Petit guide du développement spirituel NoëlL'actu viagra viagrasansordonnancefr.com décryptéeAgirEcocitoyen J'ai fait un stage de survie en pleine nature Don, troc, partage : consommons collaboratif! Vous recherchez une formation?

Corticosteroizii în tratamentul sepsisului sever şi al şocului septic: un studiu şi o metaanaliză sistematică

Rezumat

Obiectiv: Evaluarea efectelor corticosteroizilor asupra mortalităţii pacienţilor cu sepsis sever şi şoc septic.

Sursa de date: Studii statistice şi cvasi-statistice despre corticosteroizi versus placebo (sau numai tratament de susţinere), extrase din registrul de studii controlate al grupului Cochrane pentru boli infecţioase, registrul central Cochrane al studiilor controlate, Medline, Embase şi LILACS.

Metoda de analiză: Două perechi de analişti au aprobat eligibilitatea studiilor controlate. Unul dintre ei a introdus datele pe computer şi patru le-au verificat. Am obţinut, de la autorii studiilor, câteva dintre datele care lipseau şi am evaluat calitatea metodologică a experimentelor.

Rezultate: Au fost selectate 16/23 studii controlate (n=2 063). Corticosteroizii nu au modificat mortalitatea la 28 de zile (15 studii controlate, n=2 022; riscul relativ 0,92, interval de încredere 95% 0,75-1,14) sau mortalitatea din timpul spitalizării (13 studii controlate, n=1 418; 0,89, 0,71-1,11). A existat o heterogenitate semnificativă. Analiza subgrupelor pe termen lung (>= cinci zile), cu doze scăzute de corticosteroizi (<= 300 mg de hidrocortizon sau echivalent), nu a mai prezentat heterogenitate. Riscul relativ pentru mortalitate a fost 0,80 la 28 de zile (cinci studii controlate, n=465; 0,67-0,95) şi 0,83 la externare (cinci studii controlate, n=465, 0,71-0,97). Utilizarea corticosteroizilor a redus mortalitatea în secţiile de terapie intensivă (patru studii controlate, n=425, 0,83, 0,70-0,97), a crescut recuperarea după şoc la şase zile (patru studii controlate, n=425; 1,60, 1,27-2,03) şi la 28 de zile (patru studii controlate, n=425, 1,26, 1,04-1,52), fără a induce efecte secundare.

Concluzii: Pentru toate studiile controlate, fără a lua în considerare durata tratamentului şi doza, utilizarea corticosteroizilor nu a afectat mortalitatea în mod semnificativ. Totuşi, prin folosirea pe termen lung a dozelor scăzute de corticosteroizi, s-au redus mortalitatea la 28 de zile şi cea din timpul spitalizării.

Introducere

Mortalitatea din timpul spitalizării este de 30% pentru sepsisul sever şi de 50-60% pentru şocul septic.1-3 Prevalenţa insuficienţei suprarenale în şocul septic este de aproximativ 50%, astfel încât corticosteroizii au fost consideraţi cu potenţial benefic pentru tratamentul ei. Studiile iniţiale despre sepsis şi şocul septic au utilizat cure scurte cu doze crescute de corticosteroizi şi nu au arătat nici un beneficiu, aşa cum demonstrează două metaanalize ale studiilor cu control statistic publicate între anii 1966-93.4-5 Respectivele studii nu au exclus, însă, un beneficiu pentru o perioadă mai lungă de tratament (>= cinci zile) şi doze mai mici (<= 300 mg de hidrocortizon sau echivalent), după cum s-a observat în mai multe cercetări recente. Noi am reanalizat sistematic efectele corticosteroizilor în sepsisul sever şi şocul septic, luând în considerare toate datele disponibile la acest moment.

Metode

Studii şi participanţi

Am căutat studiile statistice sau cvasi-statistice, cu sau fără metoda "orb", despre sepsisul sever şi şocul septic, la copii sau la adulţi.6 Am inclus date din studiile controlate despre sepsis, sindromul septic sau sindromul de disfuncţie respiratorie acută, dacă au fost disponibile date separate pentru şocul septic.

Intervenţiile

Am luat în considerare toate studiile despre tratamentul intravenos cu orice tip de preparat corticosteriodian (de exemplu, cortizon, hidrocortizon, metilprednisolon, betametazonă sau dexametazonă). Am definit durata tratamentului cu doza completă ca fiind lungă (>= cinci zile) sau scurtă (< cinci zile) şi am clasificat dozele zilnice de corticosteroizi ca fiind scăzute (<= 300 mg de hidrocortizon sau echivalent) ori mari (> 300 mg).

Grupul martor a primit un tratament standard (antibiotice, fluide, inotrope sau vasopresoare, ventilaţie mecanică, terapie de susţinere renală), fie unic, fie asociat cu placebo.

Determinarea rezultatelor

Primele măsurători s-au referit la toate cauzele de mortalitate la 28 de zile. Determinările secundare au inclus mortalitatea în unităţile de terapie intensivă şi în spital, numărul de pacienţi cu recuperare după şoc (status hemodinamic stabil pentru cel puţin 24 de ore după renunţarea la vasopresoare) la şapte şi 28 de zile, şi numărul de pacienţi cu efecte adverse (hemoragie gastroduodenală, suprainfecţii, hiperglicemie şi alte efecte secundare).

Strategia de căutare pentru identificarea studiilor

Am încercat să identificăm toate studiile, indiferent de limba de redactare sau de publicaţia în care au apărut, până în august 2003. Am căutat în registrul de studii controlate al grupului Cochrane pentru boli infecţioase, folosind termenii "sepsis, şoc septic, steroizi şi corticosteroizi"; pentru Medline am folosit ca termeni de căutare "sepsis, şoc septic, steroizi, corticosteroizi, hormoni adrenergici şi glucocorticoizi"; pentru Embase am utilizat "sepsis, şoc septic, steroizi şi corticosteroizi"; pentru LILACS am folosit "sepsis, steroizi şi corticosteroizi". Am verificat şi listele bibliografice ale studiilor pe care le-am găsit şi, atunci când a fost posibil, am contactat autorii pentru a identifica orice alte date suplimentare, publicate sau nu.

Selecţia studiilor

Unul dintre revizori a verificat toate titlurile identificate şi rezumatele, iar alţi trei au validat verificarea. Două perechi de revizori au examinat toate studiile controlate potenţiale, le-au selectat pe cele eligibile şi le-au clasificat calitatea metodologică. Orice neînţelegere în cadrul unei echipe sau între ele a fost rezolvată prin discuţii între cei patru revizori sau contactând autorii, atunci când a fost necesar.

Evaluarea calităţii metodologice

Am documentat calitatea metodologică a studiilor controlate folosind un scor5 publicat anterior şi am clasificat generarea secvenţei de alocare şi a nedeconspirării alocării ca adecvată, neclară sau necorespunzătoare. Metodele orb au fost considerate ca dublu orb, simplu orb şi deschis. Pierderea din urmărire a fost prezentată ca fiind adecvată (analiza a inclus >= 90% dintre pacienţi), neclară (nesemnalată) şi neadecvată (analiza a inclus < 90% dintre pacienţi).

Extragerea datelor

Unul dintre revizori a realizat un tip de culegere standard a datelor şi ceilalţi au validat-o. Ulterior, patru revizori au extras datele independent şi, atunci când a fost posibil, au luat legătura cu autorii studiilor controlate pentru a le solicita datele care le lipseau. Unul dintre revizori a introdus datele pe computer şi patru le-au verificat.

Analiza datelor

Pentru fiecare determinare a parametrilor, am realizat 2x2 tabele care rezumă, în fiecare grup de tratament, numărul de pacienţi cu rezultate şi numărul total de pacienţi. Am organizat datele astfel încât riscul relativ < 1,0 a fost favorabil corticosteroizilor (cu excepţia recuperării după şoc, la zilele 7 şi 28, pentru care valoarea > 1,0 a fost favorabilă pentru corticosteroizi). Am realizat analiza tratamentului. Am calculat un efect ponderat al tratamentului (folosind modelul fix al efectelor) pe parcursul studiilor controlate. Am luat în considerare modelul efectelor aleatorii doar în cazul heterogenităţii (adică pentru P <= 0,10 pentru testul de heterogenitate c2).

Sursele potenţiale de heterogenitate au fost identificate prin analize de sensibilitate, pe baza studiilor controlate de înaltă calitate şi prin analiza subgrupelor, pe baza dozelor scăzute de corticosteroizi administrate pe termen lung. Această analiză ne-a permis evaluarea strategiei bazate pe prevalenţa crescută a insuficienţei suprarenale în şocul septic şi testată în studii controlate efectuate după 1992. Am căutat dovezi ale erorilor de publicare folosind metoda grafică.

Rezultate

Descrierea studiilor

Am identificat 23 de studii controlate despre administrarea corticosteroizilor în şocul sever sau în şocul septic. Dintre acestea, am exclus şapte şi am inclus 16 (n=2 063) (vezi bmj.com pentru detalii despre studiile controlate şi despre calitatea lor metodologică).

Toate cauzele de mortalitate la 28 de zile

Au fost 351/1 033 (34%) decese în grupul tratat, în comparaţie cu 329/989 (33%) în grupul de control (fig. 1). A existat o heterogenitate semnificativă în rândul rezultatelor. Riscul relativ de deces la ziua 28 a fost 0,92 (interval de încredere 95% 0,75-1,14, P=0,46; modelul efectelor aleatorii).

Fig. 1. Efectele corticosteroizilor asupra tuturor cauzelor de mortalitate, la 28 de zile, la pacienţii cu sepsis sever şi şoc septic  

Analiza subgrupelor ce includ studii controlate despre administrarea pe termen lung a dozelor scăzute de corticosteroizi nu a mai arătat nici un fel de heterogenitate; şi mortalitatea de orice cauză la 28 de zile a fost mai mică (0,80, 0,67-0,95, P=0,01). Dimpotrivă, analiza subgrupelor care se referă la administrarea dozelor crescute de corticosteroizi pe termen scurt nu a arătat nici o diferenţă (0,97, 0,72-1,31, P=0,84; modelul efectelor aleatorii). Analizele subgrupelor bazate pe studii controlate de înaltă calitate nu au reuşit să explice heterogenitatea.

Mortalitatea în unităţile de terapie intensivă

Am extras datele despre mortalitatea în unităţile de terapie intensivă din patru studii (n=425), dintre care toate investigau efectele pe termen lung ale dozelor scăzute de corticosteroizi. În grupul tratat au existat 108/216 (50%) decese în unităţile de terapie intensivă, în comparaţie cu 127/209 (61%), în grupul martor (0,83, 0,70-0,97, P=0,02).

Mortalitatea în timpul spitalizării

Am extras datele despre mortalitatea din timpul spitalizării din 13 studii (n=1 418). Au fost 279/730 (38%) decese în grupul tratat, în comparaţie cu 271/688 (39%), în grupul martor. A existat o heterogenitate semnificativă la nivelul rezultatelor (c2=27,68, P=0,006). Riscul relativ de deces în spital a fost 0,89 (0,71-1,11, P=0,30; modelul efectelor aleatorii).

Analiza a cinci studii controlate (n=465) despre administrarea pe termen lung a dozelor scăzute de corticosteroizi nu a mai arătat heterogenitate şi a evidenţiat o mortalitate redusă în spital (0,83, 0,71-0,97, P=0,02). Dimpotrivă, analiza unui subgrup de şase studii controlate (n=511) despre administrarea pe termen scurt a dozelor crescute de corticosteroizi nu a arătat nici o diferenţă în privinţa mortalităţii din timpul spitalizării (0,89, 0,57-1,37, P=0,59; modelul efectelor aleatorii). Subgrupul analizelor despre studiile controlate de înaltă calitate nu a reuşit să explice heterogenitatea.

Recuperarea după şoc la ziua a 7-a

Au existat 218/389 (56%) recuperări după şoc, în ziua 7, în grupul tratat, în comparaţie cu 154/339 (45%), în grupul martor (1,43, 1,01-2,01, P=0,04; modelul efectelor aleatorii). A existat o heteogenitate semnificativă la nivelul rezultatelor (fig. 2).

Fig. 2. Caracteristicile controlelor facute aleator  

Analiza studiilor controlate despre administrarea dozelor scăzute de corticosteroizi pe termen lung nu a mai arătat heterogenitate şi a evidenţiat o rată crescută a recuperării după şoc, la şapte zile (108/216 (50%), faţă de 65/209 (31%); 1,60, 1,27-2,03, P<0,0001).

Recuperarea după şoc la ziua 28

Au existat 117/216 (54%) recuperări după şoc, la ziua 28, în grupul tratat, faţă de 90/209 (43%), în grupul martor (1,26, 1,04-1,52, P=0,02) (fig. 2).

Efecte adverse

Nu au existat date care să arate că administrarea de corticostoizi creşte riscul de hemoragie gastroduodenală (10 studii controlate, n=1 321; 1,16, 0,82-1,65, P=0,40), suprainfecţii (12 studii controlate, n=1 705; 0,93, 0,73-1,18, P=0,54) sau hiperglicemie (şase studii controlate, n=608; 1,22, 0,84-1,78, P=0,30). Un studiu a semnalat o creştere semnificativă a concentraţiei serice a sodiului (>155 mmol/l), la 6/20 (30%) pacienţi din grupul tratat şi la 1/20 (50%) subiecţi din grupul placebo.

Discuţii

Pentru toate studiile controlate, indiferent de durata tratamentului, nu am găsit date care să pledeze în favoarea unui efect benefic al corticosteroizilor asupra mortalităţii de orice cauză, la 28 de zile, şi a mortalităţii în spital. Totuşi, administrarea de doze scăzute de corticosteroizi pe termen lung a determinat reducerea mortalităţii la 28 de zile şi a celei din timpul spitalizării.

Ambele rezultate au arătat o heterogenitate intensă, care nu a fost explicată prin calitatea studiilor controlate. Sortarea studiilor pe baza anului publicării a arătat că, înainte de 1992, aproape toate aveau un risc relativ de deces > 1,0, în timp ce după 1992, toate aveau un risc relativ de deces < 1,0. Informaţia coincide cu consensul definirii sepsisului6 şi cu observaţia că şocul septic este, adesea, complicat cu insuficienţă suprarenală.22 Studii controlate mai recente au utilizat, de asemenea, doze scăzute de corticosteroizi pe termen lung, cu scopul tratării insuficienţei suprarenale,23, 22 datorită rezistenţei tisulare la cortisol.24

Drogul de elecţie a fost hidrocortizonul, cu doze de 200-300 mg, folosit pentru a reproduce concentraţiile de cortisol atinse în timpul efortului maxim, la persoanele sănătoase.7, 8, 25 Tratamentul a durat aproape o săptămână, corespunzător perioadei medii în care pacienţii cu şoc septic primesc vasopresoare.

Care este stadiul cunoştinţelor în domeniu

Dozele mari de corticosteroizi administrate pe termen scurt nu afectează mortalitatea din sepsisul sever şi din şocul septic
Dozele scăzute de corticosteroizi administrate pe termen lung ameliorează hemodinamica sistemică şi reduc perioada necesară tratamentului cu vasopresoare

Ce informaţii noi aduce studiul de faţă

Dozele scăzute de corticosteroizi administrate pe termen lung reduc mortalitatea la 28 de zile, în unităţile de terapie intensivă şi în timpul spitalizării
Dozele scăzute de corticosteroizi administrate pe termen lung nu alterează în mod semnificativ riscul de hemoragii gastroduodenale, suprainfecţii sau hiperglicemie

Ameliorarea supravieţuirii cu corticosteroizi poate fi datorată reducerii duratei şocului, a severităţii inflamaţiei25 şi a numărului de disfuncţii ale organelor.8, 25 Beneficiile pe care le-am evidenţiat sunt corespunzătoare cu rezultatele obţinute din studiile pe animale, muşchi netezi vasculari izolaţi şi celule inflamatorii, precum şi pe voluntari sănătoşi, stimulaţi cu endotoxină.26 În fine, nu au existat date despre creşterea ratei hemoragiilor gastroduodenale, a suprainfecţiilor sau a hiperglicemiei asociate cu administrarea de corticosteroizi.

Recomandări

Hidrocortizonul (sau un echivalent) ar trebui administrat la pacienţii cu şoc septic imediat după ce sunt supuşi la un test cu hormon adrenocorticotropină, la o doză de 200-300 mg şi ar trebui continuat timp de 5-11 zile, doar atunci când este prezentă insuficienţa suprarenală absolută (concentraţia de cortisol <= 414 nmol/l) sau relativă (răspunsul cortisolului la adrenocorticotropină <= 248 nmol/l).

O versiune mai lungă a studiului a fost publicată în Biblioteca Cochrane (Cochrane Library).27

Contribuţii: vezi bmj.com

Finanţare: Hopital Raymond Poincare, Garches, France. UK Department for International Development.

Conflict de interese: Autorii au fost implicaţi în studii controlate statistice despre administrarea de doze scăzute de corticosteroizi, care sunt incluse în prezentul studiu.

Aprobare etică: Nu a fost necesară.

Corticosteroids for severe sepsis and septic shock: a systematic review and meta-analysis

BMJ 2004;329:480-4

Critical Care Department, Université de Versailles Saint-Quentin en Yvelines, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Raymond Poincaré, Garches 92380, France
Djillali Annane
professor of intensive care medicine
Clinical Investigation Centre, INSERM 0203, Université de Rennes 1, Centre Hospitalier Universitaire, Hôpital de Pontchaillou, Rennes 35033, France
Eric Bellissant
professor of clinical pharmacology
Critical Care Department, Université de Nancy 1, Centre Hospitalier Universitaire, Hôpital Central, Nancy 54000, France
Pierre Edouard Bollaert
professor of intensive care medicine
Institut für Anaesthesiology, Klinikum der Universität München, Munich, 81366, Germany
Josef Briegel
professor of anaesthesiology and intensive care medicine
Intensive Care Unit, Charité-Campus Virchow Clinic, Berlin, 13353, Germany
Didier Keh
attending physician
Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Maimonides Medical Centre, Brooklyn, New York, NY 11219, USA
Yizhak Kupfer
attending physician
Correspondence to: D Annane djillali.annane@rpc.ap-hop-paris.fr

Bibliografie

1 Angus D, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001;29:1303-10.

2 Rangel-Frausto MS, Pittet D, Hwang T, Woolson RF, Wenzel RP. The dynamics of disease progression in sepsis: Markov modeling describing the natural history and the likely impact of effective antisepsis agents. Clin Infec Dis 1998;27:185-90.

3 Annane D, Aegerter P, Jars-Guincestre MC, Guidet B. Current epidemiology of septic shock: the CUB-Réa Network. Am J Resp Crit Care Med 2003;168:165-72.

4 Lefering R, Neugebauer EAM. Steroid controversy in sepsis and septic shock: a meta-analysis. Crit Care Med 1995;23:1294-303.

5 Cronin L, Cook DJ, Carlet J, Heyland DK, King D, Lansang MA, et al. Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and meta-analysis of the literature. Crit Care Med 1995;23:1430-9.

6 American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992;20:864-74.

7 Bollaert PE, Charpentier C, Levy B, Debouverie M, Audibert G, Larcan A. Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone. Crit Care Med 1998;26:645-50.

8 Briegel J, Forst H, Haller M, Schelling G, Kilger E, Kuprat G, et al. Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdynamic septic shock: a prospective, randomized, double-blind, single-center study. Crit Care Med 1999;27:723-32.

9 Chawla K, Kupfer Y, Tessler S. Hydrocortisone reverses refractory septic shock. Crit Care Med 1999;27:A33.

10 Annane D, Sebille V, Charpentier C, Bollaert PE, Francois B, Korach JM, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002;288:862-71.

11 Yildiz O, Doganay M, Aygen B, Guven M, Keleutimur F, Tutuu A. Physiologic-dose steroid therapy in sepsis. Crit Care 2002;6:251-9.

12 Wagner HN, Bennett IL, Lasagna L, Cluff LE, Rosenthal MB, Mirick GS. The effect of hydrocortisone upon the course of pneumococcal pneumonia treated with penicillin. Bull Johns Hopkins Hosp 1955;98:197- 215.

13 Cooperative Study Group. The effectiveness of hydrocortisone in the management of severe infections. JAMA 1963;183:462-5.

14 Klastersky J, Cappel R, Debusscher L. Effectiveness of betamethasone in management of severe infections. A double-blind study. N Engl J Med 1971;284:1248-50.

15 Schumer W. Steroids in the treatment of clinical septic shock. Ann Surg 1976;184:333-41.

16 Lucas C, Ledgerwood A. The cardiopulmonary response to massive doses of steroids in patients with septic shock. Arch Surg 1984;119:537- 41.

17 Sprung CL, Caralis PV, Marcial EH, Pierce M, Gelbard MA, Long WM, et al. The effects of high-dose corticosteroids in patients with septic shock. A prospective, controlled study. N Engl J Med 1984;311:1137-43.

18 Bone RG, Fisher CJ, Clemmer TP, Slotman GJ, Metz CA, Balk RA. A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 1987;317:653-8.

19 Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study Group. Effect of high-dose glucocorticoid therapy on mortality in patients with clinical signs of systemic sepsis. N Engl J Med 1987;317:659-65.

20 Luce JM, Montgomery AB, Marks JD, Turner J, Metz CA, Murray JF. Ineffectiveness of high-dose methylprednisolone in preventing parenchymal lung injury and improving mortality in patients with septic shock. Am Rev Resp Dis 1988;138:62-8.

21 Slusher T, Gbadero D, Howard C, Lewison L, Giroir B, Toro L, et al. Randomized, placebo-controlled, double blinded trial of dexamethasone in African children with sepsis. Ped Infect Dis J 1996;15:579-83.

22 Rothwell PM, Udwadia ZF, Lawler PG. Cortisol response to corticotropin and survival in septic shock. Lancet 1991;337:582-3.

23 Annane D, Sébille V, Troché G, Raphael JC, Gajdos P, Bellissant E. A 3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotrophin. JAMA 2000;283:1038-45.

24 Meduri GU, Chrousos GP. Duration of glucocorticoid treatment and outcome in sepsis: is the right drug used the wrong way? Chest 1998;114:355-60.

25 Keh D, Boehnke T,Weber-Cartens S, Schulz C, Ahlers O, Bercker S, et al. Immunologic and hemodynamic effects of "low-dose" hydrocortisone in septic shock: a double-blind, randomized, placebo-controlled, crossover study. Am J Resp Crit Care Med 2003;167:512-0.

26 Annane D, Cavaillon JM. Corticosteroids in sepsis: from bench to bedside? Shock 2003;20:197-207.

27 Annane D, Bellissant E, Bollaert P, Briegel J, Keh D, Kupfer Y. Corticosteroids for treating severe sepsis and septic shock. Cochrane Database Syst Rev 2004;(1):CD002243.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Oana Darabă
Autor: