Petit guide du développement spirituel NoëlL'actu viagra viagrasansordonnancefr.com décryptéeAgirEcocitoyen J'ai fait un stage de survie en pleine nature Don, troc, partage : consommons collaboratif! Vous recherchez une formation?

Gut - Rezistenţa la insulină este o cauză de steatoză şi de progresie a fibrozei în hepatita cronică C

Consideraţii generale: Rezistenţa la insulină este o caracteristică frecventă a hepatitei cronice C. Nu se ştie dacă rezistenţa la insulină poate fi cauza sau consecinţa steatozei şi fibrozei. Abilitatea genotipului 3 al virusului hepatitic C de a determina el însuşi dezvoltarea steatozei oferă o şansă unică de a lămuri respectivul aspect.

 

Obiective: Studiul de faţă şi-a propus să evalueze relaţiile dintre rezistenţa la insulină, steatoză şi fibroză, în funcţie de genotipul 141, la pacienţii nediabetici, a căror biopsie nu a dovedit prezenţa hepatitei cronice C non-cirotice.


Metode: În cazul tuturor pacienţilor a fost determinată glucoza serică à jeun şi insulinemia. Rezistenţa la insulină a fost evaluată cu ajutorul metodelor de evaluare a modelulului homeostaziei (HOMA IR). Prezenţa steatozei hepatice a fost stabilită pe baza genotipului virusului hepatitic C (1 sau 3). Analizele de regresie logistică şi regresie a variabilelor multiple au fost folosite pentru a identifica variabilele asociate independent cu rezistenţa la insulină, ficatul gras şi fibroza.


Rezultate: Deşi steatoza şi fibroza au fost mult mai severe la pacienţii infectaţi cu genotipul 3 viral, HOMA IR mediu a fost semnificativ mai ridicat la cei cu steatoză determinată de genotipul 1 viral, faţă de subiecţii cu steatoză provocată de genotipul 3 viral (2,1 versus 1; p=0,001). Factorii de risc independent pentru steatoză au fost rezistenţa la insulină, la pacienţii cu genotip 1 (p=0,001) şi încărcătura virală, la cei cu genotipul 3 (p=0,003). Printre subiecţii cu genotipul 1, parametrii independenţi asociaţi cu rezistenţa la insulină au fost vârsta (p=0,04) şi steatoza (p=0,004). Steatoza s-a asociat cu fibroza mult mai severă, indiferent de genotip (p=0,002). În rândul pacienţilor infectaţi cu genotipul 1 viral, deşi a existat o relaţie semnificativă între nivelul de insulină circulantă şi stadiul fibrozei (p=0,006), numai steatoza şi semnele inflamatorii s-au corelat independent cu fibroza.


Concluzii: Studiul de faţă arată că, la pacienţii cu genotipul 1 viral, rezistenţa la insulină este mai degrabă cauza decât consecinţa steatozei şi fibrozei şi că insulina circulantă crescută este un factor de risc pentru fibroză prin steatoza indusă de rezistenţa la insulină.


Steatoza hepatică se întâlneşte în mod curent în hepatita cronică cu virus C (HVC).1-3 Recent au fost furnizate dovezi ce susţin rolul dăunător al steatozei în progresia fibrozei hepatice din hepatita cronică de tip C. Mai multe studii au arătat că atât acumularea grăsimilor în ficat cât şi agravarea sunt factori de predicţie concludenţi şi independenţi ai severităţii şi progresiei fibrozei în infecţia hepatitică cronică de tip C, indiferent de genotipul viral implicat.4-10 Au fost propuse două mecanisme principale, pe baza cărora poate fi explicat gradul ridicat de prevalenţă a steatozei în hepatita cronică de tip C. În primul rând, la pacienţii infectaţi cu genotipul 3, gradul de steatoză este corelat cu nivelul încărcăturii virale,4, 11 ceea ce sugerează faptul că HVC poate modifica metabolismul acizilor graşi şi/sau exportul din hepatocite.12, 13 În al doilea rând, diabetul tip 2 şi fenomenul, mult mai general, de rezistenţă la insulină, apar foarte frecvent în infecţia cronică cu VHC, aşa cum au demonstrat-o mai multe studii epidemiologice recente.14-21 Nu s-a elucidat încă în ce măsură rezistenţa la insulină este sau nu un factor determinant pentru producerea leziunilor histologice din hepatita cronică C - aşa cum se întâmplă în steatohepatitele alcoolice ori în cele non-alcoolice -, sau este numai consecinţa infecţiei virale şi a afectării hepatice. Recent, Shintani şi colab. au demonstrat că, întrucât precede apariţia steatozei la şoarecii transgenici care exprimă componenta proteică de bază a VHC, rezistenţa la insulină nu ar fi o consecinţă a steatozei hepatice, la respectivele animale de laborator.22 Aspectul relevat are o importanţă practică evidentă, deoarece tratamentul adecvat trebuie să se bazeze pe procesul patofiziologic implicat în boală. În prezentul studiu am căutat să lămurim următoarele chestiuni: rezistenţa la insulină este cauza sau consecinţa steatozei şi fibrozei în hepatita cronică C? Cu alte cuvinte, rezistenţa la insulină este, cel puţin parţial, răspunzătoare pentru apariţia şi agravarea steatozei şi fibrozei? Care sunt determinanţii rezistenţei la insulină în hepatita cronică C? Unica abilitate a genotipului 3 al VHC de a promova prin el însuşi steatoza oferă oportunitatea elucidării relaţiilor complexe dintre rezistenţa la insulină, steatoză şi fibroză.


Prescurtări: HVC, hepatita cu virus C; RT-PCR, revers transcripţia - reacţia în lanţ a polimerazei; IMC, indice de masă corporală; ALT, alanil-aminotransferază; HOMA, evaluarea modelului homeostaziei; IRS-1, substratul 1 pentru receptorul de insulină

Cuvinte-cheie: hepatita C; rezistenţa la insulină; steatoza; fibroza

PACIENŢI ŞI METODE

Populaţia studiată


Între iunie 2001 şi mai 2002, 192 de pacienţi cu hepatită cronică C au fost supuşi biopsiei hepatice, în clinica noastră de hepatologie. Cu toţii au avut viremie VHC pozitivă, aşa cum a rezultat din analiza RT-PCR (revers transcripţie - reacţia de polimerizare în lanţ) (Amplicor; Roche Diagnostic Systems, Branchburg, New Jersey, SUA) şi din activitatea crescută a alanil-aminotransferazei (ALT). Pacienţii au fost supuşi retrospectiv screening-ului, în conformitate cu următoarele criterii: (1) prezenţa hepatitei cronice non-cirotice sau a probelor de biopsie hepatică mai mari de 10 mm; (2) lipsa tratamentului antiviral anterior; (3) inexistenţa unui istoric personal de diabet ori o valoare a glucozei serice à jeun < 7 mmol/l; (4) aportul de alcool < 20 g/zi; (5) neutilizarea regulată a medicamentelor care induc steatoza (de exemplu, corticosteroizi, acid valproic, amiodaronă, maleat de perhexilină, tamoxifen); (6) absenţa în ser a antigenului de suprafaţă al hepatitei B; (7) absenţa bolilor hepatice cronice coexistente, precum hepatita autoimună, ciroza biliară primitivă, colangita sclerozantă, hemocromatoza, boala Wilson sau deficitul de a1-antitripsină; (8) absenţa anticorpilor virusului imunodeficienţei umane. Criteriile menţionate au fost valabile în cazul unui efectiv de 141 de pacienţi. S-a renunţat la persoanele care au întrunit unul sau mai multe criterii de excludere: ciroză (17 pacienţi), aport de alcool > 20 g/zi (34), istoric personal de diabet (şase), consumul de glucoză serică à jeun > 7 mmol/l (16), tratament antiviral anterior (cinci) şi biopsie neadecvată (31).

Parametri clinici

La momentul efectuării biopsiei hepatice au fost înregistrate următoarele informaţii: vârsta, sexul, durata infecţiei cu VHC - estimată în funcţie de intervalul de timp de la producerea contaminării, la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi (de exemplu, data transfuziei sau data la care a început să folosească droguri intravenoase) - şi biopsia hepatică, indicele de masă corporală (IMC) şi consumul mediu zilnic de alcool între data contaminării şi cea a stabilirii diagnosticului de infecţie cu VHC. Indicele de masă corporală a fost calculat ca greutate corporală (kg) împărţită la pătratul înălţimii exprimate în metri (kg/m2). Pentru evaluarea consumului de alcool în ultimii cinci ani, pacienţii au fost invitaţi să răspundă la un chestionar standard.23


Metode


Determinări de laborator

După un post de noapte de 10 ore s-a prelevat sânge pentru determinarea nivelurilor serice ale următorilor parametri: alanil-aminotransferaza (ALT), aspartat-aminotransferaza, concentraţia de glucoză plasmatică, insulina şi peptidul C. Toate studiile au fost realizate înainte de orele 9 dimineaţa. Concentraţia de glucoză plasmatică a fost determinată prin metoda oxidării glucozei in vitro, cu un analizor 750 (Johnson and Johnson Clinical Diagnostics, Rochester, New York, SUA). Insulina serică a fost măsurată prin testul imunoradiometric cu anticorpi monoclonali (CIS Bio International, Gif sur Yvette, Franţa). Peptidul seric a fost evaluat prin test imunoradiometric (CIS Bio International). Indicele rezistenţei la insulină a fost calculat pe baza valorilor glicemiei şi insulinemiei, în conformitate cu metoda de evaluare a modelului de homeostazie (HOMA).24 Formula pentru modelul HOMA este:

Rezistenţa la insulină (HOMA IR) = consumul de insulină (mU/ml) x consumul glicemic (mmol/l)/22,5

Rezistenţa la insulină, determinată prin metoda amintită, se corelează strâns cu multe tehnici complexe, cum ar fi metoda clampării euglicemice, atât la subiecţii diabetici cât şi la cei fără diabet.25, 26 Dat fiind faptul că nivelurile serice ale insulinei pot fi crescute secundar unei fibroze hepatice avansate, secreţia de insulină a fost comparată la pacienţii cu şi fără fibroză, folosindu-se raportul peptid C seric/insulină. Peptidul C şi insulina sunt secretate în cantităţi echimolare, iar cel dintâi nu este epurat semnificativ de către ficat.27

Metode virologice

Toţi subiecţii au fost reactivi la anticorpii anti-VHC, atunci când s-a utilizat un imunotest enzimatic EIA de generaţia a treia - Ortho HCV 3.0 Elisa (Ortho Diagnostic Systems, Raritan, New Jersey, SUA) sau Monolisa anti-VHC (Sanofi Diagnostics Pasteur, Marnes-la-Coquette, France). Toţi pacienţii au fost testaţi pentru ARN-ul VHC prin RT-PCR (Amplicor HCV; Roche Diagnostic Systems). ARN-ul VHC a fost cuantificat prin testul Quantiplex HCV RNA 2.0 (Chiron Diagnostics, Emeryville, California, SUA). Genotipurile VHC au fost determinate cu ajutorul Inno-Lipa VHC II (Innogenetics, Ghent, Belgia).

Evaluare histologică

Biopsiile incluse în parafină au fost analizate de un singur anatomopatolog, care nu a fost informat asupra datelor clinice şi biologice, cu excepţia prezenţei hepatitei cronice C. Analiza a fost realizată prin aplicarea procedeelor grupului METAVIR, după utilizarea de hematoxilină-floxin--safran, coloraţii Perls şi roşu picrosirius. Steatoza a fost cuantificată în conformitate cu procentul de hepatocite care conţineau vacuole citoplasmatice. A fost luată în considerare doar steatoza macroveziculară. Boala a fost apreciată drept semnificativă atunci când au fost afectate peste 10% dintre hepatocite. În final, hepatita a fost cuantificată şi stadializată cu ajutorul sistemului de clasificare METAVIR.28, 29 Concentraţia fierului hepatic a fost determinată prin metoda Barry-Sherlock.30

Fiecare probă de biopsie hepatică a fost analizată de două ori, de către acelaşi anatomopatolog, prin metoda orb, existând o bună concordanţă între probe.


Analize statistice


Valorile calitative sunt exprimate sub formă de procente şi au fost comparate pe baza testului de precizie Fisher. Cele cantitative sunt exprimate ca medii (interval de valori) şi au fost comparate fie cu ajutorul testelor Mann-Whitney sau Kruskal-Wallis, în cazurile în care există mai mult de două clase, fie prin testul de corelare Spearman. Pentru analiza statistică, pacienţii infectaţi cu alte genotipuri decât genotipul 3 au fost adunaţi într-un singur grup, denumit "pacienţii cu genotip 1". Factorii de risc pentru rezistenţa la insulină au fost evaluaţi, la pacienţii cu genotipul 1, corelând HOMA IR cu următorii parametri: vârsta în momentul efectuării biopsiei hepatice, raportul între sexe, durata bolii, IMC, aportul zilnic mediu de alcool, activitatea ALT, încărcătura virală, scorul de activitate, scorul de fibroză, procentul de steatoză şi concentraţia de fier intrahepatic. Factorii de risc pentru steatoză au fost evaluaţi separat, la pacienţii cu genotipul 1 şi, respectiv, 3, corelându-se procentul de steatoză cu următorii parametri: vârsta în momentul efectuării biopsiei hepatice, raportul între sexe, durata bolii, IMC, aportul zilnic mediu de alcool, încărcătura virală, HOMA IR, scorul de activitate şi concentraţia de fier intrahepatic. Parametrii independenţi au fost evaluaţi prin regresie multiplă. Rolul insulinei în progresia fibrozei a fost evaluat la pacienţii infectaţi cu genotipul 1. Au fost incluşi într-un model de regresie logistică, în care fibroza extensivă (scor >1) era variabila dependentă, următorii parametri: vârsta în momentul efectuării biopsiei hepatice, raportul între sexe, IMC, consumul de insulină serică, scorul de activitate şi procentul de steatoză. Diferenţele au fost considerate semnificative la o valoare a lui p < 0,05.

 

Fig. 1. Distribuţia evaluării modelului de homeostazie pentru rezistenţa la insulină (HOMA IR) în conformitate cu steatoza şi genotipul virusului hepatitic C, *p<0,05.

REZULTATE

Caracteristicile pacienţilor infectaţi cu genotipurile 1 şi 3

Un total de 141 de pacienţi au întrunit criteriile de includere în studiu. Distribuţia genotipurilor VHC a fost după cum urmează: 78 de subiecţi au fost infectaţi cu genotipul 1, opt cu genotipul 2, 28 cu genotipul 3, 16 cu genotipul 4, patru cu genotipul 5, unul cu genotipul 6, iar şase au avut un genotip nedeterminat. O sută treisprezece subiecţi infectaţi cu alte genotipuri decât 3 au fost incluşi într-un singur grup, denumit "pacienţii cu geno-tip 1", ei fiind comparaţi cu 28 de bolnavi infectaţi cu genotipul 3. Caracteristicile lor sunt enumerate în tabelul 1. Atât steatoza cât şi fibroza au fost mult mai frecvente şi severe la bolnavii infectaţi cu genotipul 3 decât la cei infectaţi cu genotipul 1. Între cele două grupuri nu au existat diferenţe în privinţa altor caracteristici, în particular a celor care puteau avea un impact atât asupra steatozei cât şi asupra fibrozei (şi anume, vârsta, durata bolii, consumul de alcool, IMC, activitatea serică a ALT, indicele HOMA şi scorul de activitate histologică).


Tabelul 1. Caracteristicile pacienţilor în conformitate cu genotipul virusului hepatitic C


Lipide

Genotipul 1 (n = 113) Genotipul 3 (n = 28) Valoarea lui p *
Vârsta (ani) 1,3 17 (4 - 25) NS
Raportul pe sexe (M/F) 18 (5 - 41) 0 (0 - 20) NS
Durata bolii (ani) † 0 (0 - 20 23 (19 - 32) NS
Alcool (g/zi) 23,6 (14 - 39) 50 (19 - 159) NS
IMC (kg/m2) 47 (11 - 264) 9,1 (0,2 - 104)  
ALT (UI/l) 5,9 (0,2 - 120)   NS
Încărcătura virală   4,7 (3,6 - 6,7) NS
(106Eq/ml) 4,7 (2,8 - 6,9) 5,3 (2 - 30) NS
Glicemia (mm/l) 5,8 (0,7 - 51) 0,7 (0,3 - 1,4) NS
Insulinemia (mU/ml) 0,6 (0,1 - 3,2) 1 (0,3 - 6,6) NS
Peptidul C (nm/l) 1,2 (0,1 - 8,2) 29 0,03
HOMA IR 31 54 0,0007
Scor activitate >1 (%) 30 10 (0 - 80)  
Scor fibroză >1 (%) 0 (0 - 60)   0,0001
% de steatoză   40  
Steatoză 71 24  
<10 (%) 25 36  
10-30 (%) 4 NS  
>30 (%) 42,5 (30 - 63) NS  
43 (20-72) 1,4 NS  

Valorile sunt medii (cuprinse într-un interval) sau procentuale. IMC, indice de masă corporală; ALT, alanil-aminotransferază; HOMA IR, evaluarea modelului de homeostazie pentru rezistenţa la insulină
† La 80 de pacienţi cu factori de risc cunoscuţi.
* Testul de precizie Fisher sau testul Mann-Whitney.

Tabelul 2. Caracteristicile pacienţilor în conformitate cu genotipurile de virus hepatitic C şi cu steatoza

  Genotipul 1

Steatoza <10%

 (n = 80)

 

Steatoza 10%

(n = 33)

Genotipul 3

Steatoza <10%

(n = 13)

 

Steatoza 10%

(n = 15)

 

Valoarea lui p *

Vârsta (ani) 41 49‡ 44,5 43 0,0008
Raport pe sexe (M/F) 1,22 1,54 1 2,75 NS
Durata bolii (ani) † 18 18,5 16 17 NS
Alcool (g/zi) 0 0 0 0 NS
IMC 22,8 25,3‡ 22,8 23 0,0003
ALT (IU/l) 46 60 47 72 NS
Insulinemia (mU/ml) 4,8 9,4‡ 5,4 5,2 < 0,0001
Peptidul C (nmol/l) 0,6 0,9‡ 0,5 0,6 0,01
HOMA IR 1,1 2,1‡ 1,1 1 0,001
Încărcătura virală          
(106 Eq/ml) 6,4 3,4 2,6 33,5‡ 0,009
Scor activitate 1 1‡ 1 1 NS
Scor fibroză 1 2 1 2‡ 0,002
Procentul de steatoză 0 20 1,5 40‡ <0,0001
Fierul hepatic (mmol/g) 9,4 12,2 9,2 6,7 NS

Valorile sunt medii
IMC, indice de masă corporală; ALT, alanil-aminotransferază; HOMA IR, evaluarea modelului de homeostazie pentru rezistenţa la insulină
† La 80 de pacienţi cu factori risc cunoscuţi
* Testul de precizie Fisher sau testul Kruskal-Wallis;
‡ Testul Mann-Whitney, p<0,05.

Tabelul 3. Factorii de risc pentru steatoză, în analiza uneia şi a mai multor variabile, la pacienţii infectaţi cu genotipul 1

  Analiza unei singure variabile Analiza mai multor variabile
  Coeficient Valoarea lui p * Coeficient SE Valoarea lui p *
Vârstă 0,39 <0,0001 0,096 0,085 0,32
IMC 0,42 <0,0001 0,18 0,22 0,06
HOMA IR 0,56 <0,0001 0,315 0,7 0,001
Fierul hepatic 0,22 <0,03 0,027 0,028 0,75

IMC, indice de masă corporală; HOMA, evaluarea modelului de homeostazie
* Testul Spearman.

Rezistenţa la insulină se asociază cu steatoza corelată cu genotipul 1, nu şi cu cea corelată cu genotipul 3

 

Fig. 2. Procentul de steatoză, în conformitate cu evaluarea modelului de homeostazie, pentru rezistenţa la insulină (HOMA IR), la pacienţii infectaţi cu genotipul 1

Tabelul 2 arată caracteristicile principale ale pacienţilor infectaţi cu genotipurile 1 şi 3, în conformitate cu prezenţa sau absenţa steatozei semnificative. Pacienţii cu genotipul 1 şi cu ficat gras erau vârstnici, aveau un IMC mai mare şi erau mai frecvent rezistenţi la insulină decât cei care nu aveau ficat gras sau decât cei infectaţi cu genotipul 3, chiar dacă prezentau steatoză marcată. Ultima categorie de pacienţi a avut încărcătura virală medie mai mare decât cea găsită la alte grupuri (tabelul 2). Distribuţia HOMA IR în rândul subiecţilor este prezentată în fig. 1. HOMA IR medie a fost semnificativ mai ridicată la pacienţii cu steatoză hepatică şi genotipul 1, faţă de cei cu steatoză hepatică şi genotip 3 sau decât cei fără steatoză. La bolnavii cu genotipul 1, analiza unei singure variabile a relevat existenţa a patru parametri semnificativi, corelaţi cu gradul steatozei: vârsta, IMC-ul, HOMA IR şi concentraţia fierului hepatic (tabelul 3). Analiza variabilelor multiple a arătat că, la pacienţii infectaţi cu genotipul 1, HOMA IR a fost singura variabilă corelată independent cu ficatul gras (tabelul 3, fig. 2), în timp ce la subiecţii infectaţi cu genotipul 3, încărcătura virală a fost singura variabilă asociată cu ficatul gras (r = 0,64, p = 0,003, fig. 3).


Rezistenţa la insulină, la pacienţii infectaţi cu genotipul 1, se asociază specific cu steatoza, nu şi cu fibroza


La pacienţii infectaţi cu genotipul 1, care aveau fibroză extensivă (scor histologic >1), valoarea medie a HOMA IR a fost mai mare decât a altora (1,8 versus 1,0; p = 0,0001). Cu toate acestea, asocierea nu a mai fost semnificativă după ce s-au făcut ajustările pentru gradele de steatoză (fig. 4). Raportul peptid C seric/insulină a fost asemănător la pacienţi cu sau fără fibroză extensivă (0,1 (0,03-0,6) versus 0,1 (0,03-0,4); p = 0,8).


 

Fig. 3. Procentul de steatoză, în conformitate cu încărcătura virală de virus hepatitic C, la pacienţii infectaţi cu genotipul 3

Factorii de risc pentru rezistenţa la insulină, la pacienţii infectaţi cu genotipul 1


În analiza unei singure variabile, şapte parametri s-au corelat semnificativ cu HOMA IR, la pacienţii infectaţi cu genotipul 1: vârsta în momentul efectuării biopsiei hepatice, durata bolii, IMC-ul, activitatea ALT, scorul de activitate, scorul de fibroză şi procentul de steatoză (tabelul 4). În analiza mai multor variabile (r2 = 0,28), numai vârsta şi gradul de steatoză s-au corelat independent cu HOMA IR (tabelul 4).


Factorii de risc pentru fibroza extensivă, la pacienţii infectaţi cu genotipul 1


Dintre pacienţii cu genotipul 1, 34 (30%) au avut fibroză extensivă (scor >1). În analiza unei singure variabile, şase parametri s-au asociat semnificativ cu fibroza: vârsta, sexul masculin, IMC-ul, insulinemia, scorul de activitate şi steatoza (tabelul 5). În privinţa consumului de alcool şi a intervalului de timp de la momentul contaminării nu s-au înregistrat diferenţe semnificative între pacienţii cu sau fără fibroză extensivă (4,7 (10) versus 6,6 (11,8) g/zi (p = 0,4) şi, respectiv, 18,5 (9,7) versus 19,4 (7,6) ani (p = 0,35). Când am comparat subiecţii nebăutori (n = 89) cu cei care consumau cantităţi mici de alcool (n = 29), prevalenţa fibrozei extensive nu a avut diferenţe semnificative între grupuri (32% versus 24%, respectiv p = 0,04). În analiza variabilelor multiple (r2 = 0,21), numai steatoza şi scorul de activitate s-au asociat independent cu fibroza extensivă (tabelul 5).


DISCUŢII


Prezentul studiu confirmă faptul că patofiziologia ficatului gras, asociat cu hepatita cronică C, este diferită la pacienţii infectaţi cu genotipurile 1 şi 3. El mai arată că, la bolnavii infectaţi cu genotipul 1, rezistenţa la insulină este mai degrabă cauza decât consecinţa steatozei hepatice şi a fibrozei şi sugerează faptul că insulina circulantă crescută este un factor de risc pentru fibroză, prin steatoza indusă de rezistenţa la insulină.

 

Fig. 4. Distribuţia evaluării modelului de homeostazie pentru rezistenţa la insulină (HOMA IR), în conformitate cu steatoza şi fibroza, la pacienţii infectaţi cu genotipul 1; *p < 0,05

Tabelul 4. Parametrii asociaţi semnificativ cu evaluarea modelului de homeostazie pentru rezistenţa la insulină (HOMA IR), în analiza uneia şi a mai multor variabile, la pacienţii infectaţi cu genotipul 1

  Analiza unei singure variabile Analiza mai multor variabile
  Coeficient Valoarea lui p * Coeficient SE Valoarea lui p *
Vârstă 0,38 <0,0001 0,203 0,012 0,04
Durata bolii† 0,25 0,04 0,085 0,018 0,33
IMC 0,41 <0,0001 0,103 0,03 0,27
ALT 0,25 0,008 0,122 0,003 0,24
Scor activitate 0,39 0,002 0,024 0,225 0,8
Scor fibroză 0,46 0,0001 0,069 0,181 0,47
% de steatoză 0,56 <0,0001 0,27 0,013 0,004

IMC, indice de masă corporală; ALT, alanil-aminotransferaza; HOMA, evaluarea modelului de homeostazie
* Test Spearman;
** Regresie multiplă
† La 62 de pacienţi cu factori risc cunoscuţi. Luarea în considerare a duratei bolii nu a modificat rezultatele.

Deşi steatoza a fost mult mai severă la pacienţii infectaţi cu genotipul 3, rezistenţa la insulină s-a asociat cu steatoză numai la cei infectaţi cu geno-tipul 1. Rezistenţa la insulină depinde, în principal, de vârstă şi este un factor de risc major pentru steatoză, independent de IMC. Steatoza s-a asociat cu fibroză mult mai severă, indiferent de genotip, susţinând rolul major al steatozei, indiferent de cauzele ei, în progresia fibrozei. Într-adevăr, în timp ce analiza unei singure variabile a identificat existenţa unei legături semnificative între nivelul insulinei circulante şi stadiul fibrozei, analiza mai multor variabile a arătat că steatoza, dar nu insulina, s-a asociat independent cu fibroza, sugerând un efect indirect al nivelului insulinei circulante asupra stadiului fibrozei, printr-o cale înrudită cu steatoza.

Pentru a lămuri relaţia intricată dintre rezistenţa la insulină, steatoză şi fibroză a fost realizat studiul pe două grupuri de pacienţi cu infecţie hepatitică cronică cu virus C aparţinând genotipurilor 1 sau 3. Rezultatele prezentului studiu confirmă caracterul convingător al unei atari diferenţieri, întrucât apar două mecanisme distincte ce operează în ficatul gras asociat cu hepatita cronică de tip C. La pacienţii infectaţi cu genotipul 1, steatoza s-a corelat cu IMC, în timp ce la cei infectaţi cu genotipul 3, steatoza s-a asociat cu încărcătura virală. Mai mult decât atât, am acordat atenţie excluderii pacienţilor care aveau cauze comune de steatoză, precum alcoolul, medicamentele sau diabetul zaharat. La respectiva populaţie selectată, prevalenţa steatozei semnificative (ł10%) a fost, însă, ridicată, ea afectând 60% dintre bolnavii infectaţi cu genotipul 3. Rezultatele sunt concordante cu studiile anterioare, care arată o asociere puternică între steatoză şi infecţia cu genotipul 3.4-12 Ciroza fiind o cauză bine cunoscută de rezistenţă la insulină,31 au fost excluşi şi pacienţii cu ciroză dovedită de biopsie. La persoanele care au infecţie cronică cu virus hepatitic C nu sunt bine înţelese mecanismele dezvoltării rezistenţei la insulină. S-a sugerat că rezistenţa la insulină poate fi datorată steatozei, aşa cum excesul de acizi graşi liberi poate diminua exprimarea semnalului substratului 1 pentru receptorul insulinei (IRS-1).32 Un atare concept a fost susţinut şi de datele recente conform cărora steatoza hepatică poate îmbunătăţi rezistenţa la insulină, la şobolanii care au ficat gras de cauză alimentară.33 În ciuda relaţiei semnificative dintre pacienţii infectaţi cu genotipul 1, lipsa de asociere între steatoză şi rezistenţa la insulină, la subiecţii infectaţi cu genotipul 3, nu sprijină o asemenea ipoteză. Shintani şi colab. au arătat că rezistenţa la insulină precede apariţia steatozei, la şoareci transgenici care exprimă conţinutul proteic al virusului hepatitic C, sugerând că, la respectivele animale de laborator, rezistenţa la insulină nu este o consecinţă a steatozei hepatice.22 Aşa cum era de aşteptat, în analiza unei singure variabile, IMC-ul s-a corelat cu gradul de rezistenţă la insulină.34 Cu toate acestea, în analiza mai multor variabile, gradul de rezistenţă la insulină depinde, în principal, de vârsta pacientului. În final, persoanele infectate cu genotipul 1, care aveau ficat gras, au avut o rezistenţă la insulină mult mai mare decât cea a pacienţilor infectaţi cu genotipul 3, probabil pentru că ei erau mai vârstnici şi aveau valori ale IMC-ului mai ridicate. S-a sugerat că vârsta asociată cu declinul funcţiei mitocondriilor poate fi implicată în dezvoltarea rezistenţei la insulină.35 Rezultatele noastre nu exclud alte mecanisme. Prevalenţa mare a diabetului zaharat tip 2, la pacienţii cu hepatită cronică C, sugerează intrarea în acţiune a infecţiei propriu-zise cu virus hepatitic C.14-20 Semnalul alterat al IRS-1 poate fi un mecanism posibil, aşa cum s-a arătat, recent, în cazul pacienţilor non-obezi/non- -diabetici, cu infecţie cronică cu virus hepatitic C.36 Într-un studiu de cohortă amplu, Hui şi colab. au demonstrat existenţa unei asocieri genotipice specifice între infecţia cronică cu virus hepatitic C şi rezistenţa la insulină.21 Legătura semnificativă între steatoza corelată cu genotipul 1 şi rezistenţa la insulină, în studiul nostru populaţional, tinde să susţină o atare ipoteză.

Ca şi în studiile anterioare, am constatat că steatoza (ł10%) a fost frecventă în rândul pacienţilor cu hepatită cronică C, ea apărând la 34% dintre probele de biopsie.1-3 Informaţiile noastre confirmă corelaţia puternică dintre gradul steatozei şi nivelul viremiei VHC, la pacienţii infectaţi cu genotipul 3.4 La cei infectaţi cu genotipul 1, analiza mai multor variabile a demonstrat că rezistenţa la insulină a fost un factor de risc pentru steatoză, independent de IMC. Datele confirmă existenţa a două entităţi distincte: un grup de pacienţi infectaţi cu genotipul 1, care pot avea steatoză secundară cauzelor metabolice, precum rezistenţa la insulină, şi un al doilea grup, infectat cu genotipul 3, la care prezenţa steatozei poate fi o consecinţă directă a infecţiei cu virus hepatitic C.

Tabelul 5. Caracteristicile pacienţilor în conformitate cu genotipurile de virus hepatitic C şi cu steatoza

  Analiza unei singure variabile Analiza mai multor variabile
  Fibroză Ł1 (n = 79) Fibroză >1 (n = 34) Valoarea lui p * Valoarea lui p ** OR (CI)
Vârsta >55 ani (%) 11 35 0,007 0,14 -
Sex M (%) 50 70 0,06 0,08 -
IMC >25 (%) 27 53 0,02 0,3 -
Insulină > 0 mU/ml (%) 14 38 0,006 0,7 -
Scor de activitate >1 (%) 21 53 0,002 0,016 3,4 (1,3 - 9,4)
Steatoză ł10% (%) 19 53 0,0006 0,02 3,6 (1,2 - 10,8)

IMC, indice de masă corporală; OR (CI), risc relativ estimat (interval de încredere).
* test de precizie Fisher; ** regresie logistică.

Noi am arătat, ca şi alţi autori, că la pacienţii cu hepatită cronică C există o relaţie semnificativă între gradul de steatoză şi severitatea fibrozei.4, 6, 7 În prezentul studiu, steatoza s-a asociat cu fibroza, indiferent de genotipul viral. Dat fiind faptul că, la pacienţii infectaţi cu genotipul 1, steatoza s-a asociat cu rezistenţa la insulină, fibroza poate fi rezultatul hiperinsulinemiei. De fapt, s-a demonstrat că nivelurile ridicate de insulină şi glucoză pot promova fibrogeneza prin stimularea eliberării factorului de creştere al ţesutului conjunctiv, un factor de creştere fibrogenic, eliberat din celulele hepatice stelate.37 La pacienţii infectaţi cu genotipul 1, în analiza unei singure variabile, stadiul fibrozei se corelează cu nivelurile de insulină circulantă. Când sunt luaţi în considerare alţi factori de risc potenţiali ai fibrozei, precum steatoza, insulina nu mai este un factor de risc independent. Relaţia dintre steatoză şi fibroză poate fi explicată prin alte câteva mecanisme, precum peroxidarea lipidelor.38-41 În concordanţă cu "cele două ipoteze la modă", steatoza poate creşte sensibilitatea hepatocitelor la stresul oxidativ, a doua ipoteză fiind, însă, şi infecţia cu virus hepatitic C, la pacienţi cu hepatită cronică C.39 Ipoteza este susţinută de producţia de specii de oxigen reactive, într-un model in vitro ce exprimă conţinutul proteic al VHC.42 Al doilea factor de risc independent pentru fibroză, în prezentul studiu, a fost scorul de activitate histologică. Rezultatul concordă cu dovezile studiilor longitudinale anterioare, care au arătat că scorul necroinflamator a fost predictiv pentru dezvoltarea fibrozei severe, la pacienţi cu hepatită cronică C.43, 44 În studiul nostru, nici durata contaminării, nici consumul de alcool nu s-au asociat cu fibroza. Progresia neliniară a fibrozei în hepatita cronică C explică, probabil, rezultatul anterior.43, 44 În cele mai multe studii care arată o asociere semnificativă între alcool şi fibroză, valoarea de separare a fost 20 g/zi.5-7 În populaţia selectată pentru studiu, care consuma mai puţin de 20 g/zi de alcool, nu am găsit nici un efect semnificativ al cantităţilor mici de alcool asupra fibrozei.

În concluzie, la pacienţii infectaţi cu genotipul 1 având hepatită cronică C, insulina circulantă crescută este un factor de risc pentru fibroză, datorită steatozei induse de rezistenţa la insulină. În concordanţă cu cele anterior menţionate, se poate afirma că strategiile intervenţionale de reducere a rezistenţei la insulină asociată cu steatoza trebuie să ţintească respectivii pacienţi. În viitorul apropiat, metforminul sau agoniştii receptorului a activat al proliferatorilor peroxizomilor pot fi opţiuni terapeutice interesante de ameliorare a steatozei şi fibrozei, la pacienţii cu infecţie hepatitică cronică cu virus C, care au rezistenţă la insulină.45, 46

Conflict de interese: Nici unul declarat.

Insulin resistance is a cause of steatosis and fibrosis progression in chronic hepatitis C

Gut 2005;54:1003-8

Service d'Hépatologie, Hôpital Saint-Antoine, Paris, Franţa, şi Inserm U680, Université Pierre et Marie Curie, Paris, Franţa
L Fartoux, R Poupon, L Serfaty

Service d'Hépatologie, Hôpital Saint-Antoine, Paris, Franţa
A Poujol-Robert
J Guechot

Service d'Anatomo-pathologie, Hôpital Saint-Antoine, Paris, Franţa
D Wendum

Correspondence to: Dr L Serfaty, Service d'Hépatologie, Hopital Saint-Antoine, 184 rue du Faubourg Saint-Antoine, 75571 Paris cedex 12,France; mailto:lawrence.serfaty@sat.ap-hop-paris.fr

Versiunea revizuită a fost primită pe 1 octombrie 2004

Acceptată pentru publicare pe 26 octombrie 2004

Bibliografie

1 Bach N, Thung SN, Shaffner F. The histological features of chronic hepatitis C and autoimmune chronic hepatitis: a comparative analysis. Hepatology 1992;15:572-7.

2 Scheuer PJ, Ashrafzadeh P, Sherlock S, et al. The pathology of hepatitis C. Hepatology 1992;15:567-71.

3 Lefkowitch JH, Schiff ER, Davis GL, et al. Pathological diagnosis of chronic hepatitis C: a multicenter comparative study with chronic hepatitis B. The Hepatitis Interventional Therapy Group. Gastroenterology 1993;104:595-603.

4 Adinolfi LE, Gambardella, Andreana A, et al. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity. Hepatology 2001;33:1358-64.

5 Monto A, Alonzo J, Watson JJ, et al. Steatosis in chronic hepatitis C: relative contributions of obesity, diabetes mellitus, and alcohol. Hepatology 2002;36:729-36.

6 Serfaty L, Poujol-Robert A, Carbonell N, et al. Interaction between steatosis and alcohol intake on liver fibrosis progression in chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 2002;97:1807-12.

7 Hourigan LF, MacDonald GA, Purdie D, et al. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and steatosis. Hepatology 1999;29:1215-19.

8 Castera L, Hezode C, Roudot-Thoroval F, et al. Worsening of steatosis is an independent factor of fibrosis progression in untreated patients with chronic hepatitis C and paired liver biopsies. Gut 2003;52:288-92.

9 Clouston AD, Jonsson JR, Purdie DM, et al. Steatosis and chronic hepatitis C: analysis of fibrosis and stellate cell activation. J Hepatol 2001;34:314-20.

10 Westin J, Nordlinder H, Lagging M, et al. Steatosis accelerates fibrosis development over time in hepatitis C virus genotype 3 infected patients. J Hepatol 2002;37:837-42.

11 Rubbia-Brandt L, Quadri R, Abid K, et al. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genome 3. J Hepatol 2000;33:106-15.

12 Serfaty L, Andreani T, Giral P, et al. hepatitis C virus induced hypobetalipoproteinemia: a possible mechanism for steatosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2001;34:428-34.

13 Perlemuter G, Sabile A, Letteron P, et al. Hepatitis C virus core protein inhibits microsomal triglyceride transfer protein activity and very low density lipoprotein secretion: a model of viral-related steatosis. FASEB J 2002;16:185-94.

14 Caronia S, Taylor K, Pagliaro L, et al. Further evidence for an association between non-insulin-dependent diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 1999;30:1059-63.

15 Mason AL, Lau JYN, Hoang N, et al. Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 1999;29:328-33.

16 Hadzyiannis S, Karamanos B. Diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 1999;29:604-5.

17 Mehta SH, Brancati FL, Sulkowski MS, et al. Prevalence of type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus infection in the United States. Ann Intern Med 2000;133:592-9.

18 Grimbert S, Valensi P, Levy-Marchal C, et al. High prevalence of diabetes mellitus in patients with chronic hepatitis C: A case-control study. Gastroenterol Clin Biol 1996;20:544-8.

19 Martin BC, Warram JH, Krolewski AS, et al. Role of glucose and insulin resistance in development of type 2 diabetes mellitus:results of a 25-year follow-up study. Lancet 1992;340:925-9.

20 Petit JM, Bour JB, Galland-Jos C, et al. Risk factors for diabetes mellitus and early insulin resistance in chronic hepatitis C. J Hepatol 2001;35:279-83.

21 Hui JM, Sud A, Farrell GC, et al. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C and virus infection fibrosis progression. Gastroenterology 2003;125:1695-704.

22 Shintani Y, Fujie H, Miyoshi H, et al. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance. Gastroenterology 2004;126:840-4.

23 Poupon RE, Schellenberg F, Nalpas B, et al. Assessment of the transferrin index in screening heavy drinkers from a general practice. Alcohol Clin Exp Res 1989;13:549-53.

24 Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man. Diabetologia 1985;28:412-29.

25 Emoto M, Nishizawa Y, Maekawa K, et al. Homeostasis model assessment as a clinical index of insulin resistance in type 2 diabetic patients treated with sulfonylureas. Diabetes Care 1999;22:818-22.

26 Bonora E, Targher G, Alberiche M, et al. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity: studies in subjects with various degrees of glucose tolerance and insulin sensitivity. Diabetes Care 2000;23:57-63.

27 Merli M, Leonetti F, Riggio O, et al. Glucose intolerance and insulin resistance in cirrhosis are normalized after liver transplantation. Hepatology 1999;30:649-54.

28 Bedossa P, Poynard T, The METAVIR Cooperative study group. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. Hepatology 1996;24:289-93.

29 The French METAVIR Cooperative Study Group. Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1994;20:15-20.

30 Barry M, Sherlock S. Measurement of liver iron concentration in needlebiopsy specimens. Lancet 1971;1:100-3.

31 Petrides AS, Vogt C, Schulze-Berge D, et al. Pathogenesis of glucose intolerance and diabetes mellitus in cirrhosis. Hepatology 1994;19:616-27.

32 Neuschwander-Tetri BA, Caldwell SH. Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD single topic conference. Hepatology 2003;37:1202-19.

33 An J, Muoio DM, Shiota M, et al. Hepatic expression of malonyl-CoA decarboxylase reverses muscle, liver and whole-animal insulin resistance. Nat Med 2004;10:268-74.

34 Kahn BB, Flier JS. Obesity and insulin resistance. J Clin Invest 2000;4:473-81.

35 Petersen KF, Befroy D, Dufour S, et al. Mitochondrial dysfunction in the ederly: possible role in insulin resistance. Science 2003;300:1140-2.

36 Aytug S, Reich D, Sapiro LE, et al. Impaired IRS-1/PI3-Kinase signalling in patients with HCV: a mechanism for increased prevalence of type 2 diabetes. Hepatology 2003;38:1384-92.

37 Paradis V, Perlemuter G, Bonvoust F, et al. High glucose and hyperinsulinemia stimulate connective tissue growth factor expression: a potential mechanism involved in progression to fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2001;34:738-44.

38 Fartoux L, Serfaty L, Lefevre G, et al. Steatosis, oxidative stress and fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:363A.

39 Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two''hits''? Gastroenterology 1998;114:842-5.

40 Lerat H, Honda M, Beard MR, et al. Steatosis and liver cancer in transgenic mice expressing the structural and non structural proteins of hepatitis C virus. Gastroenterology 2002;122:352-65.

41 Letteron P, Fromenty B, Terris B, et al. Acute and chronic hepatic steatosis lead to in vivo lipid peroxidation in mice. J Hepatol 1996;24:200-8.

42 Okuda M, Li K, Beard MR, et al. Mitochondrial injury, oxidative stress, and antioxidant gene expression are induced by hepatitis C virus core protein. Gastroenterology 2002;122:366-75.

43 Ghany MG, Kleiner DE, Alter H, et al. Progression of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2003;124:97-104.

44 Zarski JP, McHutchison J, Bronowicki JP, et al. Rate of natural disease progression in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2003;38:307-14.

45 Lin HZ, Yang SQ, Chuckaree C, et al. Metformin reverses fatty liver disease in obese, leptin-deficient mice. Nat Med 2000;6:998-1003.

46 Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, et al. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-c ligand rosiglitazone. Hepatology 2003;38:1008-17.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Genoveva Matei
Autor: