân, cum ar fi antecedentele heredo-colaterale, vârsta primei menstruaţii şi cea a primei sarcini la termen (vezi bmj.com).

Tabelul 2. Incidenţa şi raportul riscurilor cancerului mamar primar, asociate cu scorul stresului, la 6 689 de femei daneze care au participat la studiul de cardiologie Copenhagen City, în anii 1981-3

Scorul stresului

Fără cancer mamar Incidenţa la 100000 de persoane-ani Raportul riscurilor ajustat în funcţie de vârstă

(CI 95%)

Raportul riscurilor multi-ajustat*

(CI 95%)

Stres continuu

0.93 (0.87 - 1.00) 0.92 (0.85 - 0.99)
Clasificare:
Stres scăzut (n = 2823) 120 285 1 (referinţă) 1 (referinţă)
Stres mediu (n = 3201) 112 229 0.84 (0.65 - 1.09) 0.80 (0.62 - 1.04)
Stres crescut (n = 665) 19 194 0.63 (0.39 - 1.02) 0.60 (0.37 - 0.97)
Valoarea P pentru tendinţă 0.04 0.02

*Ajustare în funcţie de: vârstă, utilizare a contraceptivelor orale, alte terapii hormonale, menopauză, număr de copii, indice de masă corporală, consum de alcool, activitate fizică în timpul liber şi educaţie
 

Screeningul mamografic pentru femeile cu vârste cuprinse între 50 şi 69 de ani a fost introdus, în Copenhaga, în 1991.11, 12 Testul a fost efectuat doar la femeile din categoria de vârstă menţionată şi numai în ultimii nouă ani ai studiului nostru. Estimările efectului au fost similare în primul şi în ultimii nouă ani de supraveghere, sugerând faptul că este puţin probabil ca screeningul să ne fi influenţat datele.

Rămâne ca, în continuare, să fie dezbătute modalităţile de evaluare şi definire ale stresului. Până în prezent, literatura s-a axat pe factorii de stres externi verificabili, acordând mai puţină atenţie modului în care sunt ei percepuţi la nivel individual. Acelaşi factor de stres poate determina niveluri de stres diferite, la persoane diferite. Ca urmare, estimarea stresului personal oferă o mai bună cuantificare a nivelului real de stres resimţit de fiecare individ în parte.

Din grupul de femei cu stres crescut (39,3%) au decedat, de-a lungul studiului, mai multe persoane decât din grupul cu stres mediu (30,4%) şi, respectiv, din grupul cu stres scăzut (35,1%). Deşi nu indică o diferenţă sistematică, observaţia menţionată ar putea atrage atenţia asupra modului în care urmărirea a modificat rezultatele. Cauzele de deces concurente, cum ar fi bolile cardiovasculare, ar putea fi asociate, în cadrul subgrupelor, cu riscul de cancer mamar, datorită factorilor de risc comuni. Unii dintre ei, cum ar fi statusul socioeconomic, au efecte opuse asupra celor două boli, aşa că, pe ansamblu, ne-am putea aştepta la apariţia unor erori. Este, aşadar, posibil ca rezultatele noastre să fi fost influenţate de erorile generate de urmărirea non-independentă, dar considerăm că e puţin probabil ca acest lucru să le explice în totalitate.

Posibile legături cauzale între stresul perceput şi cancerul mamar

Efectele fiziologice ale factorilor de stres acut sunt, în cele mai multe cazuri, reversibile. Problemele apar când stresul se cronicizează şi determină perturbări permanente ale alostazei. La o femeie al cărei sistem reproductiv funcţionează normal, axul hipotalamo-pituitar-gonadal reglează sinteza şi eliberarea de estrogeni. Stresul poate afecta semnalele acestui ax prin activarea axului hipotalamo-pituitar-adrenergic şi a sistemului nervos simpatic. Studii efectuate pe mamifere au constatat că activarea axului hipotalamo-pituitar-adrenergic diminuează sinteza de estrogeni; la oameni, însă, există foarte puţine date concludente în acest sens.9, 13-16 Într-un studiu recent, în care serviciile de asistenţă medicală reprezentau un indicator al stresului cronic, s-a constatat că, la femeile care ofereau astfel de îngrijiri, concentraţiile de estradiol biodisponibil erau mai scăzute decât la cele neimplicate în asemenea activităţi de îngrijire.7 Ca urmare, suprimarea prin stres a secreţiei de estrogeni ar putea explica riscul redus de cancer mamar.

Este posibil ca unele femei să fie mai sensibile la tulburările hormonale şi există şanse mai mari ca ele să beneficieze de terapie hormonală pentru a le diminua simptomele; de asemenea, ele pot să fie susceptibile la modificările sintezei de estrogeni induse de stres, ceea ce ar putea explica de ce stresul pare să fie asociat, în principal, cu un risc mai scăzut de cancer mamar la femeile care urmează terapie hormonală.

Care este stadiul cunoştinţelor în domeniu

O relaţie potenţială între stres şi riscul de cancer mamar a fost examinată în studii cu protocoale de lucru diferite şi cu rezultate conflictuale

În mai multe studii a fost evaluat riscul de cancer mamar asociat cu stresul acut al evenimentelor majore din viaţă, dar s-a acordat mai puţină atenţie efectului stresului perceput zilnic


Ce aduce nou prezentul studiu

Conform unui model doză-răspuns, la femeile de vârstă medie, nivelurile mai crescute de stres cotidian sunt asociate cu o incidenţă mai scăzută a cancerului mamar primar

Se pare că femeile care fac terapie de substituţie hormonală sunt mai susceptibile faţă de un asemenea efect

Tulburările induse de stres nu pot fi considerate drept un răspuns sănătos, iar consecinţele cumulate ale stresului asupra sănătăţii ar putea fi nocive

Concluzii

Este biologic plauzibil ca riscul mai scăzut de cancer mamar, asociat cu stresul observat în acest studiu prospectiv, pe cohortă, pe termen lung, să se datoreze tulburărilor induse de stres asupra concentraţiilor normale de estrogeni. Şi totuşi, tulburările alostazei induse de stres nu pot fi considerate un răspuns sănătos, iar stresul prelungit ar putea avea efecte nocive asupra altor boli, în special asupra celor cardiovasculare.

Contribuţii: vezi bmj.com

Conflict de interese: Nici unul declarat.

Finanţare: Health Insurance Foundation.

Aprobare etică: Comitetul danez de etică pentru oraşele Copenhaga şi Frederiksberg a aprobat studiul (# 1002039/91).

Self reported stress and risk of breast cancer: prospective cohort study

BMJ 2005;331:548-50

National Institute of Public Health, Øster Farimagsgade 5A, DK-1399 Copenhagen K, Denmark
Naja Rod Nielsen
student and research assistant
Morten Grønbæk professor

Department of Epidemiology, UCLA School of Public Health, Los Angeles, CA, USA
Zuo-Feng Zhang
professor

National Institute of Occupational Health, Copenhagen
Tage S Kristensen
professor

Clinic of Occupational Medicine, Hillerød Hospital, Hillerød, Denmark
Bo Netterstrøm
research director

Copenhagen City Heart Study, Epidemiological Research Unit, Bispebjerg University                        Hospital, Copenhagen
Peter Schnohr
consultant

Correspondence to: N R Nielsen mailto:nrn@niph.dk

Mulţumim personalului şi participanţilor la studiul de cardiologie Copenhagen City.

Bibliografie

1 Hankinson S, Hunter D. Breast cancer. In: Adami H, Hunder D, Trichopoulos D, eds. Textbook of cancer epidemiology. New York: Oxford University Press, 2002:301-39.

2 Duijts SF, Zeegers MP, Borne BV. The association between stressful life events and breast cancer risk: a meta-analysis. Int J Cancer 2003;107:1023-9.

3 Lillberg K, Verkasalo PK, Kaprio J, Teppo L, Helenius H, Koskenvuo M. Stressful life events and risk of breast cancer in 10,808 women: a cohort study. Am J Epidemiol 2003;157:415-23.

4 Protheroe D, Turvey K, Horgan K, Benson E, Bowers D, House A. Stressful life events and difficulties and onset of breast cancer: case-control study. BMJ 1999;319:1027-30.

5 Johansen C, Olsen JH. Psychological stress, cancer incidence and mortality from non-malignant diseases. Br J Cancer 1997;75:144-8.

6 Lillberg K, Verkasalo PK, Kaprio J, Teppo L, Helenius H, Koskenvuo M. Stress of daily activities and risk of breast cancer: a prospective cohort study in Finland. Int J Cancer 2001;91:888-93.

7 Kroenke CH, Hankinson SE, Schernhammer ES, Colditz GA, Kawachi I, Holmes MD. Caregiving stress, endogenous sex steroid hormone levels, and breast cancer incidence. Am J Epidemiol 2004;159:1019-27.

8 Helgesson O, Cabrera C, Lapidus L, Bengtsson C, Lissner L. Selfreported stress levels predict subsequent breast cancer in a cohort of Swedish women. Eur J Cancer Prev 2003;12:377-81.

9 Ferin M. Clinical review 105: stress and the reproductive cycle. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1768-74.

10 Appleyard M, Hansen AT, Schnohr P, Jensen G, Nyboe J. The Copenhagen City heart study: a book of tables with data from the first examination (1976-78) and a five year follow-up (1981-83). Scand J Soc Med 1989;170:1-160.

11 Olsen AH, Jensen A, Njor SH, Villadsen E, Schwartz W, Vejborg I, et al. Breast cancer incidence after the start of mammography screening in Denmark. Br J Cancer 2003;88:362-5.

12 Olsen AH, Njor SH, Vejborg I, Schwartz W, Dalgaard P, Jensen MB, et al. Breast cancer mortality in Copenhagen after introduction of mammography screening: cohort study. BMJ 2005;330:220.

13 Rivier C. Luteinizing-hormone-releasing hormone, gonadotropins, and gonadal steroids in stress. Ann N Y Acad Sci 1995;771:187-91.

14 Sapolsky R. Sex and reproduction. In: Sapolsky R, ed. Why zebras don't get ulcers. New York:W H Freeman and Company, 1998:101-25.

15 Negro-Vilar A. Stress and other environmental factors affecting fertility in men and women: overview. Environ Health Perspect 1993;101:59-64.

16 Breen KM, Karsch FJ. Does cortisol inhibit pulsatile luteinizing hormone secretion at the hypothalamic or pituitary level? Endocrinology 2004;145:692-8.

Rate this article: 
Average: 5 (1 vote)
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Raluca Darabă
Autor: