Analogii de insulină umană în tratamentul diabetului zaharat

Pacient în vârstă de 20 de ani, diagnosticat, în copilărie, cu diabet zaharat (DZ) tip 1, a trecut, ca adult, în urmă cu doi ani, în evidenţa Centrului nostru. Deşi făcea o schemă de insulinoterapie cu insulină umană, cu injecţii multiple (insulină umană cu efect scurt, la cele trei mese principale, şi insulină NPH, la culcare) şi îşi măsura cel puţin o dată pe zi glicemia, hemoglobina lui glicată, la luarea în evidenţa noastră, a fost de 8,9%.

Pacientul era intr-un program destul de rigid de alimentaţie, cu mese principale şi gustări, adaptat orarului de la liceu. Încercările de a corecta hierglicemiile matinale prin creşterea dozei de insulatard şi amânarea cu o oră a injecţiei s-au soldat cu hipoglicemii nocturne mai frecvente. După aproximativ un an, timp în care s-a trecut şi la administrarea insulinei NPH în două injecţii, hemoglobina glicată a ajuns la 7,5%, la o doză totală de insulină de 0,8 UI/kg. Odată cu admiterea la facultate, programul zilnic al pacientului a devenit mai neregulat, ieşirile seara, cu colegii, mai frecvente şi, ca o consecinţă, glicemiile au fost mai greu controlabile, iar frecvenţa hipoglicemiilor nocturne a crescut din nou. S-a luat decizia înlocuirii insulinei bazale cu glargina. După circa trei săptămâni de ajustare a dozelor, s-a atins obiectivul glicemic matinal, fără hipoglicemii nocturne (la o doză cu 15% mai mică decât doza de NPH anterioară). În acest moment s-a înlocuit şi insulina prandială cu un analog de insulină cu acţiune rapidă (insulina aspart). După alte patru săptămâni, pacientul a deprins noul algoritm, de pe baza căruia îşi modifica mai frecvent dozele, şi s-a declarat foarte satisfăcut atât de dispariţia constrângerii de-a aştepta între administrarea insulinei şi masă cât şi de faptul că hipoglicemiile nocturne au devenit mult mai rare, mai ales în condiţiile orarului său foarte încărcat. La ultima evaluare, hemoglobina lui glicată a fost de 6,4% la o doză totală de insulină de 0,6 UI/kg.

Acest articol, din seria celor dedicate problemelor actuale ale diabetologiei din ţara noastră, găzduite cu generozitate de ediţia în limba română a prestigiosului BMJ, are ca scop familiarizarea practicienilor din alte specialităţi cu unul dintre aspectele actuale cele mai incitante ale specialităţii noastre, şi anume, principiile pe care se bazează utilizarea raţională a analogilor de insulină umană. Articolul vine şi în completarea celui publicat în numărul 2, din acest an, al revistei menţionate.1

Analogii de insulină umană ("designer insulins", cu sensul de insuline produse prin modelare computerizată) păstrează, în cea mai mare parte, caracteristicile insulinelor umane comerciale, dar la care, prin modificări ale structurii primare (modificarea secvenţei, înlocuirea ori adaosul unor aminoacizi sau a altor molecule, de exemplu, acizi graşi), se modifică farmacocinetica şi implicit, farmacodinamica, cu scopul realizării unor profile insulinemice cât mai apropiate de cele fiziologice.2

Cele două mari trialuri prospective, randomizate, şi anume, DCCT (Diabetes Control and Complications Trial),3 pentru diabetul de tip 1, şi UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study),4 pentru diabetul de tip 2, au demonstrat fără dubiu superioritatea strategiilor intensive de tratament, în comparaţie cu cele convenţionale, în prevenirea complicaţiilor cronice ale diabetului. În ceea ce priveşte insulinoterapia, strategia intensivă are ca scop simularea cât mai fidelă a secreţiei fiziologice de insulină, prin injecţii multiple sau perfuzie subcutană continuă de insulină (pompa de insulină), urmărind atingerea şi menţinerea obiectivelor terapeutice optime ("treat to target").

Introducerea, în practica insulinoterapiei, a analogilor de insulină, începând din anul 1996 (anul în care a fost înregistrată, de FDA, insulina lispro, primul analog de insulină cu acţiune rapidă), poate fi considerată drept cea mai importantă modificare în tratamentul DZ din ultima decadă.5

Limitele insulinelor "clasice" în simularea secreţiei fiziologice de insulină

Secreţia insulinei de către celulele b-pancreatice este un proces complex, care se caracterizează prin continuitate şi prin capacitatea de a răspunde prompt la o multitudine de stimuli. Insulinosecreţia fiziologică are, la nivel circadian, două componente majore: secreţia bazală şi secreţia prandială, stimulată. Insulina este un hormon cu un timp de înjumătăţire foarte scurt (cinci-şapte minute) şi cu concentraţii plasmatice foarte rapid variabile, ceea ce deosebeşte insulinoterapia de alte tratamente de substituţie hormonală.

Simularea secreţiei bazale.

Secreţia fiziologică bazală de insulină se desfăşoară interprandial, nocturn şi în perioadele de post şi este relativ constantă, de aproximativ 1 UI/h. Rolul major al secreţiei bazale este de a reduce producţia hepatică de glucoză în perioadele postabsorbtive şi nocturn, menţinând-o la nivelul necesar, în primul rând consumului cerebral (1,9-2,1 mg/kg/min).6 Glicemia matinală, bazală, este influenţată, în primul rând, de producţia hepatică de glucoză şi se corelează foarte strâns cu profilul glicemic din ziua respectivă şi cu hemoglobina glicată. De aceea, simularea fazei bazale nocturne a insulinosecreţiei este foarte importantă, mai ales pentru pacienţii cu diabet tip 2.7

Insulina bazală cel mai frecvent folosită încă, la ora actuală, este insulina umană NPH (Neutral Protamine Hagedorn). Prelungirea acţiunii ei se realizează prin complexarea cu protamina, o proteină intens bazică. Studiile de farmacocinetică au demonstrat că absorbţia ei de la locul injectării nu este constantă şi că, de fapt, profilul său de acţiune este bifazic, cu o pantă ascendentă care începe la două-patru ore de la administrare, atinge un vârf de acţiune între patru şi zece ore de la injecţie, după care concentraţia ei plasmatică scade, progresiv, până la zero, la 10-16 ore. Durata sa de acţiune efectivă este între cinci şi opt ore de la administrare.5 Insulina NPH injectată dimineaţa se comportă şi ca o insulină prandială pentru masa de prânz, iar atunci când este luată împreună cu o insulină prandială (administrarea a două amestecuri de insulină prandială şi bazală, dimineaţa şi seara, rămâne cea mai frecvent aplicată schemă de insulinoterapie), suprapunerea efectelor celor două insuline, în partea a doua a dimineţii, creşte riscul de hipoglicemie înaintea mesei de prânz. Faptul îi obligă pe majoritatea pacienţilor să ia o gustare la mijlocul dimineţii. Atunci când se administrează seara, la cină, insulina NPH (fie singură, fie in amestec cu o insulină prandială) realizează un vârf de acţiune între miezul nopţii şi orele trei, ceea ce poate produce hipoglicemii nocturne, iar dispariţia progresivă a efectului ei explică hiperglicemiile matinale. Asemenea dezavantaje pot fi atenuate (dar nu anulate) prin administrarea insulinei NPH mai târziu, la culcare. În studiul DCCT, la grupul de pacienţi trataţi intensiv, hipoglicemiile severe au fost de trei ori mai frecvente decât la cei trataţi convenţional, 43% dintre ele fiind nocturne.3

Secreţia prandială este declanşată de ingestia calorică (mai ales de hidraţi de carbon) şi duce la creşteri de 5-10 ori ale nivelului bazal al insulinemiei. Secreţia prandială este perfect sincronizată cu creşterea glicemiei în perioada absorbită şi se desfăşoară bifazic, având o fază precoce, rapidă, cu o durată de circa cinci minute, urmată de o fază tardivă, lentă, la sfârşitul căreia, la aproximativ două-patru ore postprandial, rata de secreţie revine la nivel bazal. Aproape 50% din insulina secretată prandial este extrasă la prima trecere prin ficat şi are ca efecte principale stimularea preluării glucozei la nivelul ficatului, musculaturii şi a ţesutului adipos şi inducerea sintezei de glicogen (hepatic şi muscular).

Insulinele umane comerciale au o tendinţă naturală la polimerizare (ea se produce şi în celulele b-pancreatice). În flacoane, forma predominantă este cea de hexameri. Din această cauză, după injectarea lor subcutanată ele parcurg, înainte de absorbţia în circulaţia sistemică, o etapă de dizolvare şi apoi de disociere, până la stadiul de monomeri. Debutul acţiunii lor se produce la 30-60 de minute după administrare, acţiunea maximă se realizează la două-trei ore, pentru ca, ulterior, efectul să dispară, progresiv, după cinci-opt ore. Chiar dacă se administrează cu 30 de minute înaintea meselor, efectul lor se suprapune doar parţial peste vârful de glicemie, care se produce la una-două ore după ingestia alimentară. Perioada de aşteptare între injecţia cu insulină prandială şi masă este percepută ca un disconfort, de către majoritatea pacienţilor. La patru-cinci ore după masă, când etapa absorbtivă s-a încheiat, nivelele plasmatice ale insulinei pot fi încă neadecvat de mari, ceea ce produce riscul de hipoglicemie.

Avantajele analogilor de insulină

Analogii de insulină au fost sintetizaţi cu scopul de a depăşi limitările generate de farmacocinetica insulinelor umane "clasice", adică absorbţia prea înceată şi prelungită a insulinelor prandiale şi absorbţia inconstantă şi bifazică a insulinelor bazale.

Sinteza analogilor de insulină cu acţiune rapidă s-a bazat pe ipoteza conform căreia împiedicarea tendinţei la polimerizare, prin modificări conformaţionale ale insulinei, va creşte viteza de absorbţie a acesteia.

Modelarea insulinei lispro s-a bazat pe observaţia conform căreia hormonul IGF-1 (insulin-like growth factor-1), deşi are o structură foarte asemănătoare cu insulina, nu are tendinţa la agregare, fapt ce a fost atribuit secvenţei lisină-prolină, în lanţul IGF-1, faţă de prolină (B28)-lisină (B29), în insulina umană. Prin inversarea acestei succesiuni (de unde şi numele de lispro) s-a obţinut un analog cu o constantă de dimerizare de 300 de ori mai mică decât cea a insulinei umane.8 Debutul acţiunii insulinei lispro se produce mai repede decât în cazul insulinelor cu durată scurtă de acţiune, la aproximativ 5-15 minute după injectare, momentul de acţiune maximă este mai precoce, între 30 şi 90 de minute, iar durata totală a acţiunii efective de cel mult cinci ore.

Un profil farmacocinetic şi farmacodinamic practic identic îl are şi al doilea analog cu acţiune rapidă, înregistrat în ţara noastră în anul 2000, insulina aspart. Reducerea tendinţei de agregare a monomerilor de insulină s-a realizat prin înlocuirea prolinei din poziţia B28 cu acidul aspartic care, prin electronegativitatea sa, împiedică agregarea.6, 9

În numeroasele studii de eficienţă şi siguranţă, efectuate cu cei doi analogi cu acţiune rapidă, s-a constatat o reducere moderată a nivelului hemoglobinei glicate (cu 0,3-0,5%), comparativ cu insulina umană, şi o reducere semnificativă a numărului de hipoglicemii uşoare şi severe.9 Pe baza datelor studiului DCCT s-a calculat că o reducere cu 10% a hemoglobinei glicate (de la 8% la 7,2%) determină o diminuare cu 25-35% a riscului relativ pentru complicaţii cronice microvasculare.10 De asemenea, prin mai multe metode de evaluare s-a constatat şi o semnificativă ameliorare a calităţii vieţii, la pacienţii trataţi cu analogi cu acţiune rapidă. Ca un exemplu, într-unul dintre studii, 40% dintre pacienţii trataţi cu insulină lispro au putut renunţa la gustări.10

Prin studii sistematice s-a demonstrat siguranţa administrării analogilor cu acţiune rapidă şi la copii şi la gravide.9 Nu în ultimul rând, toate pompele de insulină folosesc, la ora actuală, asemenea analogi.

Avantaje bazate pe evidenţe ale substituţiei prandiale cu analogi de insulină cu acţiune rapidă pot fi considerate, aşadar, următoarele:

  • reducerea hiperglicemiilor postprandiale;

  • reducerea frecvenţei hipoglicemiilor postprandiale tardive şi, în general, a episoadelor de hipoglicemie uşoare şi severe;

  • flexibilitate mai mare a tratamentului şi o ameliorare a calităţii vieţii pacienţilor datorită, printre altele, faptului că se administrează imediat preprandial sau chiar şi postprandial (foarte important, mai ales în cazul copiilor).

La ora actuală sunt înregistrate, în ţara noastră, şi două preparate premixate de insulină, care au drept componentă de insulină prandială analogi cu acţiune rapidă (insulină lispro 25% + protamin-lispro şi aspart 30% + protamin aspart). Astfel de preparate sumează avantajele analogilor cu acţiune rapidă, enumerate mai sus, cu comoditatea administrării insulinei în două injecţii, la pacienţi cu diabet tip 2.

După mai multe încercări eşuate cu diverse molecule (printre care şi proinsulina umană biosintetică), în anul 2001 a fost înregistrat, la FDA, primul analog de insulină bazală, insulina glargin. Acesta provine din modificarea diarginil-insulinei, care este un produs intermediar de scindare a proinsulinei (având, faţă de insulină, două resturi de arginină în plus, în poziţiile B32 şi B33) şi la care asparagina din poziţia A21 este substituită cu glicină, ceea ce îi modifică solubilitatea şi îi stabilizează structura hexamerică în ţesutul subcutanat.11

Insulina glargin, spre deosebire de toate celelalte preparate de insulină bazale, este o soluţie limpede, cu un pH acid de 4,0 şi care, la pH-ul neutru al ţesutului celular subcutanat, formează microprecipitate care se disociază lent, ceea ce produce o absorbţie întârziată, prelungită şi, practic, constantă, realizând o curbă a concentraţiei plasmatice "în platou". Ea nu poate fi amestecată cu alte insuline. Atinge concentraţia de platou la două-patru ore de la administrare şi efectul se menţine pe durata a 20-24 de ore. Din acest motiv, la marea majoritate a pacienţilor se poate realiza o substituţie bazală apropiată de cea fiziologică cu o singură injecţie de insulină glargin.5, 6, 11, 12 Mai mult, s-a constatat că insulina glargin are, practic, acelaşi efect, indiferent de momentul injecţiei, dimineaţa, la prânz sau seara, ceea ce conferă o şi mai mare libertate de alegere pentru pacienţi. Acest lucru facilitează şi iniţierea insulinoterapiei la pacienţii cu diabet tip 2, în codiţii de ambulator, ceea ce poate produce o importantă reducere a costurilor cu spitalizarea.1b

Mai multe studii randomizate au demonstrat că insulina glargin este superioară insulinei NPH, atât la pacienţii cu diabet tip 1 cât şi la cei cu tip 2, prin reducerea semnificativă a frecvenţei hipoglicemiilor uşoare şi severe, o creştere în greutate mai redusă şi acestea în condiţiile unui echilibru glicemic identic sau chiar mai bun.

National Institue of Clinical Excellence, o componentă a sistemului de sănătate englez (relativ conservator prin tradiţie...), a cărei activitate constă în elaborarea de recomandări, ghiduri şi protocoale de tratament, inventariind riguros toate studiile cu insulina glargin, a făcut următoarele recomandări privind utilizarea ei:13

  • pentru pacienţii cu diabet zaharat tip 1, ca o opţiune terapeutică (se reduce numărul de injecţii de insulină bazală de la două de NPH la una de glargin);

  • pentru acei pacienţi cu diabet tip 2 care: au nevoie de ajutor în administrarea injecţiilor; au o calitate a vieţii marcată de frecvenţa hipoglicemiilor; sunt trataţi cu două injecţii de insulină NPH în asociere cu preperate orale.

Un al doilea analog de insulină bazală, în curs de înregistrare, este Lis B29 - tetradecanoil-des-insulina (insulina detemir). În cazul lui, prelungirea acţiunii se realizează prin legarea (acilarea) unui acid gras saturat (acidul miristic) la lanţul B al insulinei, ceea ce favorizează autoasocierea moleculelor de insulină şi ataşarea lor reversibilă de albumina de la locul de injectare. Eliberarea insulinei active se face relativ constant. În studiile de fază trei s-a constatat că o parte dintre pacienţi necesită administrarea a două injecţii de insulină detemir pentru a se realiza o insulinizare bazală eficientă. Într-un recent studiu randomizat,14 la pacienţi cu diabet tip 1, insulina detemir administrată în două prize a produs o reducere semnificativă a hemoglobinei glicate şi o mai mică creştere în greutate, comparativ cu insulina NPH.

Concluzii

Introducerea analogilor de insulină prandială şi bazală reprezintă un progres major, care permite ca dezideratul insulinoterapiei fiziologice să devină realizabil.

Având în vedere faptul că atât analogii de insulină prandială (lispro şi aspart) cât şi analogul bazal glargin sunt incluşi pe lista medicamentelor ce se distribuie fără contribuţia asiguraţilor, în cadrul subprogramului naţional de diabet, ceea ce impune o corectă evaluare a raportului cost-beneficiu, iniţierea tratamentului cu analogi este exclusiv de competenţa medicilor specialişti diabetologi.

Universitatea de Medicină şi Farmacie "Iuliu Haţieganu" Cluj-Napoca
Centrul Clinic Judeţean de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice Cluj-Napoca
Conf. dr. Ioan Andrei Vereşiu

Bibliografie

1. Hâncu N, Vereşiu IA, Bala C, Roman G. Sistematizarea preparatelor de insulină şi a insulinoterapiei. BMJRo 2004;2:87-90.

2. American Diabetes Association. Medical Management of Type 1 Diabetes. 3rd ed., 1998:20

3. The Diabetes Control and Complication Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Eng J Med 1993;329:977-86.

4. UK Prospective Diabetic Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-53.

5. DeWitt DE, Hirsch IB. Outpatient Insulin Therapy in Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus. Scientific Review. JAMA 2003;289:2254-64.

6. Lee LW, Zinman B. From insulin to insulin analogs: progress in the treatment of type 1 diabetes. Diabetes Reviews 1998;2:73-88.

7. Howorka K. Functional Insulin Treatment.2nd ed., Springer, Berlin-Heidelberg, 1996.

8. Holleman F, Hoekstra JBC. Insulin Lispro. N. Engl. J. Med. 1997, 337:176-183.

9. Bolli GB, Di Marchi RD, Park GD, Pramming S, Koivisto VA. Insulin analogues and their potential in the management of diabetes mellitus. Diabetologia 1999;42:1151-67.

10. The Diabetes Control and Complication Trial Research Group. The absence of a glycaemic threshold for the development of long term complications: the perspective of Diabetes Control and Complication Trial. Diabetes 1996;45:1289-98.

11. Rosscamp R, Park G. Long-acting insulin analogs. Diabetes Care 1999;22,suppl 2:109-13.

12. Ratner ER, Hirsch BI, Neifing LJ, et al. Less hypoglycemia with glargine in intensive insulin theraphy for type 1 diabetes. Diabetes Care 2000;23:639-43.

13. National Institute of Clinical Excellence. Guidance on the use of long-acting insulin analogues in the treatment of diabetes mellitus-insulin glargine. Issued on dec 2002. http://www.nice.org.uk/ (accesat în 28.09.2004).

14. Home P, Bartley P, Russell-Jones D, et al. Insulin Detemir Offers Improved Glycemic Control Compared with NPH Insulin in People with Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2004;27:1081-7.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Autor: